Parte 3: La activación de un eje CREB-pCREB-miRNA MEF2 del hipocampo modula la variación individual de la capacidad de memoria y aprendizaje espacial

Contacto:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Por favor haga clic aquí para la Parte 2

Excepcionalmente, miR-466f-3p parece ser un regulador positivo del aprendizaje espacial ymemoria(Figuras 1 y 3). Ahora está bien establecido que la biogénesis, la actividad y la degradación de miARN específicos están involucradas en la regulación de la plasticidad neuronal responsable del aprendizaje y el desarrollo a largo plazo.memoriaformación (McNeill y Van Vactor, 2012), y la expresión errónea de algunos de ellos se asocian con trastornos neurológicos (Issler y Chen, 2015; Salta y De Strooper, 2017). Por ejemplo, en el invertebrado Aplysia California, miR-124 regula la plasticidad sináptica mediada por serotonina a través de la regulación de CREB (Rajasethupathy et al., 2009). Un papel para los miRNAs en el estrés asociado, dependiente de la amígdala

Cistanche puede mejorar la memoria

Figura 6. Fosforilación estocástica de CREB del hipocampo y activación transcripcional del grupo miR-466-669

(A) Mapas genéticos de mSfmbt2 y el grupo miR-466-669. Las secuencias que codifican el precursor de miARN del grupo miR-466-669 ubicado en el intrón 10 del gen mSfmbt2 se muestran como cuadros grises. El primer nucleótido de la mayoría de los 50 precursores de miARN (pre-mir-466m) se denota más 1. Las ubicaciones de las diferentes partes de la transcripción primaria del grupo miR-466-669 (A–H) que muestran positivo (más ) Las señales de RT-qPCR se indican mediante barras grises. La parte I que no muestra () la señal de RT-qPCR se indica mediante la barra en blanco. TSS, sitio de inicio transcripcional putativo del grupo miR-466-669.

(B) Niveles de expresión relativos en el hipocampo del ARNm de mSfmbt2 de ratones GLN, que presentan niveles elevados de miR-466f-3p, en comparación con los ratones PLN (n=7 por grupo). Los valores de Ct de mSfmbt2 son ~29–32.

(C) Niveles de expresión hipocampales relativos de la transcripción primaria del grupo miR-466-669 (partes B y G) de ratones GLN en comparación con ratones PLN (n=10 por grupo).

(D) Análisis de transferencia Western de fosfo-CREB (pCREB), CREB total (tCREB) y expresión de b-actina en el hipocampo de ratones GLN, PLN y HC. Se muestran transferencias representativas (izquierda) y el histograma de la derecha muestra la proporción relativa de pCREB/tCREB después de la normalización a b-actina (n=16 por grupo). (E) Los diagramas de dispersión de correlación de Pearson muestran correlaciones entre los niveles de expresión del hipocampo de la transcripción primaria del grupo miR-466-669 y la proteína pCREB/tCREB de GLN individual (n=18, R=0.52, *p=0.02, puntos) y ratones PLN (n=9, R=0.71, *p=0.03, cuadrados, respectivamente). El nivel promedio para ratones HC (n=9) se estableció en 1.

(F) Análisis de transferencia Western de la expresión de pCREB, tCREB y b-actina en neuronas hipocampales primarias DIV14 tras la LTP inducida químicamente (por forskolina) y la fosforilación de CREB inhibida químicamente (por 666-15). Las neuronas se trataron con 1 nM o 2 nM de 666-15 durante 1 hora y luego se trataron con forskolina durante 2 horas. El histograma muestra las relaciones pCREB/tCREB relativas.

(G y H) Comparación de los niveles de expresión de miR-466f-3p (G) y miR-466-669 transcripción primaria del grupo (H) en neuronas hipocampales primarias DIV14 bajo {{4} } y tratamiento con forskoline como se describe en (F). Los ARNm de Nurr1 y homer1a son controles positivos. Las señales de RT-qPCR de las partes B y G indicadas en (A) arriba se usaron para representar la transcripción primaria del grupo miR-466-669.

