EquinacósidoProtege contra la apoptosis neuronal inducida por MPP + a través de la regulación de la vía ROS / ATF3 / CHOP

Qing Zhao1 • Xiaoyan Yang2 • Dingfang Cai3,4 • Ling Ye5,6 • Yuqing Hou1 •

Lijun Zhang1 • Jiwei Cheng1 • Yuan Shen1 • Kaizhe Wang5 • Yu Bai1

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Equinacósidode Cistanche deserticola tiene el efecto deInhibición apoptosis

Discusión

ECH es uno de los más activosglucósidos feniletanoidesinvolucrados en la eliminación de antioxidantes y radicales libres [26]. Varios estudios han demostrado que mejora significativamente el comportamiento motor y suprime la pérdida de neuronas NIGRAL DA en MPTP-

ratones lesionados, Otros resultados han demostrado queECHprotege las neuronas al inhibir la caspasa-3/8 activa en las células granulares cerebelosas y mejorar la expresión de GDNF y los factores neurotróficos derivados del cerebro en el SNc [10, 11]. Los datos del presente estudio demostraron queECHinhibe directamente la producción de ROS inducida por MPP en células de neuroblastoma SH-SY5Y. ROS es uno de los productos del metabolismo energético celular. En condiciones normales, la superóxido dismutasa y otros antioxidantes protegen e inhiben la acumulación de ROS [27]. Es bien sabido que las mitocondrias son la principal fuente de ROS celular, y la generación de ROS se asocia con la morfología y función mitocondrial [28]. Estudios recientes han informado que el daño mitocondrial y los productos ROS pueden estar involucrados en la apoptosis inducida por MPP en células SH-SY5Y [7, 29]. Los estudios actuales han sugerido que la protección de la estructura mitocondrial o los procesos mitocondriales abroga la apoptosis inducida por MPP? [29, 30]. Varios estudios han demostrado queECHprotege la supervivencia celular en diferentes modelos de EP mediante el bloqueo del daño mitocondrial inducido por MPP? [13, 21]. Un estudio reciente mostró que MPP? es en parte responsable de la necrosis en las células SH-SY5Y [31]. En neuronas DA primarias, MPP? induce necrosis al aumentar la expresión y secreción de TNF-a e IL-1b y reducir la expresión y secreción de factor de crecimiento similar a la insulina-1 [32]. Muchos estudios sugieren que la apoptosis es la causa dominante de la muerte celular SH-SY5Y inducida por MPP. Nuestros datos también apoyaron fuertemente esta hipótesis (Figs. 4, 9).

Las células que están constantemente expuestas a ROS excesivas pueden desarrollar problemas graves, incluido el daño al sistema de membrana lipídica, cambios en la traducción y plegamiento de proteínas y aumento de la inestabilidad del genoma [33]. Finalmente, el exceso de ROS induce la transcripción de genes asociados a la apoptosis, lo que finalmente resulta en apoptosis o muerte.

[34, 35]. ATF3 y CHOP son dos de los genes más críticos para las respuestas al estrés inducidas por ROS. Estudios recientes han demostrado la expresión de ATF3 y CHOP inducida por MPP en células de neuroblastoma [9, 23]. ATF3 regula al alza la expresión de p53 e induce apoptosis en células SH-SY5Y [23] y otras células [17, 36]. Curiosamente, un estudio reciente mostró que la regulación al alza de ATF3 de p53 juega un papel importante en la apoptosis inducida por MPP? [36]. CHOP se identificó por primera vez como un factor de transcripción que se induce en respuesta a la detención del crecimiento y el daño al ADN. ATF3 regula la expresión de CHOP y se asocia con CHOP para modular la apoptosis [37, 38]. Nuestros resultados mostraron queECH¿Suprimió efectivamente la expresión de ATF3 con o sin MPP? (Fig. 3A) y también inhibió la apoptosis inducida por MPP? (Fig. 4A). Además de CHOP,ECHtambién suprimió la expresión de p53 y PUMA en el modelo celular de DP (Fig. 7). Estos resultados sugieren que la ECH desempeña un papel en la modulación de la expresión de ATF3.

Cistancheequinacósidotiene el efecto de mejorarInmunidad

Nuestros resultados también mostraron que la regulación a la baja de ATF3 por shRNA atenuó significativamente la expresión de CHOP y el nivel de caspasa-3 escindido que fue inducido previamente por MPP? (Fig. 6C). Esto sugiere que ATF3 juega un papel en la apoptosis inducida por MPP de las células SH-SY5Y. En la Fig. 11 Mecanismos propuestos que subyacen a las acciones protectoras deECHcontra la apoptosis inducida por MPP en células SH-SY5Y.ECHatenúa la formación de ROS inducida por MPP?, y a su vez regula a la baja la expresión de ATF3 y CHOP. La ECH también inhibe directamente la expresión de ATF3. Otra rama muestra que la ECH promueve la expresión de la proteína anti-apoptosis, GDNF, en las células tratadas con MPP? ATF3 regula la expresión de las proteínas pro-apoptosis p53 en el modelo de células PD también. Todas estas acciones contribuyen al efecto protector de la ECH contra la apoptosis inducida por MPP?.

Además, los resultados mostraron queECHmejoró la expresión de GDNF después de MPP? tratamiento en células SH-SY5Y (Fig. 3B). GDNF es un importante factor pro-supervivencia para las neuronas [14]. Estos resultados in vitro son consistentes con los datos de modelos animales [14].

Tomados en conjunto, los resultados del presente estudio demuestran que la vía ROS/ATF3/CHOP desempeña un papel crítico en los mecanismos de protección deECHcontra la apoptosis de células DA inducida por MPP?, revelando un nuevo mecanismo paraECHneuroprotección en un modelo in vitro de DP (Fig. 11).

Cistancheechinacoside tiene unantiinflamatorioefecto

Agradecimientos Este trabajo fue apoyado por la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (81202814), la Comisión Municipal de Salud y Planificación Familiar de Shanghai (20124y116) y el Esquema de Financiamiento de Capacitación de Jóvenes Maestros de Shanghai Colleges and Universities, China (zzszy12026). Agradecemos al Dr. Yunsheng Yuan, al Profesor Dazheng Wu y al Profesor Asociado Peihao Yin por su orientación sobre los experimentos y la preparación del manuscrito.

CistancheequinacósidotieneneuroprotectorEfectos

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