Parte 2 Productos Naturales Marinos: Candidatos Prometedores en la Modulación del Eje Intestino-Cerebro Hacia la Neuroprotección

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La propiedad neuroprotectora de la astaxantina se ha observado recientemente a través de sus efectos antiinflamatorios, antiapoptóticos y antioxidantes además del mantenimiento de la plasticidad neural [156–158]. Este conjunto de características, postula a la astaxantina como agente terapéutico en enfermedades neurodegenerativas. Aunque, por su comportamiento antiinflamatorio y antioxidante, ha sido investigado en salud cardiovascular, síndrome metabólico, manejo de úlceras gástricas y malignidad, todos los cuales comparten una característica común deinflamacióny estrés oxidativo [159]. En la construcción de la membrana celular contra el estrés oxidativo, que está siendo exacerbado por el envejecimiento, la astaxantina juega un papel importante al aplicar agentes antioxidantes asociados como SOD, hemo oxigenasa-1 (HO-1) y GSH. Su estructura única de anillos de ionona que contienen cetonas estabiliza los radicales de forma sinérgica con la columna vertebral de polieno y mejora la capacidad antioxidante [160]. Se demostró que las ROS podrían reducirse in vitro mediante el uso de astaxantina [161]. La supresión de la activación microglial y, como resultado, la reducción de la producción de compuestos citotóxicos, es otra función de la astaxantina [118]. Liberado NO de microglia duranteinflamación, reacciona con el superóxido dando lugar a la formación de peroxinitrito que es un ROS, y la destrucción de proteínas/lípidos/ADN es la consecuencia final [162]. Se demostró que la expresión y liberación de IL-6, COX-2 estaba regulada a la baja por la astaxantina en una microglía activada inducida por LPS, in vitro [163]. El sistema inmunitario del huésped puede estimularse mediante la administración de astaxantina. El resultado fue la estimulación de las células T, lo que resulta en la producción de IFN-, células B para terminar en la secreción de IgA y células asesinas naturales, así como la generación de IFN-c e IL-6 [164] .

En un estudio reciente de Wu et al., la astaxantina hizo un cambio en el GM hacia la supresión del intestinoinflamación/vías de estrés oxidativo al inhibir la activación del inflamasoma NLRP3 de colon [165]. En general, por un lado, la astaxantina atenúa potencialmente las vías neuronales desreguladas. Además, moduló GM hacia la modulación de lainflamación/estrés oxidativo/apoptosis. Mientras tanto, la expresión de factores inflamatorios, incluidos TNF- e INF-, disminuyó, mientras que la expresión de IL-10 aumentó. En otro estudio, al regular la microbiota cecal, la astaxantina disminuyó significativamente la expresión de MyD88, TLR4 y p-p65, mientras aumentaba la expresión de p65 [166]. Entonces, considerando el papel modulador simultáneo de la astaxantina en el intestino y el cerebro, presenta a la astaxantina como un gran candidato para regular el eje intestino-cerebro hacia la neuroprotección.

