Parte Ⅱ: Infección por COVID-19 en receptores de trasplante de riñón
Mar 04, 2022
Contacto: emily.li@wecistanche.com
paciente 4.Varón de 65-años en silla de ruedas, con antecedentes de nefroesclerosis hipertensiva y eventos tromboembólicos recurrentes, desarrolló enfermedad renal terminal en 2014 y recibió donante fallecidotransplante de riñónen agosto de 2018. Diecisiete meses después del trasplante de riñón, se presentó en el hospital con dificultad para respirar y dolor en el pecho y fue ingresado en la UTI. Se le diagnosticó una infección por COVID-19 el 15 de marzo. Se suspendió el MMF y actualmente continúa con tacrolimus y prednisolona. Fue dado de alta de la ITU y actualmente se encuentra ingresado en una sala médica que aún requiere de 4 a 6 L de oxígeno para mantener las saturaciones.Función del riñónpermaneció estable.
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Paciente 5.Una mujer de 69-años de edad con diabetes de larga evolución, hipertensión yenfermedad renal en etapa terminalestaba en terapia de diálisis peritoneal desde 2012 y terapia de hemodiálisis desde 2014; recibió un trasplante renal de donante cadáver el 29 de febrero y fue dada de alta el 9 de marzo. Su tratamiento inmunosupresor incluía tacrolimus, MMF y prednisolona. Otros medicamentos incluyeron insulina, amlodipina 10 mg, ezetimiba 10 mg, levotiroxina 150 ug, cotrimoxazol 480 mg, así como doxazosina 4 mg BD y clonazepam 1 mg según necesidad. Presentó dificultad para respirar, fiebre (39 grados), diarrea y vómitos el 13 de marzo. Su radiografía de tórax mostró un sombreado de la base izquierda el 13 de marzo que empeoró el 19 de marzo (Figura complementaria S2A y B). Dio positivo en ARN del SARS-CoV-2 el 14 de marzo de 2020. No se encontraba bien con una saturación de oxígeno del 82 % y una presión arterial de 166/52 mm Hg. La saturación de oxígeno mejoró al 97 por ciento con 4 l de oxígeno por cánula nasal. La hemoglobina era de 74 g/l, la prohormona sérica N-terminal del péptido natriurético cerebral de 5186 ng/l y el fibrinógeno sérico de 4,2 g/l. Su recuento de linfocitos disminuyó el día 3 de ingreso a 0,3 × 10/l y se ha mantenido bajo. Se continuó con tacrolimus y se suspendió MMF a partir del 14 de marzo. Se trató inicialmente con doxiciclina, piperacilina-tazobactam, paracetamol, furosemida y transfusión de sangre. Fue trasladada a la ITU el 15 de marzo para soporte respiratorio pero no necesitó más de 5 l/min de oxígeno y fue trasladada nuevamente a la sala el 17 de marzo. El 20 de marzo, su creatinina sérica era de 138 μmol/l. Ella permanece internada y está siendo manejada en una sala general.
paciente 6.Un hombre de 54-años con nefropatía por uratos y antecedentes de anemia hemolítica hereditaria recibió unatransplante de riñónhace 7 años. Se presentó el 10 de marzo con tos y fiebre (38,5 grados) y dio positivo por ARN del SARS-CoV-2 el 13 de marzo. Estaba adecuadamente hidratado y sus signos vitales estaban estables. Recibió paracetamol y continuó con sus medicamentos habituales, incluidos Advagraf (Astellas Pharma Europe, Leiderdorp, Países Bajos) 3,5 mg OD, MMF 500 mg BD, nifedipina 30 mg OD, atorvastatina 30 mg por la noche, bisoprolol 10 mg OD, ramipril 10 mg OD, doxazosina 8 mg BD, alfacalcidol 1 ug OD y penicilina 250 mg OD. Desarrolló AKI con aumento de creatinina de 145 μmol/l a 187 μmol/l. La hemoglobina era de 141 g/l. Los recuentos de células sanguíneas se muestran en la Tabla 2. Permaneció sintomático el 21 de marzo con tos y fiebre leve. Como los síntomas no se resolvían, se detuvo el MMF y se las arregló para quedarse en casa.