Los datos que se muestran en (B)–(D) se presentan como media ± SEM, y los datos de tres conjuntos independientes de experimentos (n {{0}} por grupo) que se muestran en (F) y (G) se presentan como media ± DE. La significancia estadística se evaluó mediante la prueba t no pareada (B y C), un ANOVA con la prueba post hoc de Tukey (D, F y G) o dos ANOVA con la prueba post hoc de Tukey (H). Diferencias estadísticas: *p < 0.05,="" **p="">< 0.01,="" ***p="">< 0.001="" y="" ****p=""><>

el aprendizaje y la extinción del miedo se ha demostrado claramente (Ronovsky et al., 2019; Sillivan et al., 2020). Además, la prueba NOR aumenta la expresión de miR-183/96/182 en el hipocampo (Woldemichael et al., 2016). Al igual que miR-124, miR-134 específico del cerebro regula negativamente el miedomemoriaformación e inducción de LTP en la región CA1 del hipocampo de roedores a través de la represión traduccional del ARNm de LimK1 (Gao et al., 2010). Con respecto al reconocimiento espacial y de objetosmemoria, miR-132 es inducible por la modulación dependiente de la actividad neuronal de CREB (Hansen et al., 2016). Similar a miR-132, hemos encontrado que la actividad neuronal induce miR-466f-3p a través de la activación transcripcional de CREB (Figuras 6F–6H). Sin embargo, a diferencia de miR-466f-3p, miR-132 se induce en ratones con un rendimiento mejor o más bajo en la tarea MWM (Figuras 1BandS1A), probablemente debido a miR-132 siendo también inducible por el estrés (Shaltiel et al., 2013), como sería el caso durante la tarea MWM de larga duración y estresante. Otra posible razón por la que las proporciones detectadas son indistinguibles en los grupos GLN y PLN es una limitación del método de detección que utilizamos, con altos niveles basales de miR-132, así como de ERK, lo que impide nuestra capacidad para detectar cambios en los pliegues en los escasos engramas de los lisados ​​del hipocampo. Aunque los miARN en el grupo miR-466-669 tienen altos grados de similitud de secuencia, solo algunos miembros son inducidos durante el entrenamiento de MWM (Figura 1B), posiblemente debido a la regulación transcripcional diferencial y/o regulación postranscripcional durante la biogénesis de miARN (Michlewski y Ca ´ ceres, 2019; Siomi y Siomi, 2010).

A diferencia de estos otros miARN, miR-466f-3p surgió en nuestro estudio como un regulador positivo de la plasticidad neuronal a través de CREB-pCREB-miR-466f-3p -Eje MEF2A (Figuras 5 y 6). Se sabe que la tarea MWM estimula la fosforilación de CREB (Porte et al., 2008). pCREB regula positivamente la plasticidad neuronal, así comomemoriaasignación y consolidación, principalmente mediante la activación transcripcional de varios loci/genes genómicos (Lisman et al., 2018). Nuestros datos in vitro muestran que se requiere la activación de CREB a través de la fosforilación para la expresión de miR-466f-3p (Figuras 6F y 6G). Significativamente, paralelamente al aumento de los niveles hipocampales de miR-466f-3p (Figura 1B), encontramos que CREB se activó por fosforilación de ratones GLN, pero no PLN (Figura 6D; ver más abajo). Además, nuestro enfoque combinatorio de usar la sobreexpresión mediada por lentivirus y la inhibición de la esponja demuestra que la inducción de miR466-3p es una causa principal de un mejor aprendizaje espacial ymemoriacapacidad (Figura 3C). En correlación con los resultados de la tarea MWM, los ratones que sobreexpresaron miR-466f- 3p en su hipocampo exhibieron una LTP más fuerte, como lo demuestra el aumento de los fEPSP en relación con el control o el virus de la esponja miR. ratones infectados (Figura 4B).