El licopeno es otro carotenoide a través del cual el intestino y el cerebro potencian su relación beneficiosa. Existe en verduras y frutos rojos, como pimiento rojo, papaya, tomate, sandía, y también en algas. Después de 5 días de administración de dietas con licopeno, la cantidad plasmática relacionada de licopeno aumenta significativamente hacia la distribución en la sangre y el cerebro. El licopeno parece ser responsable de la regulación intestino-cerebro, por lo que el cuerpo humano lo elimina sin digerir [167]. Los estudios indicaron que el equilibrio de GM tiene una contribución vital a la aparición/desarrollo de la colitis, que afecta la función cerebral mediante la regulación de la fisiología intestinal [3,168]. Como carotenoide, ha demostrado un papel fundamental en la colitis y los trastornos del comportamiento asociados. Se muestra que 40 días de terapia con licopeno (50 mg/kg de peso corporal/día) en ratones macho previnieron el daño intestinal y las respuestas inflamatorias inducidas por el sulfato de dextrano sódico (DSS). El licopeno atenuó las disfunciones inducidas por DSS del comportamiento similar a la ansiedad y la depresión al suprimir los daños sinápticos, inhibiendoneuroinflamación, y aumentando las expresiones del factor neurotrófico y la proteína de densidad postsináptica. Además, el licopeno resultó en la remodelación GM de ratones con colitis al reducir la abundancia relativa de Proteobacteria y elevar la abundancia relativa de Lactobacillus y Bifidobacterium. También ha estimulado la producción de SCFA y suprimido la permeabilidad de LPS en ratones con colitis [169]. Resultados recientes demostraron que los transgénicos germinan SCFA en Bacteroides y algunos otros. Entre ellos, Prevotella, Ruminococcus, Bacteroides, Clostridium y Streptococcus producen ácido acético, Bacteroides, Coprococcus y Ruminococcus, germinan ácido propiónico, y Lachnospiraceae Bifidobacterium y Coprococcus cosechan ácido butírico [170]. La pared celular de las bacterias gramnegativas (p. ej., Proteobacteria y Bacteroides) se compone principalmente de LPS, que es un antígeno activador de TLR4 que desencadena respuestas inflamatorias [169]. El suministro dietético de bifidobacterias y lactobacilos también ha mostrado efectos prometedores sobre los trastornos del comportamiento como la depresión [168]. Informes crecientes han indicado que la destrucción de la barrera intestinal también resultaría en un incremento de la permeabilidad intestinal. Posteriormente, la generación de algunos compuestos patógenos (p. ej., LPS) es seguida por su paso a través del epitelio intestinal y la entrada de sangre, para desencadenarneuroinflamación[171]. Los informes han revelado que la activación de la microglía y las citoquinas proinflamatorias (p. ej., IL-1 y TNF- ) podrían desregular la plasticidad sináptica hacia trastornos emocionales y comportamientos similares a la depresión [127]. Por lo tanto, el licopeno atenúa los trastornos conductuales inducidos por DSS y la colitis al equilibrar el eje intestino-cerebro del microbio, lo que reduce la activación de la microglía cerebral y las citocinas inflamatorias intestino/cerebro [172]. De acuerdo con estudios recientes, un nivel bajo de BDNF puede aumentar la susceptibilidad al estrés para afectar la estructura de las neuronas del cerebro anterior. Por lo tanto, ha sido un marcador auspicioso de una respuesta antidepresiva positiva de fármacos relacionados [3]. Además, el licopeno también ha protegido al cerebro contra los trastornos del comportamiento al modular la expresión cerebral de BDNF, así como la plasticidad sináptica asociada. Bidireccionalmente, controla el cambio inducido por DSS de los metabolitos GM, incluidos SCFA y LPS. Por lo tanto, el licopeno está remodelando el GM de los ratones con colitis inducida por DSS, lo que indica que el equilibrio del eje intestino-cerebro es un mecanismo subyacente [167]. En general, los estudios ilustraron que el licopeno podría mejorar la colitis inducida por DSS, así como los síntomas de ansiedad y depresión asociados. Podría aclararse por los efectos útiles del licopeno en la integridad de la barrera intestinal, así como sus funciones moduladoras en GM y la producción asociada de metabolitos [172].

