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4 ensayos clínicos fallidos en esclerosis múltiple progresiva

4.1 Enfoques neuroprotectores

4.1.1 Canales iónicos sensibles al ácido: amilorida

4.1.1.1 Antecedentes

Un determinado grupo de canales iónicos vinculados a la lesión neuroaxonal dependiente de Na+ y Ca2+ es la familia de los canales iónicos sensibles al ácido (ASIC, por sus siglas en inglés). Estos son canales catiónicos activados por protones activados por un pH ácido que conduce a una entrada de iones Na+ y Ca2+ [175]. La amilorida, conocida como diurético, resultó ser un inhibidor inespecífico de los ASIC y ya demostró su eficacia en modelos animales de EP [176], accidente cerebrovascular [177] y enfermedad de Huntington [178]. Consistentemente, inducida por amiloridaneuroproteccionalivió la degeneración axonal, así como los síntomas clínicos de la EAE aguda [179, 180]. Más importante aún, el tratamiento con amilorida también mejoró los signos clínicos de la EAE en ratones Biozzi ABH, un modelo que se asemeja a las características de la EM progresiva [179, 180]. Aunque los ASIC también se expresan en varias células inmunitarias (p. ej., células B, células T y macrófagos), la evidencia convincente sugiere que los efectos beneficiosos de la amilorida en la EAE están mediados independientemente de la inmunomodulación [180].

Más allá de los conocimientos recopilados de los experimentos con animales, también hay datos clínicos que respaldan la hipótesis de la participación de los ASIC en la fisiopatología de la EM. Primero, los SNP ubicados en un gen que codifica ASIC se asocian con una mayor susceptibilidad a la EM [181]. Además, la expresión axonal de ASIC aumenta en el borde de las lesiones agudas de EM [179]. Es importante destacar que el tratamiento con amilorida ya se probó en un estudio piloto no controlado en EMPP [182]. Allí, desaceleró la atrofia cerebral y alivió el empeoramiento del daño tisular relacionado con los marcadores de DTI.

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4.1.1.2 Estudios

Amilorida en NOA En el ensayo ACTION, la amilorida se evaluó en pacientes con el primer episodio de NOA unilateral [183]. En este estudio doble ciego de fase II, 48 pacientes fueron asignados aleatoriamente a un tratamiento diario con 10 mg de amilorida o placebo. El tratamiento se inició dentro de los 28 días posteriores al inicio de los síntomas y continuó durante cinco meses. El tratamiento con esteroides después del inicio de AON estaba permitido pero no era obligatorio. El pSE evaluó el cambio del grosor de la CFNR peripapilar a los seis meses. Sin embargo, no se alcanzó este punto final. Además, el análisis de los criterios de valoración secundarios, incluidos los criterios estructurales, visuales y electrofisiológicos, no mostró ninguna ventaja del tratamiento con amilorida. Los pacientes del grupo de tratamiento activo incluso mostraron un tiempo máximo de VEP significativamente prolongado.

Amilorida en la EMSP Tras el resultado positivo del estudio piloto mencionado en la EMPP [182], se probó la eficacia del tratamiento con amilorida en la EMSP en un ensayo de fase IIb doble ciego de múltiples brazos, en paralelo con fluoxetina y riluzol (MS-SMART ) [184]. Durante un período de 96 semanas, se incluyeron 223 pacientes para recibir 10 mg/día de amilorida o placebo. Sin embargo, el tratamiento con amilorida no logró inducir ninguna diferencia con respecto al pSE, es decir, el PBVC después de 96 semanas. Además, la RM secundaria (PBVC después de 24 semanas, lesiones T2 nuevas o en aumento después de

96 semanas) y los criterios de valoración clínicos (p. ej., cambios en EDSS) no se cumplieron.

4.1.1.3 Comentario

Además de los resultados negativos de los ensayos ACTION y MS-SMART, los grandes estudios de cohortes basados ​​en registros no pudieron detectar una asociación entre el tratamiento con amilorida y una disminución del riesgo de EM o de hospitalización relacionada con la EM, lo que cuestiona aún más la eficacia de la amilorida en la EM [185] .

Además, dado que la fisiopatología de la NOA está mediada principalmente por procesos inflamatorios [186], podría ser insuficiente abordar selectivamente la pérdida neuroaxonal sin afectar la respuesta inmunológica. En particular, el 20 % de los pacientes en el grupo de placebo, pero solo el 5 % en el grupo de tratamiento, recibieron esteroides después del inicio de AON en el estudio ACTION [183]. Teniendo en cuenta la mejora de las funciones visuales por el tratamiento con corticosteroides en NOA [187], la mayor frecuencia de administración de esteroides podría haber influido en el resultado a favor del grupo placebo. Esta conexión es especialmente importante dado el período prolongado de tratamiento dentro de los 28 días posteriores al inicio, ya que es posible que ya se haya producido un daño crucial antes del inicio de la terapia [183]. Por lo tanto, los estudios futuros deben investigar el tratamiento con amilorida en combinación obligada con dosis altas de IVMPS rápidamente después del inicio de la NOA. Las estrategias inmunosupresoras concomitantes podrían, por ejemplo, mejorar la eficacia de la amilorida al mejorar el medio inflamatorio y la lesión neuroaxonal inmunomediada.

En particular, también hay incertidumbres relacionadas con el mecanismo de acción de la amilorida en la EM. La apertura de ASIC está mediada por un ambiente ácido. Sorprendentemente, la acidosis extracelular se demostró únicamente en las lesiones infantiles en la EAE [180]. En la EM, la acidosis simplemente se asumió, ya que las lesiones inflamatorias exhibieron una mayor concentración de lactato [188]. Sin embargo, este aumento de lactato parecía correlacionarse con el grado de inflamación y ya estaba reducido en las placas inactivas, lo que pone en duda aún más el impacto de la amilorida, particularmente en la EM progresiva. De acuerdo con esto, la expresión de ASIC en las lesiones de EM se observó predominantemente en el borde de la lesión, lo que se asocia con un entorno más inflamatorio [179]. Un estudio reciente evalúa mediciones de pH basadas en imágenes en el tejido cerebral de pacientes con EM y, por lo tanto, podría arrojar luz sobre este tema [189].