De manera mecánica, miR-466f-3p reprime la traducción del ARNm de Mef2a, lo que reduce los niveles de proteína MEF2A, un regulador negativo del crecimiento de la espina dendrítica inducida por el aprendizaje y espacial.memoria(Cole et al., 2012; Flavell et al., 2006), en el hipocampo de ratones GLN (Figuras 5D, 5F y 5G). Se ha informado que MEF2A/ 2D inhibe la inducción de sinapsis dendríticas excitatorias (Flavell et al., 2006). Aunque estos dos estudios previos, que reflejan nuestro estudio aquí usando sobreexpresión de miR-466f-3p o enfoques de inhibición basados ​​en esponjas de miR (Figura 2A), examinaron la arborización dendrítica y no informaron diferencias entre tipo y sobreexpresión de MEF2 o sujetos eliminados, ninguno de los estudios analizó el efecto sobre la longitud dendrítica. Cabe mencionar aquí que aunque la 30 UTR del ARNm de Mef2d también alberga un sitio de unión predictivo para miR-466f-3p, la sobreexpresión de miR-466-f-3p no afectan la actividad informadora de un plásmido transportado por Mef2d 30 UTR (datos no mostrados). En particular, Cole et al. (2012) demostraron que los niveles de proteínas MEF2A/D están regulados a la baja en el hipocampo de ratones entrenados en el laberinto de agua. Además, dado que sus ratones entrenados con sobreexpresión posterior de MEF2 presentaban espacial normalmemoria, concluyeron que la sobreexpresión de MEF2 interrumpió específicamente la formación de la memoria espacial, pero no la existente. Sin embargo, su manipulación de la memoria estuvo temporalmente limitada, porque el vector del virus del herpes simple (VHS) utilizado para la expresión del transgén alcanzó su punto máximo entre 2 y 4 días después de la microinyección y se disipó entre 8 y 12 días después de la microinyección (Cole et al., 2012). Por otro lado, hemos utilizado lentivirus, cuyo ADN se integraría en los cromosomas del huésped, confiriendo una infección permanente que permitiría una manipulación duradera del aprendizaje/memoria(Figura 3). Finalmente, una pequeña proporción (25 por ciento) de ratones GLN no mostró inducción de miR-466f-3p durante la tarea MWM (Figura 1C), lo que sugiere que otros factores y/o vías pueden contribuir a la aprendizaje espacial ymemoriacapacidad de estos ratones GLN. Hemos evaluado el mRNA de miR-335-5p y Sgk, los cuales se expresan diferencialmente durante el aprendizaje espacial y la formación de la memoria (Capitano et al., 2017; Tsai et al., 2002). Sin embargo, a diferencia de las ratas o los ratones consanguíneos CD1, no observamos ninguna diferencia en los niveles del hipocampo de mRNA de miR-335-5p o Sgk de ratones GLN en relación con ratones PLN (Figuras S1A y S5). Por lo tanto, la activación estocástica del eje CREB-pCREB-miR-466f-3p-MEF2A parece ser la causa principal que subyace a la variación individual del aprendizaje espacial ymemoriacapacidad de nuestros ratones C57BL/6J endogámicos.

La expresión génica estocástica entre células genéticamente idénticas, que operan a nivel de transcripción, traducción o modificación postraduccional, se ha estudiado intensamente (Eling et al., 2019; Reinius y Sandberg, 2015). Esta estocasticidad subyace a la variabilidad de célula a célula en las funciones celulares y la consiguiente diversidad de características fenotípicas manifestadas en el mismo microambiente en respuesta a estímulos ambientales durante la diferenciación/desarrollo (Eling et al., 2019). Dos ejemplos bien estudiados de tal estocasticidad en la expresión génica a nivel celular son la elección del promotor del receptor olfativo y el promotor específico de Pcdh en el grupo de genes olfativos de neuronas sensoriales olfativas individuales de mamíferos, que se activan con el cambio epigenético (Magklara y Lomvardas, 2013). ). La decisión estocástica e irreversible sobre el uso del promotor Pcdh resulta de una combinación de variación del número de copias, cambios en la metilación del ADN y la transcripción del ARN no codificante (Canzio et al., 2019). Paralelamente, la estocasticidad en la expresión génica y la remodelación de la transducción de señales en tejidos específicos, incluido el hipocampo, entre roedores genéticamente idénticos se han observado anteriormente (Alfonso et al., 2002; IGH et al., 2014V). Nuestro estudio presenta una evidencia que muestra que la variación fenotípica de diferentes individuos, específicamente la variación en su aprendizaje espacial ymemoriacapacidad, está modulada por la estocasticidad de la activación de CREB en el hipocampo y la consiguiente activación transcripcional del grupo miR- 466-669, que conduce a niveles elevados de un miARN específico (miR-466f-3p) inhibiendo la expresión de un regulador negativo de la memoria (MEF2A). Sin embargo, aún no está claro si otros miARN codificados por el grupo miR-466-669 también contribuyen a un mejor aprendizaje ymemoriacapacidad. Esta heterogeneidad fenotípica podría deberse a la heterogeneidad celular en el hipocampo, lo que puede dar lugar a variaciones en la expresión génica de engramas inducida por la actividad (Jaeger et al., 2018; Rao-Ruiz et al., 2019).

En este momento, se desconoce cuándo y cómo se determina la estocasticidad de la activación de CREB en el hipocampo ante estímulos neuronales específicos. Es probable que exista un mecanismo específico del locus que permita que el CREB fosforilado estocásticamente active el promotor del grupo miR-466-669. Sin embargo, actualmente, no hay una base de datos pública disponible sobre el sitio de inicio de la transcripción (TSS) de este grupo de miARN, y solo hay un motivo potencial de unión a CREB ubicado 5 kb antes del TSS putativo del grupo miR-466-669 . Por el momento se desconoce si pCREB activa este grupo de miARN directa o indirectamente, al igual que los mecanismos subyacentes. En particular, el grupo miR-466-669 solo existe en roedores. Sin embargo, los miARN humanos tiene-miR-466 y hsa-miR-3941 tienen secuencias semilla similares a las de los ratones mmu-miR-466f-3p y son capaces de emparejar bases con el 30 UTR del ARNm de MEF2A humano, según lo predicho por miRWalk 2.0 (Sticht et al., 2018). Además, también se ha demostrado que otro miARN humano conocido (hsa-miR-1) regula negativamente la expresión de MEF2A (Ikeda et al., 2009). Por lo tanto, la activación estocástica del eje CREB-pCREB-miR-466f-3p-MEF2A descubierto en este estudio representa un mecanismo general para la generación de variación dentro de la especie del aprendizaje espacial ymemoriacapacidad entre diferentes individuos que podría ser evolutivamente benéfica para la selección natural.