paciente 7.Un hombre de 45-años con un segundotransplante de riñón from September 2017 presented with fever, flu-like symptoms, cough for 7 days, and shortness of breath for 1 day. He had arterial hypertension with no other comorbidities. He was a sensitized recipient with panel reactive antibodies at 90% and therefore, was maintained on long-term triple immunosuppression: tacrolimus, azathioprine (switched in late 2018 from MMF due to gastrointestinal side effects), and prednisolone 10 mg OD. On admission on March 17, he was tachypneic and hypoxic with oxygen saturation of 90% on room air, which was corrected to >95% on 4 l/min oxygen through a nasal cannula. Nasal and throat swabs were positive for SARS-CoV-2 RNA. He developed AKI with serum creatinine 967 μmol/l and eGFR 5 ml/min per 1.73 m²（baseline creatinine∶ 400-450; baseline eGFR: 12-16). He was lymphopenic with a lymphocyte count of 0.3 ×10°/(baseline:1-1.2 × 10%/) with normal hemoglobin and white cell count. Liver function tests were normal on admission, but alanine aminotransferase went up to 138 U/l on day 4. Chest bilateral infiltrates X-ray revealed [: yr(Supplementary Figure S3). Azathioprine was stopped on admission, tacrolimus reduced, and prednisolone increased to 15 mg OD.So far, he needed 1 hemodialysis session. He is recovering from a respiratory point of view and as of March 23, 2020, the oxygen saturations are >95 por ciento en 2 l/min. Permanece hemodinámicamente estable.
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Discusión
En este informe, analizamos nuestros primeros 7 casos de infección por COVID-19 entransplante de riñóndestinatarios del sur de Londres, Reino Unido. La mediana de edad de los receptores de trasplantes fue de 54 años (rango, 45-69 años), incluidos 4 hombres y 3 mujeres. De 7 pacientes, 2 fueron manejados de forma ambulatoria y se quedaron en casa, y los 5 restantes (71 por ciento) requirieron ingreso hospitalario. De estos últimos, cuatro requirieron ingreso en UCI y uno está siendo manejado en sala renal. De 4 pacientes enviados a UTI, 2 necesitaron intubación y ventilación; los otros 2 fueron manejados con oxígeno a través de mascarilla y ventilación no invasiva únicamente. Hubo 1 muerte en esta pequeña serie de 7 pacientes (tasa de mortalidad del 14 por ciento). Los 3 pacientes con enfermedad grave eran mujeres y también tenían diabetes. Dos pacientes se presentaron dentro de los 3 meses posteriores al trasplante de riñón (1 dentro de las 2 semanas), mientras que la antigüedad del trasplante de riñón fue de 12 meses o más en los 5 casos restantes. Los pacientes fueron manejados en 3 centros y el número total de pacientes trasplantados prevalentes en estos centros fue de 2082, con 32 pacientes trasplantados desde el 15 de diciembre de 2019 hasta el 15 de marzo de 2020, durante el desarrollo de la pandemia.
Los pacientes trasplantados tienen un mayor riesgo debido a la inmunosupresión, enfermedades crónicas subyacentes.enfermedad del riñon, y otras comorbilidades, en particular diabetes e hipertensión, que ahora se reconocen como factores importantes que influyen en los resultados en pacientes con infección por COVID-19. Tres de nuestros pacientes teníanenfermedad renal cronicaestadios 4 a 5, 1 recuperándose en casa y 1 requiriendo ingreso hospitalario pero recuperándose sin necesidad de ingreso en UTI. Los 4 pacientes restantes teníanenfermedad renal crónica etapa 3,de los cuales 2 presentaron enfermedad grave que requirió intubación y ventilación y 1 de ellos falleció. Ambos pacientes que tenían COVID grave-19 incluido el que falleció tenían diabetes mellitus.
El manejo de la inmunosupresión en estos pacientes es un desafío y debe tener en cuenta la edad, la gravedad de la infección por COVID-19, las comorbilidades asociadas y el tiempo posterior al trasplante. En pacientes trasplantados con infecciones leves-moderadas, la práctica habitual es continuar o realizar reducciones de dosis de fármacos inmunosupresores, pero esta actitud podría favorecer una alta mortalidad en pacientes ingresados con infección por COVID-19. Si bien reconocemos que las recomendaciones firmes no son posibles en base al pequeño tamaño de la muestra de este estudio, sugerimos que los agentes antiproliferativos (MMF y azatioprina) se suspendan en el momento de la admisión al hospital, que se debe administrar una dosis de prednisolona sin cambios o aumentar, y la dosis de tacrolimus debe reducirse. En infecciones graves (que requieren intubación y ventilación), se puede argumentar la suspensión completa de los inhibidores de la calcineurina mientras se mantiene la terapia con corticosteroides. El papel de la tormenta de citocinas y la inflamación debido a la respuesta inmunitaria antiviral como impulsor de la enfermedad respiratoria grave y el síndrome de dificultad respiratoria aguda se ha discutido desde el brote de esta enfermedad en diciembre de 2019, lo que provocó ensayos con el anticuerpo monoclonal antiinterleucina 6 tocilizumab y el caso de continuar con los esteroides en pacientes infectados. Se puede hacer un argumento similar para continuar con tacrolimus en dosis bajas, pero se necesita más evidencia antes de sacar conclusiones firmes. Una preocupación obvia es el riesgo de rechazo con una reducción de la inmunosupresión, pero dada la alta tasa de mortalidad de la infección por COVID-19 en pacientes hospitalizados, los médicos deben centrarse en mantener vivos a sus pacientes con una evaluación cuidadosa de los riesgos caso por caso. versus los beneficios de continuar con la inmunosupresión. Con respecto al tratamiento de inducción, es probable que los anticuerpos depletores de linfocitos aumenten el riesgo; por lo tanto, muchos centros en el Reino Unido han dejado de realizar trasplantes que requieren inducción con globulina antitimocítica o alemtuzumab. Todos los pacientes de esta serie recibieron terapia de inducción con basiliximab en el momento de los trasplantes. Cinco de los 7 pacientes presentados aquí estaban recibiendo inmunosupresión triple. Dos pacientes con enfermedad leve que no requirieron ingreso hospitalario y se recuperaron por completo en casa estaban con inmunosupresión dual. (1 con azatioprina más prednisolona y 1 con tacrolimus más MMF).