4.1.2 fluoxetina

4.1.2.1 Antecedentes

Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) son fármacos bien conocidos para el tratamiento de trastornos psiquiátricos [190]. Uno de estos ISRS es la fluoxetina. A pesar de su uso tradicional, un informe de 1991 mencionó

20 pacientes con EM que experimentaron una mejoría clínica con el tratamiento con fluoxetina [191]. Por lo tanto, los ISRS se reutilizaron en el campo de laneuroinflamacióny neurodegeneración. La reutilización de los ISRS se vio respaldada aún más por los conocimientos derivados de los experimentos con EAE. Allí, tanto la aplicación profiláctica como terapéutica de fluoxetina alivió la progresión clínica de la EAE y mejoró la remisión de la enfermedad [192, 193]. Se discuten varios mecanismos subyacentes a la mejora de la EAE. Ante todo, unneuroprotectorSe considera el modo de acción. Se demostró que la fluoxetina estimula la glucogenólisis astrocítica y la liberación de lactato, proporcionando así suministro de energía a las neuronas [194, 195]. Además, la fluoxetina aumenta la producción de factores neurotróficos [196] e inhibe el calcio dependiente de voltaje [197], así como los canales de sodio [198]. De esta manera, la fluoxetina previene la neurotoxicidad inducida por Ca2 plus y Na plus [197, 198]. Más allá deneuroproteccion, varios modelos indican un impacto estabilizador de la fluoxetina en la BBB a través de la restauración de las moléculas de unión estrecha [199, 200]. Finalmente, la fluoxetina tiene varias implicaciones con respecto a la respuesta inflamatoria. Entre estos se encuentran una activación microglial inhibida [200], una presentación alterada del antígeno glial [201] y, posteriormente, una liberación reducida de citocinas proinflamatorias por parte de las células T [202].

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4.1.2.2 Estudios

A partir de 2012, un ensayo de fase II aleatorizado y doble ciego evaluó el impacto de la fluoxetina en la progresión de la enfermedad en 77 pacientes con EMPP y 55 con EMSP (FLUOX-PMS) [203]. Los participantes recibieron 40 mg/día de fluoxetina o placebo durante 108 semanas. El pSE evaluó el tiempo hasta una 12-semana y confirmó un aumento del 20 % en el T25FW o 9HPT. Sin embargo, no se observó una mejora significativa en el análisis de los objetivos primarios y secundarios (p. ej., pruebas cognitivas y criterios de resonancia magnética).

La fluoxetina se investigó más a fondo en el ensayo MS-SMART de fase IIb de múltiples brazos ya descrito a una dosis de 40 mg/día [184]. Ciento once pacientes con SPMS fueron asignados al grupo de fluoxetina y 112 recibieron placebo. Sin embargo, la fluoxetina no logró afectar el pSE, es decir, el PBVC, después de 96 semanas. Por el contrario, PBVC incluso mejoró en comparación con el placebo después de 24 semanas. En cuanto a los objetivos secundarios, el tratamiento con fluoxetina redujo el número de lesiones T2 nuevas o en aumento. No se cumplieron otros criterios de valoración secundarios (p. ej., cambios en EDSS).

4.1.2.3 Comentario

En conclusión, el tratamiento con fluoxetina no produjo resultados positivos en dos ensayos de fase II. Si bien el estudio MS-SMART tuvo suficiente potencia [184], se observó una tasa inesperadamente baja de progresión de la enfermedad en el ensayo FLUOX-PMS, lo que redujo considerablemente su potencia [203]. Además, un ensayo doble ciego controlado con placebo en 42 pacientes con EMPP o EMPS no demostró ninguna ventaja del tratamiento con fluoxetina [204]. Tomando en conjunto el fracaso de la fluoxetina en los tres ensayos, es poco probable un efecto beneficioso convincente en la EM progresiva.

Al observar el modo de acción, el predominante asumido inicialmenteneuroprotectorEl papel de la fluoxetina podría verse superado por su efecto antiinflamatorio. El tratamiento con fluoxetina da como resultado una variedad de procesos inmunomoduladores, que se observaron en estudios con animales y humanos [193, 205]. En la misma línea, la fluoxetina demostró su eficacia en modelos animales caracterizados por una fuerte fisiopatología inflamatoria [192, 193]. El uso de modelos animales marcados por una fisiopatología inflamatoria pronunciada también puede explicar por qué los datos prometedores del tratamiento con fluoxetina en experimentos preclínicos no se tradujeron en ensayos clínicos que incluyeron pacientes con EM progresiva. Posiblemente, un modelo animal de EM progresiva, como la EAE en ratones diabéticos no obesos, hubiera sido más apropiado para estudiar los efectos de la fluoxetina en la fisiopatología de los cursos de enfermedad progresiva.

El apoyo adicional para un papel antiinflamatorio predominante de la fluoxetina se deriva de dos estudios clínicos. En primer lugar, el escitalopram, otro ISRS, redujo el riesgo acumulativo de recaídas en comparación con los controles en un ensayo abierto [206]. Además, en un estudio doble ciego controlado con placebo en pacientes con EMRR y EMSP, la propia fluoxetina disminuyó la formación de GEL [207]. En consonancia con un uso putativo de fluoxetina en la EM recidivante está la reducción de las lesiones T2 en el ensayo MS-SMART, aunque esta observación debe confirmarse teniendo en cuenta que faltaban las exploraciones basales posteriores a la administración de gadolinio [184]. En conjunto, la fluoxetina ofrece potencialmente beneficios a los pacientes con EM recurrente en lugar de progresiva.

4.1.3 Riluzol

4.1.3.1 Antecedentes

La excitotoxicidad del glutamato es un mecanismo ampliamente discutido que contribuye a la fisiopatología de la neurodegeneración [208]. Los procesos subyacentes de la excitotoxicidad del glutamato implican daño axonal y muerte de células neuronales [209, 210]. Además, la excitotoxicidad del glutamato conduce al daño de los oligodendrocitos y la posterior desmielinización [208]. Por lo tanto, los antagonistas del glutamato ganaron interés comoneuroprotectorterapias

Un antagonista del glutamato bien conocido es el riluzol, que se utiliza habitualmente en el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica [211]. Además de suprimir la liberación de glutamato de las terminales nerviosas, el riluzol estabiliza los canales de sodio en un estado inactivo [211]. En línea, los experimentos de EAE indicaronneuroprotectorefectos inducidos por la aplicación de riluzol [210]. Además, un estudio piloto realizado en 16 pacientes con EM progresiva mostró una reducción en la tasa de atrofia de la médula cervical debido al tratamiento con riluzol [212].

4.1.3.2 Estudios

Tras el estudio piloto mencionado en EM progresiva, el riluzol se investigó más a fondo en el ensayo MS-SMART de fase IIb de varios brazos [184]. Se incluyeron 223 pacientes con EMSP para recibir 100 mg/día de riluzol o placebo durante un período de 96 semanas. Sin embargo, el grupo de tratamiento activo no cumplió con el pSE (PBVC después de 96 semanas) y todos los parámetros de resultados secundarios (p. ej., cambios en EDSS o MSFC).