Como se mencionó anteriormente, el licopeno ha mostrado efectos beneficiosos en el SNC. Su actividad en la reducción del estrés oxidativo y la apoptosis celular inducida por hidroperóxido de terc-butilo prometió usar licopeno en la EA. El licopeno tiene una variedad de actividades que incluyen el aumento de los niveles de enzimas GSH/GSSG, el mantenimiento del potencial de la membrana mitocondrial, el agotamiento de ROS [173], la reducción de los niveles de citocinas inflamatorias y la regulación a la baja de las expresiones de proteínas y ARNm de TLR4 y NF-κB p65 [174]. Además, los efectos del licopeno sobre la recuperación neurológica yanti inflamatorioTambién se investigaron las actividades en modelos de ratas para el tratamiento de la lesión por isquemia/reperfusión de la médula espinal [175]. Durante un ensayo clínico, el licopeno aumentó la abundancia relativa de perfiles GM, como Bifidobacterium adolescenciais y Bifidobacterium longum [176]. Entonces, de acuerdo con el papel crítico del licopeno en la modulación de GM y los mediadores asociados del eje intestino-cerebro, sería un agente prometedor para la neuroprotección.

5.2. Polisacáridos: Fucoidan, Chitosan, Alginate y Laminarin

Otras moléculas antiinflamatorias que podrían obtenerse de las algas son los polisacáridos, incluidos el quitosano, la laminarina, el fucoidano y el alginato [177]. La atenuación de las vías NF-κB y ERK/MAPK/Akt en la microglía BV2 inducida por LPS resultó en respuestas antiinflamatorias deprimidas por un polisacárido sulfatado llamado fucoidan [178]. En un estudio in vivo realizado por Shang et al., el fucoidan atenuó el GM en ratones al aumentar la abundancia de Ruminococcaceae y Lactobacillus [179]. En otro estudio, alivió la inflamación del colon y la disbiosis GM al inhibir la IL-1, la IL-6 y el TNF-, mientras aumentaba la IL-10 [180]. En un estudio más reciente, la alimentación con fucoidan de Okinawa mozuk alteró la composición de la microbiota intestinal del pez cebra adulto, que se caracterizó por la aparición y el predominio de múltiples bacterias afiliadas a Comamonadaceae y Rhizobiaceae. También encontraron una expresión disminuida de IL intestinal-1 [181]. Shi et al., también demostraron que el fucoidan de Acaudina molpadioides aumentó la abundancia de los productores de SCFA cortos Coprococcus, Butyricicoccus y Rikenella, a través de los cuales mitigó el daño de la mucosa intestinal [182]. En un estudio doble ciego controlado con placebo reciente, la terapia combinada de fucoidan aumentó los SCFA fecales, Pseudocatenulatum, Bifidobacterium, Bacteroides intestinalis, Eubacterium siraeum, mientras disminuyó Prevotella copri [183]. Estudios adicionales también se han centrado en el potencial de fucoidan en la modulación de GM al dirigirse a mediadores antioxidantes (p. ej., Nrf2 y GSH/GSSG) [184]. Los oligosacáridos sulfatados de las algas gran Ulva Lactuca y Enteromorpha prolifera disminuyeron los agentes proinflamatorios, redujeron los genes p53 y la proteína O1 (FoxO1) y causaron la sobreexpresión del gen Sirt1 en ratones SAMP8 [185]. Además, aumentó la expresión de BDNF a través de la vía del receptor B de la quinasa relacionada con la tropomiosina (TrkB) de ERK/CREB y enzimas antioxidantes como HO-1, NAD(P)H quinina oxidorreductasa-1 (NQO{ {30}}) y la subunidad catalítica de glutamato-cisteína ligasa (GCLC) a través de Akt [186].