MÉTODOS STAR plus

Los métodos detallados se proporcionan en la versión en línea de este documento e incluyen lo siguiente:

d TABLA DE RECURSOS CLAVE

d DISPONIBILIDAD DE RECURSOS

B Contacto principal

B Disponibilidad de materiales

B Disponibilidad de datos y códigos

d MODELO EXPERIMENTAL Y DETALLES DEL SUJETO

B Animales

Cultivos de células B

d DETALLES DEL MÉTODO

Tarea del laberinto de agua de B Morris

B Prueba de reconocimiento de objetos novedosos (NOR)

B Tarea del laberinto de Barnes (BM)

Hibridación de microarrays de miARN B y análisis RT-qPCR

Construcción del plásmido B

B Transfección de células y tratamiento químico B miARN hibridación in situ (ISH)

Preparación de lisado de proteína B, transferencia Western, tinción de inmunofluorescencia y análisis de imágenes

B tinción de Golgi

B Infección por lentivirus recombinante de neuronas primarias del hipocampo de ratón

B Inyección de lentivirus recombinante en hipocampo de ratón

B Grabación patch-clamp de células completas

B Electrofisiología

B Ensayo indicador de luciferasa d CUANTIFICACIÓN Y ANÁLISIS ESTADÍSTICO

INFORMACIÓN SUPLEMENTARIA

Puede encontrar información complementaria en línea en https://doi.org/10.1016/j. celrep.2021.109477.

EXPRESIONES DE GRATITUD

Agradecemos al National RNAi Core Facility en Academia Sinica por la preparación de lentivirus recombinantes, el Neuroscience Core Facility en Academia Sinica (AS-CFII-108-106) por las técnicas de registro de fEPSP y el registro de células enteras en neuronas cultivadas, y el Instituto de Molecular Núcleo de Biología de Imágenes y Núcleo de Bioinformática para asistencia técnica. También agradecemos al Dr. Hsien-Sung Huang (Universidad Nacional de Taiwán) por proporcionar el vector lentiviral pFUGW-dsRed. Esta investigación fue apoyada por la Universidad Médica de Taipei, el Premio Frontera de la Ciencia (MOST 107-2321-B-001-016); subvenciones del Ministerio de Ciencia y Tecnología (MOST), Taipei, Taiwán (MOST 108- 2320-B-038-066 y MOST 109-2320-B-038-071); y un Premio al Investigador Principal de la Academia Sinica, Taipei, Taiwán.

CONTRIBUCIONES DE AUTOR

I.-FW, K.-JT y C.-KJS diseñaron los experimentos. G.-JH realizó la tinción de Golgi. I.-FW, con la ayuda de YW e Y.-HY, realizó todos los demás experimentos. I.-FW hizo el análisis de datos. I.-FW y C.-KJS escribieron el manuscrito.

DECLARACIÓN DE INTERESES

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

INCLUSIÓN Y DIVERSIDAD

Trabajamos para garantizar el equilibrio de sexos en la selección de sujetos no humanos. Trabajamos para asegurar la diversidad en las muestras experimentales a través de la selección de las líneas celulares. Mientras citamos referencias científicamente relevantes para este trabajo, también trabajamos activamente para promover el equilibrio de género en nuestra lista de referencias.

Recibido: 27 de abril de 2020

Revisado: 7 de junio de 2021

Aceptado: 13 de julio de 2021

Publicado: 3 de agosto de 2021

REFERENCIAS

Abraham, WC, Jones, OD y Glanzman, DL (2019). ¿Es la plasticidad de las sinapsis el mecanismo de largo plazo?memoria¿almacenamiento? Ciencia NPJ. Learn.4, 9. Alfonso, J., Pollevick, GD, Castensson, A., Jazin, E. y Frasch, ACC (2002). El análisis de la expresión génica en el hipocampo de rata mediante PCR en tiempo real revela una gran variación interindividual en los niveles de expresión de ARNm. J. Neurosci. Res. 67, 225–234.