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Con respecto a la terapia concomitante con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina/bloqueadores de los receptores de angiotensina, de acuerdo con las recomendaciones actuales de la UK Renal Association y la European Society of Cardiology, estas terapias no se suspendieron. Uno de nuestros 7 pacientes murió, lo que representa una tasa de mortalidad del 14 por ciento, aunque es demasiado pronto para comentar las tasas de mortalidad probables en este grupo de pacientes. Dos de nuestros pacientes se presentaron dentro de los 3 meses posteriores al trasplante y 1 se presentó dentro de las 2 semanas. El Servicio Nacional de Salud del Reino Unido, Donación y Trasplante de Órganos y Trasplantes de Sangre, ha elaborado desde entonces directrices sobre la detección de COVID-19 en donantes fallecidos y las unidades de trasplante están estratificando el riesgo de donantes y receptores antes de considerartrasplante de riñón. El trasplante es un procedimiento de alto riesgo durante esta pandemia debido al riesgo de transmitir la infección por COVID-19 del donante al receptor, así como al riesgo de que el receptor desarrolle una enfermedad grave bajo niveles más altos de inmunosupresión en los primeros 3 meses post-trasplante. Sugerimos que además de seleccionar cuidadosamente los pares donante-receptor, el trasplante no es recomendable durante esta pandemia, especialmente para los receptores de mayor edad con comorbilidades, en particular la diabetes. Hemos dejado de realizar trasplantes de donantes vivos y estamos en conversaciones para suspender el programa de donantes fallecidos. Además de las preocupaciones significativas sobre el efecto de COVID-19 en pacientes inmunodeprimidos, las crecientes preocupaciones sobre el acceso a la ITU en las próximas semanas y la redistribución del personal a cuidados críticos para brindar apoyo a un número cada vez mayor de pacientes con COVID{{6} } pacientes, es probable que el programa de donantes fallecidos se suspenda pronto en la mayoría de los centros del Reino Unido.
Se ha descrito AKI con infecciones por COVID-19 en hasta el 15 por ciento de los pacientes, y se ha informado la aparición de proteinuria o hematuria. En nuestra serie, la observación de que 4 de 7 pacientes tenían AKI (57 por ciento) puede ser una señal temprana de que los pacientes trasplantados tienen un mayor riesgo de AKI con la infección por COVID-19, en comparación con el 29 por ciento de AKI en pacientes críticamente enfermos de la población en general en Wuhan, China. La enzima convertidora de angiotensina 2 y la dipeptidil peptidasa, que se expresan en las células del túbulo proximal, se han identificado como receptores para el SARS-CoV y el MERS-CoV. La captación del virus SARS-CoV-2 en el epitelio tubular proximal es una posible explicación de la LRA.
Con respecto a los análisis de sangre de pronóstico, incluidos los recuentos de linfocitos y los niveles séricos de dímero D, es probable que la ferritina y la troponina sean valiosas. Cuatro de los 5 pacientes que requirieron ingreso tenían linfopenia, mientras que los 2 que no requirieron ingreso tenían recuentos de linfocitos normales. Dado que es probable que muchos pacientes con inmunosupresión tengan linfopenia inicial, es probable que una caída adicional en el recuento de linfocitos tenga valor pronóstico. En nuestra paciente que falleció, tanto el dímero D como los niveles de troponina se elevaron el día 3 después de la admisión con un marcado aumento adicional (en particular, el dímero D) más adelante durante el curso de su enfermedad. En ausencia de eventos tromboembólicos obvios, esto sugiere trombosis microvascular o coagulación intravascular diseminada con posible isquemia intestinal. También se observaron niveles muy elevados de ferritina y dímero D en el caso del paciente 7 de nuestra serie. Sugerimos que se mida el dímero D, la ferritina y la troponina en todos los pacientes con infección grave por COVID-19 al ingreso y, posteriormente, en aquellos que no muestren mejoría clínica.