4.1.3.3 Comentario

Además del ensayo MS-SMART y el estudio piloto, el riluzol se evaluó más en combinación con interferón- 1a administrado semanalmente [213]. Este ensayo aleatorizado de fase II controlado con placebo incluyó a 43 pacientes con EMRR o síndrome clínicamente aislado. Cabe destacar que el tratamiento con riluzol no redujo la atrofia cerebral en este estudio. De acuerdo con los resultados del riluzol, el tratamiento con el antagonista de NMDA memantina no logró mejorar el deterioro cognitivo en pacientes con EM recurrente y progresiva [214]. Dada la falta de un efecto del tratamiento con riluzol y memantina tanto en la atrofia del SNC como en los parámetros clínicos, surge la pregunta de hasta qué punto la excitotoxicidad del glutamato es relevante para los procesos neurodegenerativos en la EM. Por otro lado, el alto número de dianas celulares dependientes del glutamato y los mecanismos de acción conducen a efectos pleiotrópicos de estos antagonistas del glutamato [208]. Eventualmente, una mayor identificación de las vías de señalización relevantes involucradas, junto con el diseño de compuestos altamente específicos, podría avanzar en nuestra comprensión del papel de la excitotoxicidad del glutamato en la neurodegeneración durante la EM.

4.1.4 Ubiquinona—Idebenona

4.1.4.1 Antecedentes

La ubiquinona (CoQ) es un transportador de electrones antioxidante y lipofílico en la cadena de transporte de electrones mitocondrial. Sin embargo, la baja solubilidad en agua hace que la CoQ sea impracticable para la aplicación clínica [215]. La idebenona, un análogo de cadena corta soluble en agua de CoQ [216], se usa terapéuticamente en el tratamiento de la ataxia de Friedreich y la neuropatía óptica hereditaria de Leber, ambas causadas por disfunción mitocondrial [217]. Al igual que la CoQ, se demostró que la administración de idebenona desintoxica los radicales libres e inhibe la peroxidación lipídica [218]. Además, el tratamiento con idebenona regenera potencialmente la función mitocondrial mediante la restauración del flujo de electrones mediante un mecanismo de derivación [219, 220]. Dado que el estrés oxidativo y la disfunción mitocondrial también contribuyen al daño neuroaxonal en la neuroinflamación y la neurodegeneración [8], la idebenona se considera un agente putativo en la EM [215].

Más allá de suneuroprotectorcaracterísticas, la idebenona también tiene capacidades antiinflamatorias. En la microglía, suprimió la producción de factores proinflamatorios (p. ej., interleucina (IL)-1, factor de necrosis tumoral-) e indujo un cambio hacia un fenotipo M2 relacionado con la antiinflamación y la regeneración [221] . Dado queneuroprotectory propiedades inmunomoduladoras, la idebenona podría ser un medicamento prometedor en la EM.

4.1.4.2 Estudios

En un ensayo de fase I/II, doble ciego, controlado con placebo, se evaluó la idebenona en 77 pacientes con EMPP (IPPoMS) [222]. Un período de pretratamiento de 1-años fue seguido por una fase activa de 2 años con una aplicación diaria de 2250 mg de idebenona. El pSE investigó el cambio en la puntuación de discapacidad ajustada al peso combinado (CombiWISE) que consiste en EDSS, T25FW, 9HPT y la escala de discapacidad neurológica de Scripps [223]. Sin embargo, el tratamiento no tuvo impacto en el CombiWISE. Además, la evaluación de los objetivos secundarios, incluidos los cambios en el aumento del volumen ventricular así como las diferencias en las categorías individuales de CombiWISE, no reveló mejoras notables inducidas por la idebenona.

Posteriormente, todos los pacientes que habían completado el ensayo IPPoMS fueron invitados a un estudio de extensión abierto [224]. Allí, todos los pacientes deben recibir idebenona durante 1 año adicional. Lamentablemente, falta la publicación del estudio de extensión.

4.1.4.3 Comentario

La escasez de datos clínicos disponibles dificulta el análisis del papel de la idebenona en la EM. Además, los conocimientos preclínicos son escasos. La idebenona se probó una vez en EAE y no afectó la incidencia, el inicio y la gravedad de la enfermedad [225]. Además, la idebenona no tuvo impacto enneuroinflamacióno daño axonal.

Se puede especular que el fracaso de la idebenona estuvo relacionado con la dependencia de su función del NAD(P)H citoplasmático: quinona oxidorreductasa 1 (NQO1). NQO1 cataliza la reducción de idebenona a idebenona [220]. Si bien la idebenona en sí exhibe propiedades oxidativas [226] y altera la cadena de transporte de electrones [227], las acciones favorables se atribuyen a la idebenona [215]. Desafortunadamente, la expresión de NQO1 se restringe principalmente a los astrocitos y un subconjunto de oligodendrocitos, mientras que es rara en las neuronas [228]. Por lo tanto, el potencial deneuroprotecciones limitado [229]. Sin embargo, como la expresión de NQO1 es inducible, la combinación con agentes que regulan positivamente NQO1 en las neuronas podría reforzar el tratamiento con idebenona en la neurodegeneración [229].

En conclusión, la escasez de datos impide suponer el impacto de la idebenona enneuroinflamación. No obstante, el desempeño decepcionante en el ensayo IPPoMS y los conocimientos derivados de los experimentos con animales contradicen el papel beneficioso de la idebenona en la EMPP, al menos cuando se usa como monoterapia.

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4.2 Enfoques neuroregenerativos

4.2.1 Eritropoyetina

4.2.1.1 Antecedentes

La eritropoyetina (EPO) es una hormona interna del cuerpo que estimula la eritropoyesis. Curiosamente, un estudio de expresión tisular identificó EPO y su receptor (EPOR) en neuronas, células gliales y también endoteliales del SNC [230–232]. Evidencia emergente describe el eje EPO-EPO-R- como endógenoneuroprotectorsistema se activa en respuesta al daño neuronal en términos de hipoxia, estrés metabólico o inflamación, tal como se observa en la EAE [233, 234]. En consecuencia, la EPO administrada exógenamente mejoró los signos clínicos deneuroinflamaciónen ratones [235-237]. La mejoría clínica depende, al menos en parte, de la inducción de la remielinización. In vitro, por ejemplo, la EPO promueve la diferenciación de OPC y la maduración de oligodendrocitos [230, 238]. Además, mejora la expresión de los marcadores de mielina después de la desmielinización inducida por cuprizona y la proliferación de OPC durante la EAE [239, 240].

Además de la remielinización, la EPO previene diferentes características de la autoinmunidadneuroinflamación, como rotura de la BHE o lesión axonal [235–237]. Los mecanismos subyacentes deneuroproteccionimplican procesos neurotróficos [241], antioxidantes [242] y antiapoptóticos [243]. Aún más, la EPO modula la respuesta inflamatoria, lo que lleva a una mayor expansión de las células T reguladoras y a la supresión de la diferenciación de las células TH 17 [236].