Asok, A., Leroy, F., Rayman, JB y Kandel, ER (2019). Mecanismos Moleculares de la Traza de la Memoria. Tendencias Neurosci. 42, 14–22.

Attar, A., Liu, T., Chan, WT, Hayes, J., Nejad, M., Lei, K. y Bitan, G. (2013). Un protocolo abreviado del laberinto de Barnes revelamemoriadeficiencias a los 4- meses de edad en el modelo de ratón transgénico triple de la enfermedad de Alzheimer. PLoS ONE8, e80355. Bala, TL (2015). Reprogramación epigenética y transgeneracional del desarrollo cerebral. Nat. Rev. Neurosci. 16, 332–344. Belfield, JL, Whittaker, C., Cader, MZ y Chawla, S. (2006). Efectos diferenciales de Ca2 plus y cAMP en la transcripción mediada por MEF2D y la proteína de unión al elemento de respuesta cAMP en las neuronas del hipocampo. J. Biol. química 281, 27724–27732.

Humeau, Y. y Choquet, D. (2019). La próxima generación de enfoques para investigar el vínculo entre la plasticidad sináptica y el aprendizaje. Nat. Neurosci.

Bendesky, A. y Bargmann, CI (2011). Contribuciones genéticas a la diversidad de comportamiento en la interfaz gen-ambiente. Nat. Rev. Genet. 12, 809–820.

Bridi, MS, Hawk, JD, Chatterjee, S., Safe, S. y Abel, T. (2017). Los activadores farmacológicos de los receptores nucleares NR4A mejoran la LTP de manera dependiente de CREB/CBP. Neuropsicofarmacología 42, 1243–1253.

Canzio, D., Nwakeze, CL, Horta, A., Rajkumar, SM, Coffey, EL, Duffy, EE, Duffie´, R., Monahan, K., O'Keeffe, S., Simon, MD, et al. . (2019). La transcripción de lncRNA antisentido media la desmetilación del ADN para impulsar la protocadherina estocástica como una opción de promotor. Celda 177, 639–653.e15.

Capitano, F., Camon, J., Licursi, V., Ferretti, V., Maggi, L., Scianni, M., Del Vecchio, G., Rinaldi, A., Mannironi, C., Limatola, C., et al. (2017). MicroRNA-335- 5p modula espacialmemoriay plasticidad sináptica del hipocampo. Neurobiol. Aprender. Mem. 139, 63–68.

Casellas, J. (2011). Cepas de ratón endogámicas y estabilidad genética: una revisión. Animal 5, 1–7.

Chen, YK y Hsueh, YP (2012). La proteína de unión a cortactina 2 modula la movilidad de cortactina y regula la formación y el mantenimiento de las espinas dendríticas. J. Neurosci. 32, 1043–1055.

Chen, YL y Shen, CK (2013). Modulación de la traducción de MAP1B dependiente de mGluR y endocitosis del receptor AMPA por microARN miR-146a-5p. J. Neurosci. 33, 9013–9020.

Chu, JF, Majumder, P., Chatterjee, B., Huang, SL y Shen, CJ (2019). TDP-43 regula los procesos de transporte y traducción de ARNm dendrítico acoplado en cooperación con FMRP y Staufen1. Rep. Celular 29, 3118–3133.e6.

Cohen, JE, Lee, PR, Chen, S., Li, W. y Fields, RD (2011). Regulación de microARN de la plasticidad sináptica homeostática. proc. nacional Academia ciencia EE. UU. 108, 11650–11655.

Cole, CJ, Mercaldo, V., Restivo, L., Yiu, AP, Sekeres, MJ, Han, JH, Vetere, G., Pekar, T., Ross, PJ, Neve, RL, et al. (2012). MEF2 regula negativamente la plasticidad estructural inducida por el aprendizaje ymemoriaformación. Nat. Neurosci. 15, 1255–1264.

Danchin, E´ ., Charmantier, A., Champagne, FA, Mesoudi, A., Pujol, B. y Blanchet, S. (2011). Más allá del ADN: integración de la herencia inclusiva en una teoría extendida de la evolución. Nat. Rev. Genet. 12, 475–486.

Daugaard, I. y Hansen, TB (2017). Biogénesis y función de los ARN asociados a Ago. Tendencias Genet. 33, 208–219.

Ekstrom, AD, Arnold, AE e Iaria, G. (2014). Una revisión crítica de la representación espacial alocéntrica y sus fundamentos neuronales: hacia una perspectiva basada en redes. Frente. Tararear. Neurosci. 8, 803.

Eling, N., Morgan, MD y Marioni, JC (2019). Desafíos en la medición y comprensión del ruido biológico. Nat. Rev. Genet. 20, 536–548.

