Parte 3: Identificación de neuronas dopaminérgicas que pueden establecer memoria asociativa y terminar de forma aguda su expresión conductual

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prueba, introdujimos un período de espera. Durante este período, las larvas se mantuvieron en la oscuridad o se expusieron a luz azul durante 3 minutos para la activación de 864-DAN (Fig. 7A). Cuando la prueba de recuerdo se llevó a cabo en la oscuridad, una significativamemoriaSe observó una búsqueda basada en 864-DAN independientemente de la activación durante la fase de espera (Fig. 7A, diagrama de cuadro izquierdo y central). Esto sugiere que la activación de 864- DAN durante el período de espera no promueve el olvido.

Recientemente se ha descubierto que la activación indirecta de DAN, a través de la retroalimentación de dos pasos entre compartimentos de MBON, promueve la extinción en moscas adultas (Felsenberg et al., 2018). La extinción se refiere al aprendizaje que tiene lugar cuando se presenta el olor, pero no un refuerzo externo. Para ver si la activación de 864-DAN promovería este proceso, repetimos el experimento, pero esta vez presentó el olor previamente entrenado durante el período de espera (sin refuerzo externo), ya sea sin o incluyendo la activación de 864-DAN. Nuevamente, observamos robustasmemoria-búsqueda basada en la prueba de recuerdo en ambos casos (Fig. 7B, diagrama de cuadro de la izquierda y del medio). 864-La activación de DAN finalizó por completo la búsqueda aprendida en ambos experimentos (Fig. 7A, B).

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Juntos, estos resultados sugieren que la activación de 864-DAN, que cubre de manera confiable solo la neurona DAN-i1, no promueve el olvido o la extinción. Más bien, 864-la activación de DAN puede conferir una señal de recompensa pormemoriaformación durante el entrenamiento y una señal de finalización de búsqueda aguda durante la prueba de recuperación.

Dado que las neuronas 58E02- y 864-DAN, al igual que las recompensas naturales, pueden mediar tanto las recompensas como las señales de terminación de búsqueda, decidimos investigar más a fondo la relación conductual entre las señales transportadas por estas neuronas y la recompensa natural. .

Relación de la activación de 58E02- y 864-DAN con la recompensa de azúcar Para probar la relación entre las señales transportadas por 58E02- y 864-DAN y una recompensa de azúcar natural, tomamos ventaja de la naturaleza dememoria-Comportamiento basado en una búsqueda. En cuanto a las recompensas naturales, hemos demostrado anteriormente que unmemoriaLa búsqueda basada en una recompensa termina con una recompensa solo si la recompensa buscada coincide con la recompensa que está presente (Schleyer et al., 2011, 2013, 2015a). Por lo tanto, si la activación de estas neuronas y la recompensa de azúcar fueran claramente a "significar lo mismo" para las larvas, entonces la búsqueda de una debería terminar completa y mutuamente por la presencia de la otra. Sin embargo, en el caso de 58E02-DAN, este efecto es parcial y no mutuo; y en el caso de 864-DAN, es completo pero tampoco mutuo (Fig. 8):

• MemoriaLa búsqueda basada en 58E inducida por la activación de 58E02-DAN durante el entrenamiento se redujo a aproximadamente la mitad en presencia de azúcar durante la prueba (Fig. 8A). Usando un paradigma de condicionamiento diferencial de dos olores, se observó el mismo resultado (Fig. 8E). Por el contrario, el azúcar terminó completamentememoria-búsqueda basada en cuando se usó la activación 864-DAN más específica para el entrenamiento (Fig. 8B; para dos repeticiones de este experimento, ver Fig. 8F, G). Estos resultados se pueden explicar mediante una representación de la recompensa de azúcar que cubre parcialmente los 58E02-DAN y cubre completamente los 864-días. No se sabe si estos DAN son necesarios para los efectos observados del azúcar en el comportamiento de búsqueda.

• En segundo lugar, preguntamos si elmemoriaA su vez, la búsqueda basada en azúcar puede terminarse activando los DAN 58E02- o 864-DAN, es decir, si la activación de estos DAN sería suficiente para terminar la búsqueda de azúcar. Este no fue el caso en el presente tipo de ensayo (Fig. 8C, D). Por lo tanto, con respecto a su significado conductual, hay aspectos importantes de la representación de la recompensa de azúcar que no están cubiertos ni por los 58E02-DAN ni por los 864-DAN, con el resultado de que la búsqueda de azúcar continúa a pesar de la señal de terminación de búsqueda transmitida por estas neuronas.