Además de las observaciones preclínicas antes mencionadas, un pequeño ensayo exploratorio abierto de Fase I/IIa sobre el tratamiento con dosis altas de EPO demostró un aumento significativo y duradero en la distancia recorrida y mejoras en el deterioro cognitivo en la EMPP y la EMPRESA [244]. El tratamiento prolongado con EPO se evaluó adicionalmente en un pequeño estudio en una cohorte de EMSP, lo que indica los efectos beneficiosos de la EPO en términos de criterios neurofisiológicos (p. ej., mayor facilitación intracortical) y una tendencia a mejorar la fatiga [245].

4.2.1.2 Estudios

Tras los primeros resultados clínicos prometedores, se realizó un ensayo de fase II aleatorizado y doble ciego en 18 pacientes con EMPP y 34 pacientes con EMSP (sin recaídas en los últimos 2 años) [246]. La duración media de la enfermedad varió entre 16,7 años en el grupo EPO y 14,9 años en el grupo placebo. Los participantes recibieron 48,000 UI de EPO o placebo durante 24 semanas (en la primera mitad de la semana, luego cada dos semanas) seguido de un período de observación de 24-semanas. Se aplicó IVMPS 1 g antes de la primera y segunda infusión de EPO o placebo. El pSE investigó el cambio de una puntuación compuesta que consiste en la marcha máxima dis-

postura, destreza manual y cognición después de 24 semanas. Los pacientes tratados con EPO demostraron un ligero aumento en la puntuación compuesta, lo que indica una mejoría clínica. Sin embargo, esta tendencia no fue significativa y no pudo observarse después de 48 semanas. El análisis de los parámetros clínicos (p. ej., EDSS y MSFC), la evaluación de resonancia magnética (p. ej., volumen de la lesión T2 y PBVC), así como los resultados informados por el paciente (36-encuesta de salud de formato corto [247]) no revelaron ninguna ventaja del tratamiento con EPO. En cuanto al perfil de seguridad, la mayoría de los pacientes del grupo de tratamiento activo necesitaron extracciones de sangre debido al aumento del hematocrito y experimentaron episodios hipertensivos con mayor frecuencia.

4.2.1.3 Comentario

Si bien un primer estudio piloto exploratorio indicó mejoras con el tratamiento con EPO, especialmente en términos de funciones motoras [244], estos resultados no pudieron reproducirse en el ensayo de Fase II revisado, aunque se observó una tendencia positiva [246]. Una razón subyacente del fracaso podría ser la duración media de la enfermedad de más de 16 años. De hecho, la remielinización disminuye con la duración de la EM y está menos presente en las lesiones crónicas [6, 87]. Por lo tanto, los agentes que promueven la remielinización podrían ser más efectivos en los primeros cursos de la enfermedad, ya que es dudoso un efecto sobre las lesiones inactivas de larga duración. De acuerdo con esta suposición, un pequeño estudio doble ciego apoyó la eficacia del tratamiento con EPO en pacientes con EMRR con una recaída aguda [248]. Los primeros resultados prometedores de EPO en AON en un ensayo de fase II controlado con placebo respaldan aún más esta hipótesis [249]. En conclusión, la selección de pacientes en estadios avanzados de progresión de la enfermedad podría haber enmascarado los efectos beneficiosos potencialmente existentes del tratamiento con EPO.

No obstante, el uso potencial de EPO en la EM se ve obstaculizado por los efectos secundarios. La administración de EPO no solo induce la eritropoyesis, sino que tiene otras implicaciones, como la vasoconstricción o la trombocitemia, lo que aumenta el riesgo de eventos tromboembólicos e hipertensión [233]. Por lo tanto, los pacientes con factores de riesgo cardiovascular, antecedentes de eventos tromboembólicos o inmovilidad fueron excluidos de los ensayos clínicos [246, 249, 250]. Además, la EPO puede causar una aplasia pura de glóbulos rojos rara pero potencialmente mortal [251]. Debido a la expresión de EPO y EPO-R en varios tumores malignos [252] y los informes de expansión tumoral con el tratamiento con EPO [253, 254], los pacientes con antecedentes de malignidad tampoco deben recibir este fármaco. En conjunto, una proporción notable de pacientes, especialmente los que padecen multimorbilidad, no serían elegibles para el tratamiento incluso si la EPO fuera efectiva en la EM.

Por otro lado, los procesos de protección de tejidos no solo pueden estar mediados por la EPO-R clásica. Principalmente, estos efectos parecen ser inducidos por la interacción de una región EPO distinta con un receptor heteromérico que consta de una subunidad EPO-R y la cadena común compartida por miembros de la familia de receptores IL-3 [233, 255] . Por lo tanto, se demostró que los derivados de EPO exhibenneuroproteccionsin afectar la eritropoyesis [235]. Entre estos derivados se encuentra JM-4 [256]. Este péptido protegió a los ratones de la desmielinización y alivió la respuesta proinflamatoria, mejorando así los signos clínicos de la EAE [256]. Cabe destacar que recientemente se inició un estudio temprano de fase I para evaluar la seguridad y la eficacia de JM-4 en el contexto de la EM [257].

4.2.2 Enzimas carboxilasas: biotina

4.2.2.1 Antecedentes

La biotina es una vitamina hidrosoluble ubicua que actúa como coenzima esencial para varias carboxilasas [258]. Sobre la base de un informe de caso sobre la eficacia de la biotina en la EMSP, se introdujeron los primeros estudios para evaluar la biotina como un objetivo potencial en la EM progresiva [259]. Los niveles reducidos de biotina observados en el líquido cefalorraquídeo (LCR) y el suero de los pacientes con esclerosis múltiple dieron lugar a un nuevo propósito para reutilizar la biotina en el contexto deneuroinflamación[260]. Además, la deficiencia de biotinidasa, una enzima necesaria para el reciclaje de la biotina [261], provoca desmielinización y síntomas neurológicos comparables a los de la EM [262].

El fundamento del uso de la biotina se basa en la hipótesis de una "hipoxia virtual" en la EM [258]. Se supone que la disfunción mitocondrial y una mayor necesidad de energía debido a la desmielinización dan como resultado un desajuste entre la oferta y la demanda de energía. En consecuencia, este desajuste conduciría a una lesión neuroaxonal. La biotina aborda potencialmente tanto la reducción de la producción de energía como el aumento de la demanda. En primer lugar, al ser una coenzima fundamental de tres carboxilasas implicadas en el ciclo del ácido tricarboxílico, el aumento de las concentraciones de biotina podría fomentar el suministro de ATP neuronal [263]. En segundo lugar, la biotina es necesaria en los oligodendrocitos para la actividad de dos carboxilasas que producen un sustrato para la síntesis de ácidos grasos [263]. De esta manera, la biotina podría mejorar la remielinización debido al aumento de los niveles de estos ácidos grasos, que son necesarios para la producción de mielina [264]. Al restaurar la conducción saltatoria y, por lo tanto, restringir la excitación de la membrana a los nódulos de Ranvier, la biotina podría reducir la demanda de energía [265].