Flavell, SW, Cowan, CW, Kim, TK, Greer, PL, Lin, Y., Paradis, S., Griffith, EC, Hu, LS, Chen, C. y Greenberg, ME (2006). La regulación dependiente de la actividad de los factores de transcripción MEF2 suprime el número de sinapsis excitatorias. Ciencia 311, 1008–1012.

Gao, J., Wang, WY, Mao, YW, Grff, J., Guan, JS, Pan, L., Mak, G., Kim, D., Su, SC y Tsai, LH (2010). Una nueva vía regulamemoriay plasticidad a través de SIRT1 y miR-134. Naturaleza 466, 1105-1109.

Hansen, KF, Sakamoto, K., Aten, S., Snider, KH, Loeser, J., Hesse, AM, Page, CE, Pelz, C., Arthur, JS, Impey, S. y Obrietan, K. (2016). La eliminación dirigida de miR-132/-212 perjudicamemoriay altera el transcriptoma del hipocampo. Aprender. Mem. 23, 61–71.

Holmes, JR y Berkowitz, A. (2014). La orientación dendrítica y la ramificación distinguen una clase de interneuronas espinales de tortuga multifuncionales. Frente. Circuitos neuronales 8, 136.

Huang, GJ, Ben-David, E., Tort Piella, A., Edwards, A., Flint, J. y Shifman, S. (2012). Evidencia neurogenómica de un mecanismo compartido de los efectos antidepresivos del ejercicio y la fluoxetina crónica en ratones. PLoS ONE 7, e35901.

Ikeda, S., He, A., Kong, SW, Lu, J., Bejar, R., Bodyak, N., Lee, KH, Ma, Q., Kang, PM, Golub, TR y Pu, WT (2009). El microARN-1 regula negativamente la expresión de los genes de calmodulina y Mef2a asociados a la hipertrofia. mol. Célula. Biol. 29, 2193–2204.

Inoue, K., Hirose, M., Inoue, H., Hatanaka, Y., Honda, A., Hasegawa, A., Mochida, K. y Ogura, A. (2017). El grupo de microARN específico de roedores dentro del gen Sfmbt2 está impreso y es esencial para el desarrollo de la placenta. Representante celular 19, 949–956.

Issler, O. y Chen, A. (2015). Determinación del papel de los microARN en los trastornos psiquiátricos. Nat. Rev. Neurosci. 16, 201–212.

Jaeger, BN, Linker, SB, Parylak, SL, Barron, JJ, Gallina, IS, Saavedra, CD, Fitzpatrick, C., Lim, CK, Schafer, ST, Lacar, B., et al. (2018). Una nueva firma transcripcional evocada por el entorno predice la reactividad en neuronas de gránulos dentados únicos. Nat. común 9, 3084.

Jensen, P., Myhre, CL, Lassen, PS, Metaxas, A., Khan, AM, Lambertsen, KL, Babcock, AA, Finsen, B., Larsen, MR y Kempf, SJ (2017). TNFa afecta las vías de señalización neuroprotectoras mediadas por CREB de la plasticidad sináptica en las neuronas como lo revelan la proteómica y la fosfoproteómica. Una vez: destino 8, 60223–60242.

Kandel, ER (2012). La biología molecular dememoria: cAMP, PKA, CRE, CREB-1, CREB-2 y CPEB. mol. Cerebro 5, 14.

Kluiver, J., Gibcus, JH, Hettinga, C., Adema, A., Richter, MK, Halsema, N., Slezak-Prochazka, I., Ding, Y., Kroesen, BJ y van den Berg, A (2012). Generación rápida de esponjas de microARN para la inhibición de microARN. PLoS ONE 7, e29275.

Lee, MC, Yu, WC, Shih, YH, Chen, CY, Guo, ZH, Huang, SJ, Chan, JCC y Chen, YR (2018). El ion de zinc induce rápidamente oligómeros de amiloide-b fuera de la ruta tóxicos distintos de los ligandos difusibles derivados de amiloide-b en la enfermedad de Alzheimer. ciencia Rep. 8, 4772.

Leger, M., Quiedeville, A., Bouet, V., Haelewyn, B., Boulouard, M., Schumann-Bard, P. y Freret, T. (2013). Prueba de reconocimiento de objetos en ratones. Nat. Protocolo 8, 2531–2537.

Lisman, J., Cooper, K., Sehgal, M. y Silva, AJ (2018).Memoriala formación depende tanto de las modificaciones de la fuerza sináptica específicas de la sinapsis como de los aumentos de la excitabilidad específicos de la célula. Nat. Neurosci. 21, 309–314.