Con respecto a la relevancia del comportamiento en el presente tipo de ensayo, por lo tanto, es una hipótesis de trabajo plausible que la representación de la recompensa de azúcar se superponga parcialmente con 58E02-DAN y abarque completamente 864-DAN (Fig. 8H ). Para dar más plausibilidad a este escenario, investigamos si la activación de 864-DAN compartiría características de comportamiento básicas adicionales con una recompensa de azúcar. Primero, preguntamos si la activación de 864-DAN, como el azúcar, puede inducir recuerdos de valencia opuesta de una manera dependiente de la contingencia.

864-La activación de DAN induce recuerdos de valencia opuesta de manera dependiente de la contingencia

Después del entrenamiento emparejado con olor y azúcar, las preferencias de olor durante la prueba aumentan en relación con la línea de base, mientras que después de presentar olor y azúcar de manera no emparejada (es decir, durante pruebas separadas), las preferencias de olor disminuyen (Fig. 9A) (Saumweber et al. al., 2011; Schleyer et al., 2011, 2015b; Paisios et al., 2017; para una revisión, véase Schleyer et al., 2018). Esto se ajusta a la teoría del aprendizaje ampliamente aplicada (Rescorla y Wagner, 1972; Sutton y Barto, 1981; Malaka, 1999) y también tiene sentido intuitivo: después del entrenamiento emparejado olor-azúcar, el olor predice dónde se puede encontrar azúcar; mientras que después de presentaciones de olor por separado del azúcar, el olor predice con precisión dónde no se puede encontrar azúcar. En ambos casos, el comportamiento de los animales refleja unamemoria-basado en la búsqueda de azúcar, sin embargo, sumemorialos guía en direcciones opuestas en relación con el olor. La activación optogenética de 864- DAN establece estos dos tipos dememoria(Figura 9B),

Figura 8. Relación de la activación de 58E02- y 864-DAN con la recompensa de azúcar. Se entrenaron larvas con activación 58E02-DAN como en la Figura 6.MemoriaLa búsqueda basada en se expresa cuando la prueba de recuerdo se realiza en ausencia de azúcar pero se reduce en su presencia. Tamaños de muestra: 31, 21. B, Igual que en A, pero con activación de 864-DAN. La búsqueda basada en la memoria se observa cuando la prueba de recuerdo se realiza en ausencia de azúcar pero se termina en su presencia. Tamaños de muestra: 24 cada uno. C, Las larvas se entrenaron de manera que se presentara un olor emparejado o no emparejado con azúcar. AmemoriaSe observó una búsqueda basada en azúcar independientemente de si 58E02-DAN se activó o no con la luz azul durante la prueba de recuerdo. Tamaños de muestra: 19, 17. D, Igual que en C, pero con activación de 864-DAN. Se observó una búsqueda de azúcar basada en la memoria independientemente de si 864-DAN se activó o no con la luz azul durante la prueba de recuerdo. Tamaños de muestra: 18, 18. E, El experimento que se muestra en A, usando 58E02-DAN, se replicó usando una versión diferencial de dos olores del experimento con acetato de n-amilo diluido 1:50 y sin diluir {{ 16}}octanol. Cada prueba de entrenamiento duró 5 min, y el entrenamiento y la prueba se realizaron en una placa de Petri de 9 cm de diámetro interior. Las larvas mostraron una búsqueda basada en la memoria en ausencia de la recompensa de azúcar. Sin embargo, cuando se presentó azúcar durante la prueba de recuerdo, se redujo la búsqueda basada en la memoria. Tamaños de muestra: 14, 13. F, En una réplica del experimento que se muestra en B, utilizando 864-DAN, tanto el entrenamiento como la prueba se realizaron en una placa de Petri de 9 cm de diámetro interior. Las larvas mostraronmemoria-búsqueda basada en la ausencia pero no en la presencia de la recompensa de azúcar. Tamaños de muestra: 10, 11. G, En una réplica adicional del experimento que se muestra en B, se observó el mismo resultado. Tamaños de muestra: 19, 18. H, Los resultados de A–G sugieren, como hipótesis de trabajo, que la representación de la recompensa de azúcar se superpone parcialmente con 58E02-DAN y abarca completamente 864-DAN. Las letras diferentes sobre los diagramas de caja indican significación por pares (prueba U de Mann-Whitney, p , 0.05, corregido según Bonferroni-Holm). *Significación desde cero (test de signos de una muestra, p , 0,05, corregido según Bonferroni-Holm). Todas las pruebas estadísticas y sus resultados se informan junto con los datos de origen en la Figura de datos ampliados 1-1.