La evidencia adicional que respalda el papel beneficioso de la biotina en la EM proviene de un pequeño estudio no controlado en 23 pacientes con EMPP y EMSP, que informó una mejora de las funciones visuales y motoras en casi todos los pacientes [266]. Después de este estudio piloto, un primer ensayo de Fase III en 154 pacientes con EMPP y EMSP (SPI) mostró alivio de la discapacidad mediante el tratamiento con biotina [267].

4.2.2.2 Estudios

En 2016 se inició un segundo ensayo de fase III doble ciego (SPI2) [268], en el que 227 pacientes con EMPP y 415 con EMSP sin recaídas en los 2 años anteriores fueron asignados aleatoriamente a 300 mg/día de biotina o placebo. Todos los pacientes permanecieron en la fase doble ciego controlada por placebo del ensayo hasta que el último participante ingresó llegó al Mes 15. En ese momento, todos los pacientes cambiaron al tratamiento con biotina en la siguiente visita programada. Por lo tanto, la parte del estudio controlada con placebo duró entre 15 y 27 meses (duración media: 20,1 meses). Se permitió la continuación del tratamiento con DMT durante todo el ensayo. El pSE evaluó las diferencias en la proporción de pacientes con una mejoría confirmada en la puntuación EDSS o T25FW después de 12 meses. Desafortunadamente, la biotina no proporcionó beneficios significativos en términos de pSE. Además, el estudio no cumplió con ningún criterio de valoración secundario (p. ej., tiempo hasta la progresión de EDSS, cambio en T25FW).

Además del ensayo SPI2, se realizaron dos estudios en entornos del mundo real. El primero se realizó en siete pacientes con EMPP y 36 con EMSP, incluidos también pacientes con recaídas [269]. Usando un diseño de etiqueta abierta, todos los pacientes recibieron 300 mg/día de biotina durante 1 año como medicamento adicional en el caso de una DMT preexistente. Un tercio de los pacientes informó de un empeoramiento subjetivo de la EM, lo que llevó a un aumento de la puntuación EDSS en dos casos. Solo dos participantes experimentaron mejoras clínicas que, sin embargo, no fueron suficientes para disminuir la EDSS. Sorprendentemente, solo 24 de 43 pacientes completaron la duración total del estudio. Las principales razones para el retiro incluyeron la falta de eficacia y el empeoramiento de los síntomas.

El segundo estudio abierto en un entorno real incluyó a 84 pacientes con EMPP y 94 con EMSP [270]. Se permitió la ingesta concomitante de DMT. El pSE evaluó la mejora de la discapacidad después de 12 meses de tratamiento con dosis altas de biotina, medida por una disminución en EDSS. Se observó una reducción de la puntuación EDSS en solo seis pacientes. Los parámetros de resultado secundarios, que analizan la discapacidad, la velocidad de procesamiento y la actividad radiológica, no revelaron ningún beneficio aparte de una mejora significativa en la dimensión de dolor y malestar en un cuestionario del paciente. Aunque la ARR no mejoró en comparación con el tiempo previo al tratamiento con biotina, la evaluación de resonancia magnética demostró actividad radiológica en aproximadamente el 30 por ciento de los pacientes con resonancias magnéticas.

4.2.2.3 Comentario

No solo el fracaso en los ensayos clínicos, sino también la inconclusión del papel propagado de la biotina en la neuroinflamación autoinmune cuestionan la aplicación adicional. La mejoría clínica a través de la sustitución de biotina en el caso de deficiencia de biotinidasa parece consistente a la luz de la escasez severa de biotina. Sin embargo, parece poco probable que el mero aumento del suministro de ácidos grasos mejore los procesos altamente complejos de remielinización en la EM. Además, datos preclínicos recientes brindan evidencia que contradice el impacto beneficioso de la biotina en la neuroinflamación autoinmune. Buonvicino et al informaron que la biotina no logró aumentar los niveles de ATP en las neuronas corticales murinas [271]. Además, la biotina no pudo proteger las neuronas de la excitotoxicidad inducida por glutamato y los oligodendrocitos de la lesión mediada por cuprizona. Aún más, el tratamiento con biotina no afectó la progresión de la EAE en ratones diabéticos no obesos, asemejándose a la EM progresiva [271]. Hasta donde sabemos, nunca se demostró que la biotina promoviera la remielinización in vitro o in vivo. Dada la falta de efectos beneficiosos del tratamiento con biotina sobre la atrofia cerebral y los niveles de neurofilamentos séricos en el ensayo SPI2 [268], unneuroprotectorefecto también es muy poco probable.

Además de las dudas sobre su mecanismo de acción, algunos estudios informaron un aumento de las tasas de recaídas y lesiones de resonancia magnética bajo el tratamiento con altas dosis de biotina incluso en pacientes sin recaídas previas [267, 269, 270, 272–276]. No se ha evaluado una posible influencia mediada por la biotina en la integridad de la BHE. Además, los efectos inmunomoduladores de la biotina en dosis altas no están suficientemente aclarados. La investigación de PBMC obtenidas de pacientes tratados con biotina con empeoramiento clínico o de resonancia magnética indicó cambios en las frecuencias de las células inmunitarias [277]: una disminución en el número total de linfocitos, una reducción de las células T CD4 plus y CD8 plus, y un aumento de Se informaron IgD-CD27 de memoria con cambio de clase más células B. Desafortunadamente, las subpoblaciones de células T CD4 plus no se caracterizaron más, lo que limita las conclusiones sobre los efectos mediados por biotina en la respuesta inflamatoria.

Sin embargo, el ensayo SPI2 no confirmó el temor a una mayor tasa de recaídas [268]. Además, un gran estudio retrospectivo (IPBio-SeP) investiga la incidencia de recaídas en pacientes tratados con biotina [278]. El análisis intermedio de 1279 pacientes que recibieron biotina y 483 controles no mostró una diferencia en la frecuencia de recaídas después de 16 meses.

Una de las razones de los diferentes resultados del tratamiento con biotina en el SPI en comparación con el ensayo SPI2 puede haber sido la tasa de respuesta al placebo marcadamente más alta en el ensayo SPI2, lo que reduce considerablemente el poder de este estudio [268]. Sin embargo, dado el número mucho mayor de pacientes en el ensayo SPI2, es más probable que los efectos beneficiosos observados en el ensayo SPI se deban a un error de tipo 1 [268]. Además, la tasa de progresión de la discapacidad se redujo en ambos grupos del ensayo SPI2. Esto, a su vez, puede haber causado que el período de observación fuera demasiado corto para representar elneuroregenerativoefectos Un punto llamativo en el diseño del estudio del ensayo SPI2 es el pSE, ya que evaluó la mejora de la discapacidad. Sin embargo, un retraso en la progresión de la enfermedad parece ser mucho más realista que una mejora significativa de los síntomas clínicos.