Locke, ME, Milojevic, M., Eitutis, ST, Patel, N., Wishart, AE, Daley, M. y Hill, KA (2015). Variación del número de copias genómicas en Mus musculus. BMC Genomics 16, 497.

Lois, C., Hong, EJ, Pease, S., Brown, EJ y Baltimore, D. (2002). Transmisión de línea germinal y expresión específica de tejido de transgenes entregados por vectores lentivirales. Ciencias 295, 868–872.

Loos, M., Koopmans, B., Aarts, E., Maroteaux, G., van der Sluis, S., Verhage, M. y Smit, AB; Consorcio de fenómica del ratón Neuro-BSIK (2015). La variación dentro de la cepa en el comportamiento difiere consistentemente entre las cepas endogámicas comunes de ratones. mamá Genoma 26, 348–354.

Lorsch, ZS, Hamilton, PJ, Ramakrishnan, A., Parise, EM, Salery, M., Wright, WJ, Lepack, AE, Mews, P., Issler, O., McKenzie, A., et al. (2019). La resiliencia al estrés es promovida por una red transcripcional impulsada por Zfp189-en la corteza prefrontal. Nat. Neurosci. 22, 1413–1423.

Magklara, A. y Lomvardas, S. (2013). Expresión génica estocástica en mamíferos: lecciones del olfato. Tendencias Cell Biol. 23, 449–456.

Malhotra, SS, Suman, P. y Gupta, SK (2015). La eliminación de la gonadotropina coriónica humana alfa o beta disminuye la fusión de células BeWo al regular a la baja la activación de PKA y CREB. ciencia Rep. 5, 11210.

McNeill, E. y Van Vactor, D. (2012). Los microARN dan forma al paisaje neuronal. Neurona 75, 363–379.

Michlewski, G. y Cáceres, JF (2019). Control postranscripcional de la biogénesis de miARN. ARN 25, 1–16.

Oey, H., Isabel, L., Hickey, P., Ebaid, B. y Whitelaw, E. (2015). Variación genética y epigenética entre compañeros de camada de ratones endogámicos: identificación de regiones metiladas diferencialmente entre individuos. Epigenética Cromatina8, 54.

Siegel, G., Obernosterer, G., Fiore, R., Oehmen, M., Bicker, S., Christensen, M., Khudayberdiev, S., Leuschner, PF, Busch, CJ, Kane, C., et al. . (2009). Una pantalla funcional implica la regulación dependiente de microARN-138-de la

Pavlicev, M., Cheverud, JM y Wagner, GP (2011). Evolución de los patrones de variación fenotípica adaptativa por selección directa para la capacidad de evolución. proc. Biol.

ciencia 278, 1903–1912. Pedersen, CA, Vadlamudi, S., Boccia, ML y Moy, SS (2011). Variaciones en el comportamiento materno en ratones C57BL/6J: comparaciones de comportamiento entre crías adultas de madres que lamen mucho y poco a los cachorros. Frente. Psiquiatría2,42. Pitts, MW (2018). Procedimiento de laberinto de Barnes para aprendizaje espacial yMemoriaen ratones. Biol. Protocolo 8, e2774. Porte, Y., Buhot, MC y Mons, NE (2008). Espacialmemoriaen el laberinto acuático de Morris y la activación de la proteína de unión al elemento de respuesta al AMP cíclico (CREB) dentro del hipocampo del ratón. Aprender. Mem. 15, 885–894. Rajasethupathy, P., Fiumara, F., Sheridan, R., Betel, D., Puthanveettil, SV, Russo, JJ, Sander, C., Tuschl, T. y Kandel, E. (2009). La caracterización de pequeños ARN en Aplysia revela un papel para miR-124 en la restricción de la plasticidad sináptica a través de CREB. Neurona 63, 803–817. Rao-Ruiz, P., Couey, JJ, Marcelo, IM, Bouwkamp, ​​CG, Slump, DE, Matos, MR, van der Loo, RJ, Martins, GJ, van den Hout, M., van IJcken, WF , et al. (2019). Perfil de transcriptoma específico de engrama de la consolidación de la memoria contextual. Nat. común 10, 2232. Reinius, B. y Sandberg, R. (2015). Expresión monoalélica aleatoria de genes autosómicos: transcripción estocástica y regulación a nivel de alelo. Nat. Rev. Genet. 16, 653–664. Rogerson, T., Cai, DJ, Frank, A., Sano, Y., Shobe, J., López-Aranda, MF y Silva, AJ (2014). Etiquetado sináptico durante la asignación de memoria. Nat. Rev. Neurosci. 15, 157–169. Ronovsky, M., Zambon, A., Cicvaric, A., Boehm, V., Hoesel, B., Moser, BA, Yang, J., Schmid, JA, Haubensak, WE, Monje, FJ y Pollak, DD (2019). Un papel para miR-132 en la seguridad aprendida. ciencia Rep. 9, 528. Salta, E. y De Strooper, B. (2017). ARN no codificantes en neurodegeneración. Nat. Rev. Neurosci. 18, 627–640. Sastry, L., Johnson, T., Hobson, MJ, Smucker, B. y Cornetta, K. (2002). Titulación de vectores lentivirales: comparación de métodos de expresión de ADN, ARN y marcadores. Gene Ther. 9, 1155-1162. Schneider, A., Hommel, G. y Blettner, M. (2010). Análisis de regresión lineal: parte 14 de una serie sobre evaluación de publicaciones científicas. Dtsch. Arztebl. En t. 107, 776–782. Schneider, CA, Rasband, WS y Eliceiri, KW (2012). NIH Image to ImageJ: 25 años de análisis de imágenes. Nat. Métodos 9, 671–675. Shaltiel, G., Hanan, M., Wolf, Y., Barbash, S., Kovalev, E., Shoham, S. y Soreq, H. (2013). El microARN del hipocampo-132 media los déficits cognitivos inducibles por estrés a través de su diana acetilcolinesterasa. Estructura cerebral. Función 218, 59–72.