En 2 de nuestros pacientes los infiltrados pulmonares mejoraron significativamente sin ningún tratamiento antiviral específico a los 7-9 días del ingreso. El paciente que falleció está entre ellos y estaba mejorando desde el punto de vista respiratorio. Falleció por una complicación abdominal y el diagnóstico clínico fue de posible infarto intestinal o sepsis intraabdominal. En base a esta observación, nos gustaría destacar que la mortalidad en pacientes críticos con infección por COVID-19 podría deberse a complicaciones extrapulmonares como miocarditis o afectación intestinal. Con respecto a las terapias antivirales específicas, aunque un ensayo reciente no mostró ningún beneficio de lopinavir-ritonavir en pacientes hospitalizados con COVID grave-19, sigue siendo posible que se considere el tratamiento con estos medicamentos, así como con hidroxicloroquina, en pacientes con COVID{ {8}} neumonía.4 La elección del inhibidor de la calcineurina también puede desempeñar un papel. Así, por ejemplo, se ha demostrado que la ciclosporina A tiene un efecto inhibitorio sobre la proliferación de coronavirus y virus de la hepatitis C in vitro, mientras que el tacrolimus no es así. Se cree que la ciclosporina A inhibe la replicación de una diversa gama de coronavirus a través de su impacto en la ciclofilina A y B.15,16 Si bien esto necesita más exploración, no creemos que se pueda recomendar cambiar de tacrolimus a ciclosporina A en esta etapa para el trasplante. pacientes con infección por COVID-19.
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En conclusión, en esta primera serie de 7 pacientes con trasplante renal infectados con SARS-CoV-2, 1 receptor murió (14 por ciento) y se observó una LRA significativa. En la enfermedad grave se observan linfopenia, niveles muy altos de ferritina y dímero D y niveles elevados de troponina, que pueden tener valor pronóstico. Estas pruebas deben ser parte de las pruebas de rutina entransplante de riñónpacientes que requieren ingreso hospitalario por infección por COVID-19. Sugerimos suspenderriñóntrasplante durante la pandemia de COVID-19, en particular para receptores mayores de alto riesgo con comorbilidades. El cumplimiento riguroso de los procedimientos de aislamiento recomendados para la higiene de las manos y la evaluación periódica (virtual y/o telefónica) de los pacientes trasplantados ayudará a reducir la incidencia y facilitará el manejo de los casos leves a moderados en la comunidad, como pudimos en 2 de nuestros 7 pacientes. descrito.
El registro de trasplantes del Reino Unido de Organ Donation and Transplantation ha establecido el registro de COVID-19 del Reino Unido para registrar todos los casos de pacientes con trasplante renal que presenten infección por COVID-19 y el análisis de los datos del registro ayudará a los médicos a tomar decisiones informadas sobre el manejo de estos pacientes complejos en estos tiempos inciertos y de rápida evolución.
DIVULGACIÓN:Todos los autores declararon no tener intereses en conflicto.
Referencias
11. Yang X Yu Y, Xu J, et al. Curso clínico y resultados de pacientes en estado crítico con neumonía por SARS-CoV-2 en Wuhan, China: un estudio observacional, retrospectivo y centrado en un solo centro [e-pub antes de la impresión].Lancet Respir Med. https://doi.org/10.1016/S2213 2600(20)30079-5. Consultado el 27 de marzo de 2020.
12. Li W, Moore MJ, Vasilieva N, et al. La enzima convertidora de angiotensina 2 es un receptor funcional para el coronavirus del SARS. Nature.2003;426:450-454.
13. Raj VS, Mou H, Smits SL, et al. Dipeptidil peptidasa 4 es un receptor funcional para el emergente coronavirus humano-EMC. Naturaleza.2013;495:251-254.
14. Cao B, Wang Y, Wen D, et al. Un ensayo de lopinavir-ritonavir en adultos hospitalizados con Coyid grave-19 [e-pub antes de la impresión]. N Engl J Med. https://doi. org/10.1056/NEJMoa2001282. Consultado el 27 de marzo de 2020. de Wilde AH, Zevenhoven-Dobbe JC, van der Meer Y, 15. et al. La ciclosporina A inhibe la replicación de diversos coronavirus. J Gen Virol.2011;92:2542-2548.
16. Tanaka Y, Sato Y, Sasaki T. Supresión de la replicación del coronavirus por inhibidores de la ciclofilina. virus 2013;5:1250-1260.