En conjunto, dados los resultados negativos del ensayo SPI2 y dos estudios en entornos del mundo real, es poco probable que la biotina produzca un efecto beneficioso en la EM progresiva.

4.3 Otros enfoques

4.3.1 Glucógeno Sintasa Quinasa-3—Litio

4.3.1.1 Antecedentes

Siendo uno de los primeros fármacos aprobados por la FDA, el litio es un estabilizador del estado de ánimo esencial para el tratamiento de los trastornos bipolares [279]. Los datos preclínicos obtenidos de varios modelos de EAE dan lugar al uso de litio en condiciones neuroinflamatorias [280, 281]. Aunque el litio afecta a diversos objetivos, la mejora deneuroinflamaciónparece estar mediado principalmente por la supresión de la glucógeno sintasa quinasa-3 (GSK-3) [280]. La inhibición de GSK-3, por ejemplo, interfiere con la generación de células TH 1 [282] y TH 17 [283]. La supresión de GSK-3 también podría preservar la integridad de BBB a través de la regulación positiva de la vía WNT/ -catenina [284]. Hay más pruebas de la participación del litio y GSK-3 en la EM, ya que los niveles séricos de litio se reducen en pacientes con EMRR [285], mientras que la expresión de GSK-3 aumentó en pacientes con EMPP [286] .

4.3.1.2 Estudios

Después de resultados preclínicos prometedores, se realizó un ensayo de Fase I/II abierto y ciego para el evaluador en 3 pacientes con EMPP y 20 pacientes con EMSP [287]. La duración de la enfermedad varió de 3 a 43 años. El estudio se realizó con un diseño cruzado, con asignación aleatoria al tratamiento con litio en el primer o segundo año. Las dosis de litio variaron entre 150 y 300 mg/día. Se permitió el tratamiento simultáneo con DMT (natalizumab, interferón-, GA). La aplicación de litio resultó en tendencias positivas pero no significativas para el pSE, es decir, el PBVC. Además, el tratamiento con litio no afectó los objetivos clínicos secundarios (p. ej., cambio en EDSS, MSFC), pero mejoró significativamente los resultados informados por los pacientes en términos de los dominios mentales del cuestionario de calidad de vida de la EM-54 [288].

4.3.1.3 Comentario

Además del diseño abierto, las características iniciales heterogéneas en términos de duraciones divergentes de la enfermedad y la aplicación simultánea de DMT en algunos pacientes dificultan la interpretación de los resultados. Desafortunadamente, no hay datos sobre las correlaciones entre los resultados y la ingesta de DMT o los niveles séricos de litio de los pacientes, lo que podría haber sido interesante dadas las bajas dosis administradas.

Además, debido a la variedad de objetivos afectados, no se puede excluir el agravamiento de la neuroinflamación inducido por el litio. Entre los posibles mecanismos implicados está la disfunción de la remielinización mediada por WNT/ -catenina [289]. Otro ejemplo es la activación de la proteína quinasa Akt-1 por el litio, ya que datos recientes demuestran un papel perjudicial de Akt-1 en la EAE [290]. De acuerdo con esto, un análisis retrospectivo del tratamiento con litio que incluyó a 101 veteranos estadounidenses con todos los tipos de EM reveló mayores tasas de recaída. Sin embargo, el empeoramiento del EDSS se ralentizó significativamente [291].

Dado el pequeño número de participantes, las limitaciones metodológicas y la falta de otros ensayos prospectivos, el papel del litio en la EM sigue siendo difícil de determinar.

5 Discusión

En esta revisión, brindamos una actualización sobre los ensayos clínicos que evalúan las estrategias que promueven la remielinización,neuroprotectortratamientos y otros enfoques que fallaron o fueron interrumpidos por otras razones. Por lo tanto, continuamos nuestra serie de revisiones anteriores sobre ensayos fallidos en el contexto de la EM [292–295]. Es de destacar que recientemente se proporcionó una actualización actual sobre estudios fallidos o interrumpidos de agentes inmunomoduladores en un artículo separado [9].

La lección más importante aprendida de los ensayos fallidos es la demanda de más investigación. Muchas de las vías involucradas son conocidas. Sin embargo, en última instancia, no entendemos su interacción que da como resultado la remielinización y, lo que es más importante, los mecanismos que subyacen a su insuficiencia [6]. Hay una falta de comprensión de por qué falla la remielinización en algunos pacientes, mientras que otros muestran una alta proporción de lesiones remielinizadas [87]. Se requieren más conocimientos sobre los procesos cruciales de la remielinización para abordarlos suficientemente. En consecuencia, dada la heterogeneidad de las lesiones, la variedad de los cursos de la enfermedad y la complejidad de la EM, parece poco probable que sea eficaz centrarse en vías únicas [296]. Por lo tanto, parece más prometedora una combinación de enfoques que promuevan no solo la proliferación y diferenciación de OPC, sino que también establezcan un microambiente favorable [297]. Además, la combinación con fármacos inmunomoduladores podría crear un entorno menos inflamatorio pero más favorable que mejore la remielinización y proporcione un beneficio adicional al abordar la fisiopatología de la EM de manera más amplia. De los medicamentos revisados ​​que se probaron en combinación con agentes inmunomoduladores, la mayoría de los agentes se examinaron como terapias complementarias al interferón [22, 60, 71, 98, 120, 169]. Sin embargo, debido a la plétora de mecanismos mediados por interferón, existe un alto riesgo de interacciones (imprevistas) [38]. Teniendo en cuenta estas interacciones impredecibles, el uso de compuestos en combinación con interferón podría provocar efectos antagónicos. En el caso de la atorvastatina, por ejemplo, el uso combinado con interferón ha antagonizado potencialmente la supresión de MMP mediada por interferón y la fosforilación de STAT 1 [36, 37]. Esto puede haber atenuado los efectos clínicos beneficiosos en el grupo de tratamiento activo. Por otro lado, la combinación de interferón con compuestos que inducen procesos comparables podría cubrir diferencias entre el tratamiento activo y el grupo de control, como se describe para la inosina (ver 3.1.4) y la minociclina (ver 3.3.2). Por el contrario, los anticuerpos monoclonales como el natalizumab podrían ser una alternativa más adecuada, ya que aportan varias ventajas frente al interferón-. En primer lugar, los mecanismos de acción más selectivos facilitan las combinaciones con compuestos prometedores, ya que las interacciones a nivel molecular son más fáciles de predecir [298]. En segundo lugar, las terapias con anticuerpos monoclonales brindan un mayor grado de control de la enfermedad, así como una mayor supresión de la actividad inflamatoria, lo que las convierte en un socio favorable en estudios complementarios conneuroregenerativoagentes [299].