Sillivan, SE, Jamieson, S., de Nijs, L., Jones, M., Snijders, C., Klengel, T., Joseph, NF, Krauskopf, J., Kleinjans, J., Vinkers, CH, et al. (2020). Regulación de microARN de la memoria mejorada por estrés persistente. mol. Psiquiatría25, 965–976.

Siomi, H. y Siomi, MC (2010). Regulación postranscripcional de la biogénesis de microARN en animales. mol. Celda 38, 323–332.

Sticht, C., De La Torre, C., Parveen, A. y Gretz, N. (2018). miRWalk: un recurso en línea para la predicción de sitios de unión de microARN. PLoS ONE13, e0206239.

Thomas, KT, Anderson, BR, Shah, N., Zimmer, SE, Hawkins, D., Valdez, AN, Gu, Q. y Bassell, GJ (2017). La inhibición del microARN miR asociado a la esquizofrenia -137 interrumpe la transducción de señales del desarrollo neurológico Nrg1a. Informe celular 20, 1–12.

Tsai, KJ, Chen, SK, Ma, YL, Hsu, WL y Lee, EH (2002). sgk, un gen primario inducido por glucocorticoides, facilitamemoriaconsolidación del aprendizaje espacial en ratas. proc. nacional Academia ciencia EE. UU. 99, 3990–3995.

Vedell, PT, Svenson, KL y Churchill, GA (2011). Variación estocástica de la abundancia de transcritos en ratones C57BL/6J. BMC Genomics 12, 167.

e´gh, MJ, Rausell, A., Loos, M., Heldring, CM, Jurkowski, W., van Nierop,V P., Paliukhovich, I., Li, KW, del Sol, A., Smit, AB , et al. (2014). Los niveles de matriz extracelular del hipocampo y la estocasticidad en la expresión de proteínas sinápticas aumentan con la edad y están asociados con el deterioro cognitivo dependiente de la edad. mol. Célula. Proteómica 13, 2975–2985.

Vorhees, CV y ​​Williams, MT (2014). Evaluación del aprendizaje espacial y la memoria en roedores. ILAR J. 55, 310–332.

Wang, IF, Guo, BS, Liu, YC, Wu, CC, Yang, CH, Tsai, KJ y Shen, CK (2012a). Los activadores de autofagia rescatan y alivian la patogenia de un modelo de ratón con proteinopatías de la proteína de unión al ADN TAR 43. Proc. nacional Academia ciencia EE. UU. 109, 15024–15029.

Wang, W., Kwon, EJ y Tsai, LH (2012b). MicroRNAs en aprendizaje, memoria y enfermedades neurológicas. Aprender. Mem. 19, 359–368.

Woldemichael, BT, Jawaid, A., Kremer, EA, Gaur, N., Krol, J., Marchais, A. y Mansuy, IM (2016). El grupo de microARN miR-183/96/182 contribuye a la memoria a largo plazo de una manera dependiente de la proteína fosfatasa 1-. Nat. Comun. 7, 12594.

Xie, F., Li, BX, Kassenbrock, A., Xue, C., Wang, X., Qian, DZ, Sears, RC y Xiao, X. (2015). Identificación de un inhibidor potente de la transcripción génica mediada por CREB con actividad anticancerígena in vivo eficaz. J.Med. química 58, 5075–5087.