El segundo polisacárido más abundante es la quitina después de la celulosa [187]. El derivado desacetilado, el quitosano, ha mostrado varias aplicaciones terapéuticas, incluidos efectos antimicrobianos/antifúngicos [188,189], antioxidantes [190] y antitumorales [191]. Muchos estudios demostraron las propiedades neuroprotectoras, antioxidantes y antiinflamatorias del quitosano. El grado de desacetilación y el tamaño de la cadena son dos determinantes de estas propiedades [192]. En un estudio realizado por He et al., los quitooligosacáridos se usaron como protectores contra el estrés oxidativo causado por H2O2, y se informó que la concentración más baja con la eficacia más alta fue de 0,02 mg/mL. También se demostró que el quitosano carboximetilado tenía un efecto satisfactorio en la protección de las células de Schwann contra el daño inducido por el peróxido de hidrógeno a través de una vía dependiente de la mitocondria [193]. En los informes más recientes, el quitosano moduló potencialmente GM [194] al suprimir Helicobacter, promover Akkermansia [195] y disminuir los niveles séricos de IL-6 e IL-1 [196]. Yu et al., también demostraron que la suplementación con quitosano mejoró la Prevotella en el ciego de los cerdos [197]. Otro polisacárido que se extrajo de las algas es el selenopolimanuronato, que se preparó a partir de polimanuronato derivado del alginato. El alginato es el principal polisacárido estructural de las macroalgas pardas, que se usa ampliamente como aditivo alimentario e ingrediente alimentario funcional debido a las propiedades fisicoquímicas deseadas y los efectos beneficiosos bien reconocidos sobre la ecología intestinal [198]. Bacteroides ovatus es responsable de la fermentación del alginato en el intestino. El resultado de la fermentación del alginato por parte de los microorganismos intestinales son los SCFA, que actúan como un proveedor de energía para las células intestinales e inmunitarias [199]. El tratamiento con alginato redujo los marcadores inflamatorios IL-1 y CD11c, y mejoró el crecimiento de Lactobacillus gasseri, Lactobacillus reuteri y Akkermansia muciniphila GM en ratones [200]. Estos roles beneficiosos del alginato en GM también se informaron en otros estudios [201]. Además, los oligosacáridos derivados del alginato regularon a la baja la expresión y las enzimas del agente proinflamatorio en la microglía BV2 inducida por LPS/A. Este oligosacárido también disminuyó la expresión de TLR4 y NF-κB [202]. Desde el punto de vista mecánico, el alginato se ha dirigido a las vías oxidativas (p. ej., ROS) y la neuroinflamación (p. ej., TLR4) para proteger los daños neuronales. Por lo tanto, la regulación de GM y vías neuronales desreguladas por alginato allana el camino para lograr un prometedor eje intestino-cerebro [203]. Otros polisacáridos que podrían ser fermentados por GM incluyen Laminarin [204]. Las algas pardas, como Laminariaceae como fuente y las especies Laminaria, Saccharina o Eisenia como secundaria [205] contienen un polisacárido lineal llamado laminarina. Los estudios demostraron sus propiedades neuroprotectoras en eventos isquémicos cerebrales a través de la reducción de la gliosis y el control de la microglía proinflamatoria. En un estudio in vivo, la laminarina disminuyó significativamente los Firmicutes GM mientras aumentó los Bacteroidetes [206]. Por otro lado, la laminarina muestra potenciales efectos neuroprotectores por atenuación de la inflamación y el estrés oxidativo. En este sentido, la laminarina redujo IL-1, TNF-, mientras que aumentó SOD, IL-4 e IL-13 en jerbos de edad avanzada [207]. Entonces, al dirigirse a los transgénicos y desencadenar mediadores antiinflamatorios y antioxidantes, la laminarina podría allanar el camino en la modulación del eje intestino-cerebro hacia la neuroprotección. Además, la carragenina derivada de algas rojas es una molécula de biopolímero de alto peso molecular, involucra galactanos lineales sulfatados [205]. La κ-carragenina extraída del alga roja Hypnea musciformis mostró la propiedad neuroprotectora en la neurotoxicidad causada a través de la 6-hidroxidopamina en las células SH-SY5Y mediante la regulación del potencial transmembrana de las mitocondrias y la disminución de la actividad de la caspasa-3 [208]. La porfirina de Porphyra yezoensis suprimió la generación de NO en células RAW264.7 estimuladas con LPS mediante la regulación a la baja de la expresión de iNOS [209]. Además, las fracciones de polisacáridos sulfatados de la vellosidad de Porphyra tenían propiedades antioxidantes y evitaban la peroxidación lipídica en el microsoma hepático de rata [131].