sugiriendo que, como para el azúcar, la señal de recompensa transportada por 864- DAN puede inducir recuerdos de valencia opuesta dependiendo de la contingencia de su ocurrencia con la presentación del olor. Sorprendentemente, las tendencias conductuales resultantes,memoriaEl enfoque basado en el olor y la aversión se terminan con la activación de 864-DAN durante la prueba (Fig. 9C). Por lo tanto, al igual que el azúcar, la activación de 864-DAN proporciona una señal de recompensa que puede inducir recuerdos de valencia opuesta durante el entrenamiento y una señal para terminar el comportamiento de búsqueda basado en cualquier tipo dememoriadurante el examen. A continuación, preguntamos si, más específicamente, la activación de 864-DAN da como resultado las mismas modulaciones "micro conductuales" del comportamiento de búsqueda que el azúcar.

Figura 9. 864-La activación de DAN induce recuerdos de valencia opuesta de manera dependiente de la contingencia. A, Después del entrenamiento emparejado de olor y azúcar, las larvas se acercaron al olor cuando se probaron en agarosa simple; después de un entrenamiento no emparejado, evitaron el olor. Esta diferencia se abolió en presencia de azúcar, lo que significa que las larvas se comportaron independientemente de su asociación olor-azúcar.memoria. Por lo tanto, los datos de esta condición se pueden combinar como una línea de base contra la cual los efectos de asociativomemoriapuede ser evaluado (línea punteada). Esto muestra que el entrenamiento emparejado y no emparejado con una recompensa natural establece recuerdos de valencia opuesta, lo que conduce a una mayor o menor preferencia en comparación con la línea de base, respectivamente, durante la prueba de recuerdo (para una revisión, consulte Schleyer et al., 2018). Tamaños de muestra: 29, 29, 28, 28. Estos datos subyacen a las puntuaciones de PI presentadas en la Figura 1A. B, después del entrenamiento emparejado con la activación de 864-DAN, también aumenta la preferencia por el olor, mientras que, después del entrenamiento no emparejado de 864-DAN, disminuye, en comparación con la preferencia de referencia cuando se realiza la prueba de recuerdo en la presencia de azúcar. Esto demuestra que la señal de recompensa llevada por 864-DAN puede establecer recuerdos de valencia opuesta, dependiendo de la contingencia con el olor. Tamaños de muestra: 43, 42, 42, 43. Estos datos se agruparon de los experimentos presentados en la Figura 8B, G. C. Al igual que el azúcar, la activación de 864-DAN durante la prueba de recuerdo finaliza tanto el olor basado en la memoria enfoque después del entrenamiento en pareja y elmemoriaEvitación de olores basada en después de un entrenamiento no emparejado. Tamaños de muestra: 47 cada uno. Estos datos se agrupan a partir de los datos presentados en la Figura 6B, D. Las letras diferentes sobre los diagramas de caja indican significación por pares (prueba U de Mann-Whitney, p, 0.05, corregido según Bonferroni-Holm). Todas las pruebas estadísticas y sus resultados se informan junto con los datos de origen en la Figura de datos ampliados 1-1.

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864-La activación de DAN afecta los mismos aspectos del comportamiento de búsqueda que el azúcar. El comportamiento de las larvas en un gradiente de olor se puede caracterizar por recorridos relativamente rectos, interrumpidos por HC laterales seguidos de cambios de dirección (Fig. 10A, B). Encontramos esa búsqueda basada en un 864-DANmemoria, al igual que los recuerdos del azúcar (Schleyer et al., 2015b; Paisios et al., 2017; Thane et al., 2019), pueden caracterizarse por modulaciones de estos dos aspectos del comportamiento, a saber, la tasa de HC y su dirección (Fig. 10C, D) (Saumweber et al., 2018):

• Después del entrenamiento emparejado con el olor y la activación de {{0}}DAN, las larvas produjeron más HC mientras se alejaban del olor que mientras se dirigían hacia él (Fig. 10C, diagrama de caja más a la izquierda que muestra HC modulación de velocidad . 0). Tal modulación de su tasa de HC acerca a los animales a la fuente del olor. Después del entrenamiento no apareado con olor y activación de 864-DAN, se observó lo contrario (Fig. 10C, segundo gráfico de caja desde la izquierda que muestra la modulación de la tasa de HC, 0).

