Parte 3: El actósido contrarresta los procesos catabólicos inducidos por la interleucina-1 -mediante la modulación de las proteínas quinasas activadas por mitógenos y la vía de señalización celular NFκB

Acteoside contrarresta los procesos catabólicos inducidos por la interleucina-1 -mediante la modulación de las proteínas quinasas activadas por mitógenos y la vía de señalización celular NFκB

HyangI Lim ,1 Do Kyung Kim ,1 Tae-Hyeon Kim ,1 Kyeong-Rok Kang ,1 Jeong-Yeon Seo ,1,2 Seung Sik Cho ,3 Younghee Yun ,4,5 Ye-yong Choi ,4,5 Jungtae Leem ,4,5 Hyoun-Woo Kim ,6 Geon-Ung Jo ,6

Chan-Jin Oh, 6 Deuk-Sil Oh, 6 Hong-Sung Chun, 2 y Jae-Sung Kim 1

Contacto:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

1Instituto de Ciencias Dentales, Universidad Chosun, Gwangju 61452, República de Corea

2Departamentos de Ciencias Biomédicas, Universidad Chosun, Gwangju 61452, República de Corea

3Departamento de Biomedicina, Ciencias de la Convergencia de la Salud y la Vida, BK21 Four, Facultad de Farmacia, Universidad Nacional de Mokpo,

Jeonnam 58554, República de Corea

Instituto Médico 4Chung-Yeon, Gwangju 61949, República de Corea

5Instituto de Investigación y Desarrollo, CY Pharma Co., Seúl 06224, República de Corea

6Instituto de Recursos Forestales de Jeollanamdo, Naju, Jeollanamdo, 58213, República de Corea

La correspondencia debe dirigirse a Jae-Sung Kim; js_kim@chosun.ac.kr

Recibido el 2 de julio de 2020; Revisado el 15 de febrero de 2021; Aceptado el 6 de marzo de 2021; Publicado el 25 de marzo de 2021

Editor académico: Joël R. Drevet

Copyright © 2021 HyangI Lim et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo CreativeCommonsAttributionLicense,

que permite el uso, la distribución y la reproducción sin restricciones en cualquier medio, siempre que se cite correctamente la obra original.

La osteoartritis (OA) es la enfermedad articular degenerativa más común con dolor articular crónico causado por la degeneración progresiva del cartílago articular en las articulaciones sinoviales.Acteósido, un glucósido de cafeoilfeniletanoide, tiene varias actividades biológicas, como efecto antimicrobiano, antiinflamatorio, anticancerígeno, antioxidante, citoprotector y neuroprotector. Además, la administración oral deacteósidoa una dosis alta no causa genotoxicidad. Por lo tanto, el objetivo del presente estudio es verificar los efectos anticatabólicos deacteósidocontra la artrosis y su vía de señalización anticatabólica.Acteósidono disminuyó la viabilidad de las células L929 de fibroblastos de ratón utilizadas como células normales y condrocitos primarios de rata.Acteósidocontrarrestó la pérdida de proteoglicanos inducida por IL-1 -en los condrocitos y el cartílago articular al suprimir la expresión y activación de enzimas que degradan el cartílago, como la metaloproteinasa de matriz- (MMP-) 13, MMP-1 y MMP{{ 6}}. Además, el acteósido suprimió la expresión de mediadores inflamatorios como la óxido nítrico sintasa inducible, la ciclooxigenasa-2, el óxido nítrico y la prostaglandina E2 en los condrocitos primarios de rata tratados con IL-1. Posteriormente, la expresión de citocinas proinflamatorias disminuyó con el acteósido en los condrocitos primarios de rata tratados con IL-1. Además, el acteósido suprimió no solo la fosforilación de las proteínas quinasas activadas por mitógenos en condrocitos primarios de rata tratados con IL-1, sino también la translocación de NFκB del citosol al núcleo a través de la supresión de su fosforilación. Administración oral de 5 y 10 mg/kgacteósidoatenuó la degeneración progresiva del cartílago articular en el modelo de ratón artrósico generada por la desestabilización del menisco medial. Nuestros hallazgos indican que el acteósido es un agente anticatabólico potencial prometedor o un suplemento para atenuar o prevenir la degeneración progresiva del cartílago articular.