En general, los polisacáridos de origen marino modulan la GM o suprimen las desregulaciones neuronales hacia la atenuación del eje intestino-cerebro y el desarrollo de la neuroprotección.

5.3. Macrolactinas/Antraquinonas: Macrolactina A

Otro ejemplo de productos naturales marinos son las acciones macro. Se trata de un esqueleto cíclico de polieno que consta de lactonas de anillo de 24-miembros con alteraciones como la unión de glucosa -piranósido. Hasta el momento se han descubierto alrededor de 32 macroacciones, incluidas 7-O-succinil prolactina A, macroacciones A–Z, 7-O-succinil prolactina F, 7-O-malonil prolactina A y tres prolactina A que contienen éter. Sus fuentes son sedimentos marinos y aislamientos del suelo. La macrolactina A ha mostrado efectos antibacterianos contra S. aureus y B. subtilis a una concentración de 5 y 20 µg/disco, respectivamente, con la capacidad de inhibir células cancerosas de melanoma murino B16-F10 in vitro, virus del herpes simple de mamíferos , y la protección de las células linfoblásticas frente al VIH mediante la inhibición de la replicación del virus [210]. Una bacteria Gram-positiva que es un habitante de los sedimentos de aguas profundas es otra fuente de prolactina A. Este compuesto tiene actividades antibacterianas, antivirales y citotóxicas. Muestra una potente inhibición del virus del herpes simple de mamíferos (tipo I y II), protección de las células T contra la replicación del VIH y supresión de las células de melanoma murino B16-F10 en ensayos in vitro [211]. Las macroacciones derivadas de microorganismos marinos inhiben los mediadores inflamatorios mediante la modulación de HO-1/Nrf2 y la supresión de TLR4 [212]. Yan et al. mostró que el tratamiento con acciones macro inhibía las expresiones de ARNm de iNOS, IL-1 e IL-6, in vitro [213]. Todos ellos podrían introducir acciones macro como moduladores prometedores del eje intestino-cerebro.

Además de la prolactina A, las antraquinonas, al igual que los carotenoides, tienen propiedades antioxidantes [88,214] y esta propiedad se debe a la estructura quinoide que las hace capaces de participar en reacciones de reducción-oxidación [215]. Las actividades antioxidante/prooxidante [216], antimicrobiana/antiviral/antiparasitaria [217], inmunomoduladora [218], diurética/laxante [109], vasorelajante [219], reductora de lípidos/glucosa [220] y estrogénica [221 ] de antraquinonas extraídas de fuentes marinas también se reportan [222]. Estas clases de fármacos marinos han mostrado posibles respuestas neuroprotectoras al suprimir las vías inflamatorias/apoptóticas/oxidativas [223]. Refiriéndose al eje intestino-cerebro, las antraquinonas promovieron significativamente el crecimiento dominante de Akkermansia muciniphila y suprimieron el crecimiento de Clostridium tyrobutyricum y Clostridium butyricum, así como las bacterias productoras de butirato, lo que disminuyó los niveles de butirato [224].

Por lo tanto, considerar el papel neuroprotector de las macrolactinas/antraquinonas, así como sus efectos moduladores en GM, podría hacer que su futuro sea aceptable en el eje intestino-cerebro hacia la neuroprotección.