• Además, después del entrenamiento en pareja, los animales dirigieron sus HC más hacia la fuente del olor que después del entrenamiento en pareja (Fig. 10D, diagramas de caja rellenos de negro).

A continuación, nos preguntamos si la activación de 864-DAN durante la prueba también puede acabar con estos dos efectos conductuales, como se informó para el azúcar (Schleyer et al., 2015b; Paisios et al., 2017), y de hecho descubrimos que esto es así. el caso (Fig. 10C, D, diagramas de caja llenos de azul). Por lo tanto, la señal de recompensa transportada por 864-DAN provoca las mismas modulaciones dememoria-basado en la búsqueda como azúcar, y la señal de terminación de búsqueda transportada por 864-DAN, al igual que el azúcar, termina ambas modulaciones de comportamiento.

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Discusión

El estudio actual muestra que la activación optogenética de los DAN puede tener dos efectos: puede conferir una señal de recompensa durante el entrenamiento de modo que los olores asociados se aprendan y luego puedan ser

utilizado por el animal para dirigir su búsqueda de la recompensa. Y durante la prueba de recuperación, la activación de los mismos DAN puede conferir una señal para terminar de manera aguda esa misma búsqueda. Antes de discutir cuál de los socios sinápticos de los DAN podría estar recibiendo estas señales, comparamos los efectos de la activación de DAN con los del azúcar como recompensa natural.

La relación entre las recompensas naturales y la activación optogenética de DAN

Activación optogenética de 864-DAN, al igual que el azúcar como recompensa natural (Fig. 9A) (Saumweber et al., 2011; Schleyer et al., 2011, 2015b; Paisios et al., 2017; para una revisión, consulte Schleyer et al., 2018), pueden establecer memorias de valencia conductual opuesta en las larvas, dependiendo de la contingencia con el olor (Fig. 9B). Por lo tanto, la activación de 864-DAN como tal no indica valencia. Más bien, en cuanto a las recompensas naturales, la valencia de la activación de 864-DAN surge solo en la convergencia con el procesamiento olfativo. Extrapolando lo que se ha establecido en adultos de D. melanogaster, esto podría corresponder a nivel fisiológico a la depresión de la sinapsis KC!MBON que se observó después del entrenamiento emparejado de olores-DAN, y su potenciación después de su presentación no emparejada (Cohn et al., 2015; ver también Yarali et al., 2012; Handler et al., 2019). Es importante destacar que se puede evitar que los recuerdos del entrenamiento 864-DAN emparejado y no emparejado se expresen conductualmente activando optogenéticamente 864-DAN durante la prueba de recuerdo (Fig. 9C), como es el caso del azúcar (Fig. 9A )(Schleyer et al., 2018). Esto muestra que la señal de finalización de la búsqueda también pertenece a las memorias establecidas por864-DAN, independientemente de su comportamiento de avalancha.

Los recuerdos olfativos de la activación de 864-DAN de cualquiera de las valencias se asemejan aún más a los recuerdos de azúcar en las modulaciones específicas dememoriacomportamiento de búsqueda basado en (Fig. 10) (Paisios et al., 2017; Saumweber et al., 2018). Además, tanto la activación de 864-DAN como el azúcar también pueden poner fin a las modulaciones opuestas del comportamiento subyacente al comportamiento de búsqueda aprendido después del entrenamiento emparejado y no emparejado (Fig. 10).