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acteósidoen lata de cistancheestimular el sistema inmunológico

Las enzimas degradadoras de cartílago elevadas, incluidas MMP-1, MMP-3, MMP-13, ADMITS-4 y ADAMTS-5 en el líquido sinovial de pacientes con OA, son las enzimas clave responsables de la degeneración progresiva del cartílago articular a través de la degradación del componente de colágeno y ECM [26, 27]. Por lo tanto, la inhibición de la expresión y activación de MMP parece ser una estrategia terapéutica atractiva para prevenir y atenuar la degeneración progresiva del cartílago articular para mantener la función mecánica de las articulaciones sinoviales [26]. En el presente estudio, el acteósido suprimió eficazmente la expresión y la activación de las enzimas que degradan el cartílago en los condrocitos primarios de rata tratados conproinflamatoriocitoquina IL-1 como se muestra en la Figura 4. Estos datos indican que el acteoside puede atenuar la degeneración progresiva del cartílago articular al suprimir la expresión y activación del cartílago articular en la articulación sinovial con condiciones catabólicas.

losinflamatoriomediadores como iNOS, NO, COX-2 y PGE2 son parte integral de la patogénesis de la OA [28]. Especialmente,proinflamatoriolas citoquinas como IL-1 y TNF regulan al alza la producción de NO y PGE2 a través del aumento de iNOS y COX2, respectivamente, en la articulación sinovial con OA [29, 30]. El NO regulado al alza inhibe la síntesis de componentes de la MEC como el colágeno tipo II y el proteoglicano. Además, el aumento de PGE2 inhibe la proliferación de condrocitos y reduce la síntesis de ECM [28]. Por lo tanto, la supresión deinflamatoriolos mediadores pueden atenuar la degeneración progresiva del cartílago articular a través de la inhibición de la reducción de la ECM en la articulación sinovial con OA. En el presente estudio, el acteósido suprimió eficazmente la regulación positiva deinflamatoriomediadores como se muestra en la Figura 5. Estos datos indican consistentemente que el acteoside puede atenuar la degeneración progresiva del cartílago articular a través de la supresión de los mediadores inflamatorios en la articulación sinovial con OA.

acteósidoencistanchepuede anti-inflamatorio

Además, la sobreexpresión de citocinas proinflamatorias por parte de la membrana sinovial y los condrocitos inflamados es un factor patogénico de riesgo importante en la patogenia de la OA. Especialmente, se cree que la expresión de citoquinas proinflamatorias es generada por la membrana sinovial en la etapa de inicio de la OA. Secuencialmente, las citocinas proinflamatorias reguladas al alza activan a los condrocitos para que expresen su propia expresión y sinteticen enzimas que degradan el cartílago, quimiocinas y mediadores inflamatorios [31]. Por lo tanto, la supresión de las citoquinas proinflamatorias puede prevenir la OA y puede atenuar la degeneración progresiva del cartílago articular a través de la inhibición de otras citoquinas proinflamatorias, mediadores inflamatorios y enzimas que degradan el cartílago. En el presente estudio, el acteósido suprimió la producción de citoquinas proinflamatorias como CINC-2, CINC-3, CNTF, fractalquina, IL-1 , IL-1 , leptina, MCP{ {7}}, MIP-3 y -NGF en condrocitos primarios de rata tratados con IL-1 en comparación con IL-1 sola, como se muestra en la Figura 6.

Gouze et al. informó que CINC-2 aumentó significativamente en los condrocitos tratados con IL-1 similar a nuestro estudio [32]. Sin embargo, un estudio reciente mostró que el procesamiento espinal de las entradas dolorosas se altera mucho durante la patogénesis de la OA [33]. Con respecto al dolor articular, CINC-2 y CINC-3 aumentaron significativamente en el asta dorsal de la columna vertebral de animales con OA generados por la inyección intraarticular de yodoacetato monosódico en la articulación de la rodilla [34, 35]. Aunque el papel fisiopatológico de CINC-2 y CINC-3 en la patogenia de la OA aún se desconoce en gran medida, estos estudios indican que la expresión de CINC-2 y CINC-3 en la médula espinal dorsal cuerno en condiciones de OA puede estar estrechamente asociado con el desarrollo de dolor en las articulaciones durante la patogénesis de la OA.