También observamos una tendencia a reutilizar terapias conocidas que están autorizadas para otras enfermedades en el contexto de la autoinmunidad.neuroinflamación. De este modo, los investigadores no solo minimizan el riesgo de reacciones adversas imprevistas, sino que también reducen los costes y aceleran la progresión a través de las diferentes fases de los ensayos clínicos para entrar en el mercado. Sin embargo, ninguno de estos fármacos ha tenido un éxito rotundo [22, 142, 169, 183, 184, 203, 222, 246, 287]. Junto con la falta de eficacia, en algunos casos, la indicación inicial para la aprobación provoca efectos secundarios que limitan el uso en la EM, como se ha visto para la EPO [233]. Sin embargo, el último ejemplo muestra que el diseño de derivados nuevos y más específicos podría ser una forma de reducir los efectos secundarios y aún así beneficiarse de la lógica inicial.

Dado el frecuente fracaso de los enfoques que demostraron su eficacia en los experimentos preclínicos, resulta obvio que los modelos animales ayudan a estudiar facetas específicas de la autoinmunidad del SNC, pero no pueden parecerse a toda la complejidad de la EM. El modelo de cuprizona, por ejemplo, brinda información valiosa sobre los procesos de remielinización, pero descuida el impacto inflamatorio [110]. Otra herramienta útil para estudiar las capacidades neurorregenerativas es un modelo que usa inyecciones de la gliotoxina de sustancia blanca lisolecitina [300]. Esta lesión aguda en un área localizada permite evaluar la remielinización en ausencia de daño tisular continuo [301]. Sin embargo, esta lesión se produce sin la afectación crónica de los linfocitos [296]. La EAE, por otro lado, comparte muchas características inmunológicas e histológicas con la EM. Aún así, la intensidad de la respuesta inflamatoria en curso podría impedir la investigación de la remielinización [296].

Además, es muy relevante seleccionar modelos animales de acuerdo con el presunto mecanismo de acción de los compuestos probados. Por ejemplo, los agentes que tratan la neurodegeneración deben estudiarse en modelos que comparten características fisiopatológicas de la EM progresiva, como la EAE en ratones diabéticos con EM no obesos [271, 302]. Sin embargo, los agentes prometedores deben evaluarse no solo en un modelo animal, sino en diferentes enfoques in vivo e in vitro, que cubran una variedad de aspectos involucrados en la EM.

Otro aspecto importante tiene que ver con los problemas frecuentemente observados en cuanto a la reproducibilidad de los datos preclínicos entre diferentes laboratorios. Estos problemas se basan en parte en la fuerte dependencia de los experimentos de factores como la raza o los antecedentes genéticos de los animales, el medio ambiente o la dieta [303]. Un enfoque esperanzador para mejorar la reproducibilidad de los conocimientos obtenidos de los experimentos con animales pueden ser los ensayos controlados aleatorios preclínicos (pRCT) que se llevan a cabo en varios laboratorios diferentes en condiciones estandarizadas [304]. Estos ECA podrían proporcionar un mayor grado de comparabilidad y validez de los datos preclínicos. Por lo tanto, estos pRCT podrían ser un paso importante para cerrar la brecha entre los estudios preclínicos y los ensayos clínicos de Fase I.

Además, debe discutirse hasta qué punto los compuestos en los primeros ensayos clínicos deben necesariamente evaluarse únicamente sobre la base del logro de la significación estadística de los criterios de valoración del estudio. En algunos casos, como GSK239512 [120], es posible que se haya sobrestimado el tamaño del efecto. Por lo tanto, posiblemente también a la luz de los costos ya altos, es probable que muchos estudios no tuvieran el poder estadístico suficiente. Sin embargo, estos estudios pueden proporcionar información importante sobre los mecanismos de acción de los compuestos evaluados. Más importante aún, los análisis de subgrupos se pueden utilizar para seleccionar pacientes que pueden beneficiarse del tratamiento en ensayos clínicos posteriores. Por lo tanto, los candidatos prometedores no deben descartarse solo porque no lograron cumplir con el pSE.

6. Conclusiones

La conclusión clave es el requisito crítico de los diseños de estudio apropiados. Lo que es más importante, todavía existe la necesidad de parámetros de resultado confiables y sensibles en los ensayos que investiganneuroregenerativoterapéutica. Hasta la fecha, no hay ningún marcador disponible que pueda distinguir entre mielina preexistente y mielina remielinizada [6]. Además, no está claro cómo cuantificar correctamente la remielinización. Ha surgido una variedad de técnicas de imagen, que incluyen MTR, DTI o tomografía por emisión de positrones, y ya se ha demostrado que representan el grado de remielinización [305-307]. Sin embargo, estos métodos no se utilizan ampliamente ni están suficientemente validados [308]. En los ensayos revisados, solo el estudio sobre GSK239512 hizo uso de una de estas técnicas según [120]. Otro método para detectar los efectos remielinizantes es la medición de los VEP multifocales, una técnica que utiliza estimulaciones simultáneas del campo visual [96]. De esta forma, los VEP multifocales proporcionan un mayor grado de sensibilidad y especificidad para detectar la regeneración de la vía visual anterior en comparación con los VEP convencionales [309].

En cuanto a los estudios que investiganneuroprotectorenfoques, los ensayos futuros también podrían incluir la medición de la cadena ligera de neurofilamentos (NFL). Los neurofilamentos forman parte del citoesqueleto neuronal y están particularmente enriquecidos en axones. Por lo tanto, los neurofilamentos se liberan en el LCR y el suero tras la lesión neuroaxonal [310], lo que hace que la medición de NFL sea una herramienta prometedora para dilucidarneuroprotectorefectos Aunque no es específico de la EM, se demostró que la NFL es un biomarcador de la actividad de la enfermedad y un predictor del resultado a largo plazo en la EM que rastrea tanto el daño neuroinflamatorio como el neurodegenerativo [310–312].

Además de estos parámetros, la demanda de criterios de resultados clínicos adecuados es aún más crítica. Los compuestos solo serán opciones terapéuticas exitosas para el cuidado del paciente si no solo mejoran los parámetros paraclínicos sino que brindan un beneficio relevante para los pacientes. Por lo tanto, se requieren con urgencia criterios de valoración clínicos sensibles que representen los efectos de la neurorregeneración (p. ej., mejoras de los síntomas cognitivos). En particular, las puntuaciones clínicas integradas que reflejan diferentes dimensiones clínicas, como las utilizadas en los ensayos SYNERGY [98] e IPPoMS [222], parecen ser favorables para evaluar los efectos clínicos deneuroprotectoryneuroregenerativoagentes

Además, los efectos beneficiosos deneuroproteccionse atribuyen principalmente a la regeneración de la lesión axonal y la reducción de la acumulación de daño neuronal con el tiempo [6]. Por lo tanto, es poco probable que se observen efectos clínicos después de una única recaída. Más bien podrían verse después de años en términos de discapacidad retrasada y progresión de la enfermedad, por lo que requieren ensayos a largo plazo [308]. Sin embargo, la mayoría de los ensayos actuales no satisfacen esta necesidad de un período de seguimiento extenso.