5.4. Diterpenos/sesquiterpenos: Lobocrasol, Excavatolide B, Crassumol E y Zonarol

Los corales blandos son reservorios de otros diterpenos derivados del mar estructuralmente denominados como metabolitos secundarios con propiedades antioxidantes. Participan en las respuestas inmunitarias a través de la regulación de la vía de señalización de NF-κB a diferentes niveles [225,226]. Un diterpeno de cultivo de gorgonia de Taiwán Briareum excavatum, llamado Excavatolide B, podría suprimir la expresión de ARNm de COX-2 e iNOS en modelos de ratón activados por macrófagos inducidos por LPS a través de efectos antiinflamatorios [227]. La activación de NF-κB es inducida por TNF- en los sitios de inflamación en varias enfermedades y, por lo tanto, se observó una fuerte inhibición de la activación de NF-κB por parte de los lobocrasoles A y B y otros diterpenos cembranoides (crassumol E y (1R, 4R, 2E, 7E, 11E)-cembra-2,7,11-trien4-ol) que se obtuvieron del extracto metanólico del coral blando vietnamita Lobophytum crassum [228]. Los nuevos compuestos diterpenoides de L. crissum también mostraron efectos antiinflamatorios al inhibir la COX-2 y la iNOS [229]. Posteriormente, como sesquiterpeno, el control se deriva de la fuente marina Dictyopteris undulata con efectos antioxidantes potenciales (aumentando NQO-1, HO-1 y PRDX4) para modular el eje intestino-cerebro [139,230]. Estos efectos podrían introducir los diterpenos/sesquiterpenos como agentes terapéuticos prometedores en la modulación del eje intestino-cerebro y la disfunción neuronal.

5.5. Fitoesteroles: Fucosterol y Solomonsterol A

En las esponjas marinas se pueden encontrar esteroides con fuerte actividad antiinflamatoria y supresión de la respuesta inmune. Los receptores de farnesoide X y pregnano X fueron modulados por moléculas esteroidales [231]. Los agonistas de los receptores de pregnano X demostraron efectos prometedores en la reducción de lainflamacióny actividad de NF-κB [232]. El fucosterol, como fitosterol, con una amplia gama de actividades que incluyen, antioxidante, antiinflamatorio, anticolinesterasa, neuroprotección se extrae de las algas pardas. Además, puede inhibir la acetil- y butiril-colinesterasa (AChE y BChE) y la -secretasa (una enzima involucrada en la producción de A, que es un actor clave en la EA) y disminuir la muerte neuronal inducida por A [233]. Estudios recientes han demostrado el potencial del fucosterol para ser utilizado en enfermedades neurodegenerativas. Aunque se desconoce su mecanismo exacto. Debido a su estructura similar al colesterol, los objetivos como las proteínas intracelulares son alcanzables para este compuesto y pueden atravesar la membrana celular. La evidencia bibliográfica mostró que las proteínas objetivo del fucosterol están involucradas en vías inflamatorias como TNF, factor inducible por hipoxia 1-alfa (HIF-1), NF-κB y señalización del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). NF-κB como factor de transcripción participa en las respuestas inflamatorias e inmunitarias y, por lo tanto, tiene un papel importante en las enfermedades de neurodegeneración. En la investigación, se demostró que el fucosterol tiene un efecto debilitante sobreinflamacióninducida por LPS en macrófagos RAW 264.7 [234]. La homeostasis del colesterol en el cerebro está regulada por los LXR, que son receptores nucleares con capacidad para detectar el colesterol. Después de la activación de estos receptores, inhiben la producción de citoquinas proinflamatorias como TNF- e IL-1 . Además de que los LXR afectan la expresión de genes relacionados con el metabolismo de los lípidos, también bloquean la expresión de genes inflamatorios iniciada por la activación de TLR [234].

La vía PI3K/Akt en paralelo a la vía de señalización MAPK modula el crecimiento y la supervivencia de la célula. Los compuestos aguas abajo de estas vías como CREB, Bcl-2, caspasa-9, IKK y NF-κB también participan en los procesos de supervivencia celular. Se ha demostrado que CREB, que es un regulador de la transcripción que detecta la señal aguas arriba de la vía PI3K/Akt, fue el objetivo del fucosterol.