El CNTF, que es un factor neurotrópico pluripotente y está relacionado con la familia de citocinas que incluye IL-6, IL{1}}, la familia inhibidora de la leucemia y la oncostatina, se une y envía señales para mantener la homeostasis ósea a través del correceptor gp130 subunidad [36]. Aunque la función biológica de CNTF aún se desconoce en gran medida en la OA, estudios recientes han demostrado que la señalización de CNTF-gp130 puede estar asociada con la remodelación ósea patológica evidente en la artritis reumatoide (AR), la enfermedad periodontal, las espondiloartropatías y la OA mediante la regulación de la diferenciación y la osteoartritis. actividad de osteoblastos, osteoclastos y condrocitos [36]. Además, un estudio reciente mostró que -NGF, un factor neurotrófico relacionado con

la regulación fisiológica de las células neuronales aumentó en la sangre y el líquido sinovial en pacientes con OA [37]. Sin embargo, varios estudios han informado que el bloqueo de NGF reduce el dolor de la OA [38-40]. Por lo tanto, los factores neurotrópicos que incluyen CNTF y NGF no solo se consideran factores de riesgo patogénicos de la progresión de la OA, sino que también proporcionan el vínculo neurológico entre la degeneración progresiva del cartílago articular y el desarrollo del dolor crónico de la OA. Además, se ha considerado una molécula terapéutica dirigida a reducir el dolor crónico de la OA.

La fractalkina, también conocida como quimiocina CX3CL1, se expresa de forma exuberante en condrocitos articulares de ratas y humanos adultos tratados con IL-1 [41, 42]. Estudios recientes han informado que la fractalquina promueve la expresión de MMP- 3 a través de las vías de señalización celular CX3CR1, c-Raf, MEK, ERK y NFκB en el tejido sinovial obtenido de pacientes con OA [43]. Además, el análisis de metilación del ADN genómico en condrocitos OA reveló que el gen de la fractalquina no solo estaba hipometilado sino que también se correlacionaba constantemente con su expresión de ARNm [44]. MCP-1, un miembro de la familia de las quimiocinas para inducir la inflamación, desencadena la quimiotaxis y la migración transendotelial de monocitos a la lesión inflamatoria. Recientemente, Xu et al. informaron que el eje del receptor 2 de MCP-1 y quimioquinas (motivo CC) está involucrado en la degradación del cartílago articular a través de la expresión de MMP-13 y el aumento de la apoptosis de los condrocitos OA. [45]. Además, MIP-3 también llamada quimiocina CCL20 se expresa abundantemente en el cartílago articular de pacientes con OA y aumenta la degeneración progresiva del cartílago articular a través de la expresión de enzimas que degradan el cartílago como MMP-1 y MMP -3, mediador inflamatorio como PGE2 y citocina proinflamatoria IL-6 [46]. Por lo tanto, las quimiocinas como fractalquina, MCP-1 y MIP-3 también se han considerado un factor de riesgo fisiopatológico para iniciar la progresión de la OA.