Otro aspecto importante con respecto al diseño del estudio, especialmente de las terapias remielinizantes, es la edad de los pacientes incluidos. Tomando como ejemplo el análisis de subgrupos del estudio RENEW, las diferencias dependientes de la edad en la eficacia de los enfoques remielinizantes se vuelven claras [106]. Las capacidades de remielinización, por ejemplo, disminuyen con la edad [107]. Es necesario que los estudios futuros muestren si esta disminución conduce a un menor éxito de las terapias remielinizantes o posiblemente, por el contrario, a un mejor resultado de las terapias remielinizantes debido a un margen más amplio de mejora. Por lo tanto, la edad de los participantes debe tenerse en cuenta en el diseño del estudio de estas terapias en forma de restricciones de edad más estrictas y enfoques de coincidencia de edad. Además de la influencia de la edad, la duración de la enfermedad también parece tener un impacto importante en la eficacia deneuroregenerativotanto comoneuroprotectorterapias Las razones subyacentes parecen implicar un daño avanzado de las estructuras neuroaxonales. En primer lugar, la presencia de axones funcionalmente intactos es un requisito previo obligatorio para la remielinización [6]. En segundo lugar, la integridad de las redes neuronales parece reducirse signifcativamente en etapas avanzadas de la enfermedad, lo que reduce el éxito potencial deneuroprotectorenfoques [111]. Por lo tanto, una consideración más precisa de la duración de la enfermedad es esencial para el diseño del estudio de ensayos futuros.

Los resultados contrastantes del mismo agente en diferentes entidades patológicas, como se observó en los ensayos con atorvastatina (ver 3.1.1) o EPO (ver 4.2.1), subrayan la importancia de una separación estricta de estas entidades en los estudios clínicos. Junto con la relevancia de los diferentes conceptos fisiopatológicos subyacentes al curso de la enfermedad [3], esta observación destaca la importancia de una cuidadosa selección de la población de pacientes adecuada para el éxito de los ensayos clínicos.

Finalmente, su revisión enfatiza aún más la necesidad de la publicación de estudios clínicos fallidos. Aunque estos ensayos no estuvieron a la altura de las expectativas, proporcionan información esencial sobre la fisiopatología de la EM. Además, ayudan a comprender los problemas relacionados con la traducción de los conocimientos obtenidos de los estudios preclínicos y son indispensables para los avances en el diseño del estudio. Por lo tanto, se debe alentar aún más a los investigadores y las revistas a publicar resultados negativos.

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Declaraciones

Financiación Financiación de acceso abierto habilitada y organizada por Projekt DEAL.

Conflictos de intereses Niklas Huntemann: declara no tener conflictos de intereses. Leoni Rolfes declara no tener conflictos de interés. Marc Pawlitzki: declara no tener conflictos de interés. Tobias Ruck: recibió honorarios personales de Alexion, Biogen, Merck Serono, Sanofi-Genzyme, Roche y Teva, subvenciones de Alexion y Sanofi-Genzyme y apoyo no financiero de Merck Serono. Stefen Pfeufer: recibió reembolsos de viajes de Sanofi Genzyme y Merck Serono, honorarios por dar conferencias de Sanofi Genzyme, Biogen y Mylan Healthcare, y apoyo para la investigación de Merck Serono, Diamed y la Sociedad Alemana de Esclerosis Múltiple de Renania del Norte-Westfalia. Heinz Wiendl: recibió subvenciones del Ministerio Alemán de Educación e Investigación

(BMBF), Deutsche Forschungsgesellschaft (DFG), Fundación Else Kröner Fresenius, Fundación Fresenius, Unión Europea, Fundación Hertie, Ministerio de Educación e Investigación de NRW, Centro Interdisciplinario de Estudios Clínicos (IZKF) Muenster, Biogen, Glaxo-SmithKline GmbH, Roche y Sanofi-Genzyme; honorarios de consultoría de AbbVie, Actelion, Argenx, Biogen, EMD Serono, Idorsia, IGES, Immunic, Merck, Novartis, Roche, Sanofi-Aventis, Swiss Multiple Sclerosis Society y UCB; apoyo para viajes a reuniones con otros fines de Alexion, Biogen, Cognome, F. Hofmann-La Roche Ltd., Hertie Foundation, Merck Serono, Novartis, Roche, Genzyme, Teva y WebMD Global; tarifas por participación en actividades de revisión, como juntas de monitoreo de datos de Polpharma Biologics; pago por conferencias de Alexion, Biogen, Cognome, F. Hofmann-La Roche Ltd., Hertie Foundation, Merck Serono, Novartis, Roche, Genzyme, Teva y WebMD Global; honorarios por testimonio de expertos de la Comisión de Medicamentos de la Asociación Médica Alemana. Sven G. Meuth: recibió honorarios por conferencias y reembolso de viajes por asistir a reuniones de Almirall, Amicus Therapeutics Alemania, Bayer Health Care, Biogen, Celgene, Diamed, Genzyme, MedDay Pharmaceuticals, Merck Serono, Novartis, Novo Nordisk, ONO Pharma, Roche, Sanofi-Aventis, Chugai Pharma, QuintilesIMS y Teva. Su investigación está financiada por el Ministerio Alemán de Educación e Investigación (BMBF), Bundesinstitut für Risikobewertung (BfR), Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG), Fundación Else Kröner Fresenius, Gemeinsamer Bundesausschuss (G-BA), Servicio Alemán de Intercambio Académico, Hertie Fundación,Centro Interdisciplinario de Estudios Clínicos (IZKF) Muenster, Fundación Alemana de Neurología y Alexion,Almirall, Amicus Therapeutics Alemania, Biogen, Diamed, Fresenius Medical Care, Genzyme, HERZ Burgdorf, Merck Serono, Novartis,ONO Pharma, Roche y Teva.

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Aprobación ética No aplicable.

Consentimiento para participar No aplicable.

Consentimiento para publicación No aplicable.

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Contribuciones de los autores NH: concepto y diseño del estudio, adquisición de datos, análisis e interpretación de datos, redacción del manuscrito. LR: concepto y diseño del estudio, adquisición de datos, redacción del manuscrito. MP: revisión crítica del manuscrito por contenido intelectual. TR: revisión crítica del manuscrito por contenido intelectual. SP: revisión crítica del manuscrito por contenido intelectual. HW: revisión crítica del manuscrito por contenido intelectual. SGM: concepto y diseño del estudio, revisión crítica del manuscrito para contenido intelectual.

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