CREB tiene una actividad a favor de la supervivencia a través de la regulación al alza de Bcl-2. Las sinapsis colinérgicas, dopaminérgicas y serotoninérgicas son muy abundantes con CREB, por lo que el fucosterol podría tener un efecto importante en el crecimiento, la supervivencia y la actividad neuronal. La maduración de las neuronas en evolución, el crecimiento y la supervivencia de las neuronas maduras dependen de la vía de señalización de las neurotrofinas. Por lo tanto, cualquier anomalía en esta vía provocará neurodegeneración. La evidencia mostró que los agentes miméticos de neurotrofina podrían usarse en la terapia de la EA. TrkB como receptor de BDNF es uno de los objetivos del fucosterol, lo que confirma su actividad mimética de neurotrofina [234].

Una citotoxicidad 1-42-inducida a través de la activación de la señalización de ERK1/2 mediada por TrkB en las neuronas primarias del hipocampo podría ser inhibida por el fucosterol, según un trabajo realizado por Oh y sus colegas en un ensayo in vitro. La traducción de los resultados in vitro se realizó mostrando los efectos del fucosterol en la atenuación del deterioro mental estimulado por A 1-42-en ratas envejecidas [15]. El acoplamiento molecular y el cálculo de la energía de unión en un análisis in silico confirmaron una fuerte afinidad de unión del fucosterol a TrkB, lo que podría suponerse como evidencia adicional de la actividad mimética de BDNF del fucosterol.

La actividad antioxidante del fucosterol se demostró por su efecto de elevar los niveles de enzimas antioxidantes como la glutatión peroxidasa (GPX1), SOD, CAT y HO-1 a través de la activación de Nrf2 y datos in silico sobre la unión de TrkB [235]. La plasticidad sináptica puede regularse mediante la señalización de Ca2 plus en las sinapsis glutamatérgicas. Las proteínas sinápticas, como GluN2A y AChE, que tienen afinidad con el fucosterol, están asociadas con la señalización de Ca2 plus, lo que influye en la plasticidad sináptica que afecta la memoria y la cognición. Según la información anterior, el fucosterol como agonista del receptor NMDA GluN2A podría usarse para mejorar a los pacientes con EA [234].

El déficit colinérgico tiene un papel en la patología de la EA. El inhibidor de AChE, al aumentar la disponibilidad de la acetilcolina, puede compensar esta deficiencia, por lo que el fucosterol con propiedad inhibidora de AChE (confirmado por hallazgos de acoplamiento molecular) puede usarse de manera eficiente en el tratamiento de pacientes con DA [236]. Los TLR desempeñan un papel clave en la inmunidad innata al detectar patrones moleculares asociados a patógenos. La patogenia de las enfermedades crónicas, incluida la neurodegeneración, está asociada con el mal funcionamiento de la señalización de TLR. Un análisis in silico con TLR como proteína objetivo mostró la interacción del fucosterol con TLR2 y TLR4, lo que lleva a la idea de usarlo en la neurodegeneración inducida por inflamación.

Los niveles de actividad antioxidante de SOD, GPx y CAT aumentaron en modelos de rata inducidos por fucosterol [237]. Jung y sus colegas demostraron que el fucosterol evitaba la generación de ROS en macrófagos RAW264.7 inducidos por hidroperóxido de terc-butilo (t-BHP) [238]. Además, en otra investigación se concluyó que las células HepG2 estaban protegidas contra la oxidación vía fucosterol [239], y el mecanismo por el cual las células epiteliales pulmonares estaban protegidas era la elevación de SOD, CAT y HO-1, y translocación nuclear de Nrf2 [240]. La glicoproteína de U. pinnatifid elevó la actividad de SOD (53,45 por ciento) y la actividad de xantina oxidasa se redujo en un 82,05 por ciento. El difloretohidroxicarmalol y el 6,60 -bieckol de Ishige okamurae mostraron actividad antioxidante y disminuyeron el nivel de ROS en las células RAW264.7 [131].