Figura 10. 864-La activación de DAN afecta los mismos aspectos del comportamiento de búsqueda que el azúcar. A, Pista de muestra de una grabación de video de una larva con corridas y HC. Se detecta un HC siempre que la velocidad angular de la cabeza supere los 635 grados/s (para más detalles, consulte Paisios et al., 2017). B, cuando la prueba de recuerdo se realiza en la oscuridad, las larvas generalmente se acercaron al olor después del entrenamiento emparejado con olor y activación de 864-DAN, y evitaron el olor después del entrenamiento no emparejado (círculos negros). Cuando se probó con luz (es decir, mientras 864-DAN estaba activado), la preferencia de los animales después del entrenamiento emparejado y no emparejado fue indistinguible (círculos rellenos de azul). Se muestran cuatro pistas de ejemplo para cada condición. Las puntas de flecha indican el inicio y el final de las pistas. C, Después del entrenamiento combinado con olor y activación de 864-DAN, las larvas modularon su tasa de HC de tal manera que produjeron relativamente más HC mientras se alejaban de la fuente de olor que mientras se dirigían hacia ella. Después del entrenamiento no apareado, se observó la modulación opuesta. Cuando se activó 864-DAN durante la prueba de recuerdo, las larvas se comportaron independientemente de su entrenamiento previo. D, Después del entrenamiento emparejado con olor y activación de 864-DAN, las larvas dirigieron sus HC más hacia la fuente del olor que después del entrenamiento no emparejado. Cuando se activó 864-DAN durante la prueba de recuerdo, las larvas se comportaron independientemente de su entrenamiento. Para este análisis, se usaron los datos de los experimentos que se muestran en las Figuras 6B, D. Tamaños de muestra de izquierda a derecha: 46, 48, 48, 45. Las letras diferentes sobre los diagramas de caja indican significación por pares (prueba U de Mann-Whitney, p, 0,05, corregido según Bonferroni-Holm). Todas las pruebas estadísticas y sus resultados se informan junto con los datos de origen en la Figura de datos ampliados 1-1.

Además, la señal de terminación de búsqueda de la activación de 864-DAN, como la conferida por el azúcar (Fig. 1) (Schleyer et al., 2011, 2015a,b), afecta solomemoria-búsqueda olfativa basada, pero no preferencia de olor innata (Fig. 6). Este efecto específico de la activación de 864- DAN solo en el comportamiento aprendido contrasta con la mejora mediada por DAN recientemente informada del comportamiento innato de explotación de alimentos en C. elegans (Oranth et al., 2018).

Finalmente, la presencia de azúcar terminamemoria-búsqueda basada en 864-entrenamiento DAN, lo que sugiere que, después de dicho entrenamiento, las larvas pueden estar buscando una recompensa similar al azúcar (Fig. 8B).

Sin embargo, la señal de finalización de la búsqueda transmitida por la activación de 864- DAN es suficiente para finalizar la búsqueda después del entrenamiento de 864-DAN (Figs. 6, 7) pero no después del entrenamiento de sugar (Fig. 8D), de acuerdo con {{ 5}}DAN siendo solo un subconjunto de las neuronas que representan la recompensa de azúcar (Fig. 8H). Además, no se sabe si en un experimento la activación de los 864-DAN es necesaria para que Sugar finalice la búsqueda. Por lo tanto, nuestros resultados sugieren que, en su relevancia conductual, la activación de 864-DAN se asemeja a una recompensa de azúcar, pero ciertamente no la iguala.

¿Quién recibe las señales DAN?

Dados los dos efectos de la activación de DAN (es decir, otorgar una recompensa y una señal de terminación de búsqueda) y dado que los DAN tienen dos objetivos principales (es decir, los KC y los MBON), surge la pregunta de cuáles son los efectos de recibir una señal de DAN. en KC y MBON, respectivamente.

Con respecto a los KC, se establece que durante el entrenamiento, la coincidencia de la activación del olor y la entrada dopaminérgica es detectada por la adenilato ciclasa de tipo I y se convierte en depresión presináptica de la sinapsis KC!MBON (para larvas: para revisión, ver Widmann et al., 2018; Thum y Gerber, 2019; adultos: Cognigni et al., 2018; Tumkaya et al., 2018). Para los DAN que llevan una señal de recompensa, esto conduciría a un menor impulso hacia los MBON que promueven la evitación y, por lo tanto, a la atracción de olores basada en el impulso residual e intacto de los KC a los MBON que promueven el acercamiento en otros compartimentos (adultos: Aso et al., 2014b; Hige et al., 2015; Oswald et al., 2015; Felsenberg et al., 2018). Presentar el olor desapareado de la activación de DAN puede conducir a la potenciación de la sinapsis KC!MBON (Cohn et al., 2015), es un proceso que aún no se comprende a nivel molecular. Por lo tanto, durante el entrenamiento, la señalización de los DAN puede tener efectos opuestos en el KC según el estado de actividad del KC (ver también Aso et al., 2019; Handler et al., 2019). En el presente caso, tal depresión/potenciación de la sinapsis KC!MBON podría respaldar el enfoque/evitación del olor que observamos después de la presentación del olor emparejada/no emparejada de la activación de 864-DAN, respectivamente (Fig. 9B). En resumen, es muy probable que la señal de recompensa generada por la activación optogenética 864-DAN se transmita a través de las sinapsis DAN!KC.