La leptina es una hormona peptídica perteneciente a las adipocinas, que son citocinas secretadas por el tejido adiposo [47]. Estudios recientes han informado que el nivel de leptina no solo está significativamente elevado en el cuerpo humano con obesidad, sino que también aumenta en el suero y el líquido sinovial recolectado de los pacientes con OA que se correlaciona con la gravedad de la OA [48]. Por lo tanto, estudios recientes han sugerido que las expresiones de leptina y su receptor se han considerado positivamente como un factor de riesgo asociado con el desarrollo de OA [49–51]. [52] La familia IL-1, que incluye IL-1 e IL-1, se considera la citocina más importante asociada con la patogenia de la OA que induce el proceso catabólico inflamatorio combinado con otros factores catabólicos como como el envejecimiento, la obesidad y la lesión articular traumática [53]. En general, el nivel de la familia IL-1 en el líquido sinovial, la membrana sinovial, el cartílago articular y el hueso subcondral está elevado en la articulación sinovial de los pacientes con OA [54]. Después de que la familia IL-1 se une a sus receptores, manifiesta la degeneración progresiva del cartílago articular por la expresión de otras citocinas, quimiocinas, moléculas de adhesión, mediadores inflamatorios y enzimas que degradan el cartílago a través de la fosforilación de factores transcripcionales de señalización celular. como el NFκB y MAPKs [54]. Como se muestra en la Figura 7, el acteósido no solo redujo la fosforilación de ERK1/2, p38 y JNK, sino que también inhibió la fosforilación de NFκB en los condrocitos primarios de rata tratados con IL-1. Además, la Figura 8 muestra que el acteósido inhibía la translocación de NFκB desde el citosol al núcleo en los condrocitos primarios de rata tratados con IL-1. Por lo tanto, nuestros resultados indican consistentemente que el acteósido contrarresta los efectos catabólicos inducidos por IL-1 -, como la expresión de enzimas que degradan el cartílago y la producción de citoquinas proinflamatorias y mediadores inflamatorios a través de la inactivación de vías de señalización celular como MAPK y NFκB en los condrocitos primarios de rata. Recientemente, similar a nuestro estudio, Qiao et al. han informado que el acteósido inhibe la respuesta inflamatoria en animales inducidos por OA [55]. Demostraron la supresión de las citoquinas inflamatorias a través de la inactivación de la vía de señalización JAK/STAT en el tejido sinovial de animales con OA inducida por DMM a los que se les administró una inyección intraperitoneal de acteósido [55]. Sin embargo, para estimar la efectividad del acteósido como complemento preventivo de la OA, en el presente estudio se administró acteósido por vía oral a animales con OA inducida por DMM. A partir de entonces, la alteración del cartílago articular se evaluó histológicamente como se muestra en la Figura 9. Nuestra evaluación histológica mostró que la administración oral de acteósido impidió de manera consistente la degeneración progresiva del cartílago articular a través de la inhibición de la pérdida de proteoglicanos en animales con OA inducida por DMM.

5. Conclusiones

Nuestros hallazgos sugieren que el acteósido puede administrarse por vía oral y puede usarse como un suplemento eficaz para prevenir o atenuar la OA en función de la seguridad biológica y los efectos anticatabólicos contra las citocinas proinflamatorias.

Datos

Disponibilidad de datos

Los datos utilizados para respaldar los hallazgos de este estudio están disponibles del autor correspondiente a pedido.

Aprobación ética

Se aislaron condrocitos primarios de rata del cartílago articular de las articulaciones de la rodilla de rata ({{0}}un día; Sprague-Dawley), de acuerdo con el protocolo (CIACUC2019-A0027) aprobado por el Instituto Comité de Cuidado y Uso de Animales de la Universidad Chosun, Gwangju, República de Corea. Para generar animales osteoartríticos, se desestabilizó quirúrgicamente el menisco medial (DMM) en las articulaciones de la rodilla de ratones BALB/c (peso corporal medio 19:3±0:5g) de acuerdo con las directrices de IACUC (CIACUC2019-A0029).

Conflictos de interés

Los autores declaran que no existe conflicto de intereses con respecto a la publicación de este artículo.

Contribuciones de los autores

HL, THK, KRK, JYS, HWK y GUJ llevaron a cabo el ensayo celular, el ensayo ex vivo, el ensayo in vivo utilizando un modelo animal, la preparación de datos y la preparación del manuscrito. DKK, SSC, YY, YYC, JTL, CJO, DSO y HSC llevaron a cabo la interpretación, redacción, revisión y edición de datos. JSK diseñó y llevó a cabo la supervisión, investigación, análisis formal, borrador original y redacción, revisión y edición. Hyang Lim y Do Kyung Kim contribuyeron igualmente a este estudio.

Expresiones de gratitud

Este estudio fue apoyado por el Instituto Coreano de Promoción Forestal (2019141A00-1921-AB02), República de Corea.

acteósidoencistanchepuede mejorar el sistema inmunológico

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