Durante los estudios posteriores, se observó que la inflamación inducida por LPS se atenuaba mediante el uso de fucosterol en macrófagos RAW 264.7 [112] y macrófagos alveolares [241]. La neuroinflamación mediada por LPS o A en células microgliales estimuladas también fue atenuada por fucosterol. Ecklonia spp. produce florotaninos como director, florofucofuroeckol A [242], florofucofuroeckol B 6,60 -bieckol y 8,80 -bieckol con propiedades antiinflamatorias a través de la supresión de las vías NF-κB y MAPK [243].

Como se mencionó anteriormente, algunas otras clases de productos naturales marinos también juegan un papel fundamental en la modulación del eje intestino-cerebro. De ellos, la neoequinulina B, como alcaloide extraído de Eurotium sp. SF-5989 hongos marinos. es de esta manera a través de la supresión de NF-κB y p38MAPK hacia la inhibición de la neuroinflamación [244].

En general, los carotenoides, polisacáridos, fitoesteroles, terpenoides, compuestos fenólicos y alcaloides extraídos de fuentes marinas poseen varias actividades biológicas y beneficios para la salud. La Figura 1 muestra la estructura química de los productos naturales marinos candidatos antes mencionados capaces de modular el eje intestino-cerebro hacia la neuroprotección.

Tienen el potencial de modular GM hacia la neuroprotección, atenuando así el eje intestino-cerebro. La Tabla 2 indica los compuestos de origen marino, así como las fuentes asociadas a las respuestas neuroprotectoras.

La relación bidireccional de GM y el cerebro, así como el papel crítico de los productos naturales marinos, se proporcionan en la Figura 2. Como se describe, los productos naturales marinos están modificando el GM hacia la modulación de vías críticas desreguladas de estrés inflamatorio/apoptótico/oxidativo en enfermedades neurodegenerativas. , revelando así la neuroprotección.

6. Conclusiones

Además del papel de GM en la modulación de la disbiosis, es innegable su papel crítico en la prevención/tratamiento de enfermedades neurodegenerativas (p. ej., AD, ASD, ALS, MS y PD), así como las complicaciones asociadas. La creciente evidencia implica al eje intestino-cerebro como un posible objetivo clave en la atenuación de los trastornos neurológicos.

Los productos naturales marinos son agentes multidiana en una modulación simultánea de los trastornos intestinales y supraintestinales. En consecuencia, los carotenoides, polisacáridos, fitoesteroles, terpenoides, compuestos fenólicos y alcaloides, ya sea por modulación indirecta de GM o por supresión directa de neuroinflamación/apoptosis/estrés oxidativo, podrían considerarse una estrategia potencial/eficiente para combatir enfermedades neurodegenerativas. Para ello, los productos naturales marinos reducen potencialmente la abundancia relativa de GM dañinos, al tiempo que aumentan los GM beneficiosos para modular los mediadores inflamatorios (p. ej., NF-kB, TNF-, IL, COX-2 y TLR), apoptosis ( por ejemplo, caspasa, Bax/Bcl-2) y estrés oxidativo (por ejemplo, ROS, Nrf2, HO-1 y ARE) en el intestino. Estos compuestos también regulan las vías críticas asociadas en el intestino, incluidas PI3K/Akt/mTOR, MAMP, BDNE y ERK/CREB/MAPK. Teniendo en cuenta la relación bidireccional entre el intestino y el cerebro, la modulación de estos mediadores/mediadores de señalización en el intestino daría como resultado su regulación en el cerebro hacia la neuroprotección.

Otra área de investigación debería centrarse en estudios preclínicos para revelar la comunicación molecular precisa del eje cerebro-intestino, seguida de ensayos clínicos bien controlados. Dichos estudios ayudarán a investigar los productos naturales de origen marino con mayor potencial en la prevención, el manejo y el tratamiento del eje intestino-cerebro hacia la neuroprotección.