Se sabe mucho menos sobre los MBON, casi exclusivamente de moscas adultas. Sin embargo, el hecho de que sean necesarios para la expresión del comportamiento aprendido (larvas: Saumweber et al., 2018; adultos: Sejourne et al., 2011; Places et al., 2013; Bouzaiane et al., 2015; Oswald et al. ., 2015; Shyu et al., 2017; Wu et al., 2017) los convierte en candidatos plausibles para recibir una señal de terminación de búsqueda de los DAN durante la prueba de recuperación. Impulsar las DAN adultas tiene un efecto excitador monosináptico en las MBON que está mediado por la dopamina (Takemura et al., 2017), y las MBON adultas expresan los cuatro tipos de receptores de dopamina de D. melanogaster (Perisse et al., 2016; Crocker et al. , 2016; Takemura et al., 2017; Aso et al., 2019). Sin embargo, aún se desconoce si alguno de estos receptores media una señal de terminación de búsqueda. De hecho, las presinapsis de DAN pueden albergar vesículas claras y de núcleo denso, lo que sugiere que pueden usar un neurotransmisor adicional (adultos: Takemura et al., 2017; larvas: Eichler et al., 2017), y algunos DAN en adultos pueden señalar por óxido nítrico (Aso et al., 2019). En cualquier caso, una hipótesis de trabajo plausible es que, después del entrenamiento en pareja, la activación de 864-DAN durante la prueba aumentaría la actividad de MBON reducida a los niveles de referencia (Takemura et al., 2017), de modo que el equilibrio entre la evitación - y se restauraron los MBON que promueven el enfoque y se terminó el comportamiento aprendido. Después del entrenamiento no emparejado, de acuerdo con tal escenario, la actividad mejorada de MBON disminuiría por la activación de DAN. En otras palabras, muy similar a lo que se discutió anteriormente sobre el efecto de la activación de DAN en los KC, la activación de DAN también podría tener efectos opuestos en las MBON, en este caso dependiendo del estado de actividad de la MBON. Nos gustaría agregar que una alternativa sería usar la señal DAN para cortocircuitar los MBON que promueven la evitación y el acercamiento, de modo que la salida neta de la red MBON sea neutral. De hecho, las MBON adultas expresan genes de innexina (Aso et al., 2019), y existe un precedente para el acoplamiento eléctrico dependiente de la dopamina en las neuronas motoras cardíacas de los cangrejos, las células de Mauthner en los peces y la retina de los mamíferos (Cachope y Pereda, 2012; Lane et al., 2018; Roy y Field, 2019). En resumen, aunque es una hipótesis de trabajo plausible que la señal de terminación de búsqueda de los DAN opera a través de los MBON, aún falta evidencia directa.

¿Un principio general?

En terminología pavloviana, el olor en nuestro paradigma corresponde a un estímulo condicionado, el azúcar a un estímulo incondicionado (EE. UU.) y la activación optogenética de DAN a la capacidad reforzante de un EE. UU. Además, la conducta aprendida hacia el olor en nuestro paradigma corresponde a la respuesta condicionada, mientras que la conducta hacia el azúcar correspondería a la respuesta incondicionada. Terminar la búsqueda aprendida en presencia de los EE. UU. en términos pavlovianos correspondería así a un "dominio" de la respuesta incondicionada sobre la respuesta condicionada.

Aunque esto parece ser generalmente adaptativo porque los EE. UU. tienen un valor intrínseco mientras que los estímulos condicionados no lo son, se desconoce cómo se aplica generalmente esta regla. De hecho, probar la aplicabilidad de esta regla requiere probar la respuesta condicionada en presencia de los EE. UU., desafiando así lo que podría llamarse la Cláusula Uno de la práctica pavloviana. En el presente caso, hacerlo nos ha permitido revelar que en el cerebro de larvas de D. melanogaster los mismos DAN pueden meditar por un lado una señal de recompensa durante el entrenamiento para establecer asociacionesmemoriay, por otro lado, una señal que puede terminar su expresión conductual. Dado el papel de los DAN en la mediación de señales de refuerzo entre animales y humanos, nos preguntamos si esto refleja un principio de la función DAN.

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