Parte Ⅱ: Validación de biomarcadores de fosfolípidos candidatos de enfermedad renal crónica en individuos con hiperglucemia y su exploración específica de órganos en ratones Db/db con deficiencia de receptor de leptina
Apr 20, 2023
Discusión
Con base en la historia natural de la nefropatía diabética, la fase temprana se presenta con una función renal normal (TFG normal) y no es clínicamente sospechosa. A esto le sigue un breve período de hiperfiltración glomerular (tasa de filtración glomerular elevada), seguido de un retorno a la normalidad y una disminución lenta a una disminución pronunciada de la TFG en una etapa relativamente tardía. Nuestros hallazgos preliminares en una cohorte humana longitudinal sugieren que los niveles séricos elevados de SM C18:1 y PC aa C38:0 predicen el desarrollo de ERC en individuos hiperglucémicos con función renal normal al inicio del estudio. El hallazgo de este estudio transversal en humanos y en animales es que estos metabolitos están asociados con etapas posteriores de la evolución de la ERC relacionada con la hiperglucemia, incluidos (i) cambios tempranos caracterizados por hiperfiltración glomerular (8-ratones db/db de una semana de edad ) y (ii) cambios posteriores caracterizados por eGFR reducido (estudio KORA FF4).
Este estudio transversal de KORA FF4 mostró una asociación significativa entre los niveles séricos de SM C18:1 y PC aaC38:0 y una eGFR reducida en pacientes con prediabetes o DT2. Su asociación con la función renal fue independiente de la presión arterial sistólica, los lípidos, la HbA1C y la UACR, lo que sugiere que estos dos biomarcadores de fosfolípidos candidatos son factores de riesgo independientes para la ERC. Ambos metabolitos SM C18:1 y PC aa C38:0 son fosfolípidos conocidos por regular la inflamación y la fibrosis, y sus alteraciones en la diabetes y el síndrome metabólico ocurren en múltiples sistemas corporales. Además de la ERC asociada a la hiperglucemia, los estudios de metabolómica han demostrado que la PC plasmática aa C38:0 se asocia positivamente con la mortalidad por arteriopatía coronaria, y las alteraciones en los niveles sistémicos de SM predicen DT1, DT2 e infarto de miocardio. Dado que estos hallazgos son factores de riesgo o resultados posteriores de la ERC asociada a la hiperglucemia, es necesario investigar más a fondo la especificidad de la enfermedad de los biomarcadores de fosfolípidos emergentes antes de aplicarlos al diagnóstico clínico. Dado que no todos los pacientes diabéticos desarrollan ERC y no todos los pacientes con ERC siguen la misma trayectoria de la enfermedad, también es importante explorar sus mecanismos de acción para una mejor estratificación de los pacientes y acelerar los programas de detección específicos.
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La hiperfiltración glomerular es un sello distintivo de la insuficiencia renal diabética. Los efectos relacionados con el flujo sanguíneo de los cambios glomerulares y tubulares alterados causados por el estrés mecánico asociado con la hiperfiltración glomerular juegan un papel importante en la patogénesis de la enfermedad glomerular, y la reducción de la hiperfiltración es un objetivo terapéutico clave para la ERC inducida por diabetes. En ratones diabéticos jóvenes (6-10 semanas), se ha informado una tasa de filtración glomerular elevada y una mayor depuración de creatinina. En nuestros ratones db/db de 8-semanas de edad, observamos un efecto potencial de la hiperfiltración glomerular con niveles reducidos de creatinina en plasma y orina. La creatinina es un subproducto tóxico del metabolismo de la fosfocreatina y se excreta a través de la filtración glomerular y la secreción tubular proximal con poca reabsorción. En nuestros ratones db/db, además del plasma y la orina, se encontraron concentraciones más bajas de creatinina en el hígado y los pulmones, lo que puede deberse a una reducción de la biosíntesis de creatina y/o del metabolismo energético de la fosfocreatina en el músculo esquelético y otros órganos. Los factores que se sabe que afectan los valores de creatinina sérica (edad, sexo, raza, masa muscular, dieta rica en proteínas y consumo de fármacos) tuvieron poco efecto, ya que estos factores se controlaron en nuestros estudios con ratones. Los ratones diabéticos ya muestran una masa ósea reducida a las 5 semanas de edad y antes del inicio de la DT2, mientras que los niveles bajos de creatinina en sangre en pacientes con DT2 indican pérdida de masa muscular y predicen la DT2 independientemente de la filtración glomerular. En resumen, las mediciones de creatinina en ratones db/db de 8-semanas de edad sugieren no solo una función renal alterada, como hiperfiltración glomerular, sino también un metabolismo de fosfato de alta energía.
Nuestros ratones db/db tenían niveles significativamente más altos de los metabolitos pulmonares SM C18:1 y PC aa C38:0 que los ratones WT. Esto puede sugerir disfunción pulmonar, ya que pc y SM son componentes clave de las sustancias tensioactivas pulmonares y su desregulación se asocia con insuficiencia respiratoria. Los ratones db/db son propensos al edema pulmonar y a los síntomas relacionados con el asma, como la hiperreactividad de las vías respiratorias. La deficiencia de esfingomielina sintasa 2 (SMS2) atenúa la inflamación y mejora la recuperación después de una lesión pulmonar en ratones. La disfunción pulmonar es una comorbilidad frecuente en pacientes con ERC, pero se trata clínicamente con menos frecuencia. A pesar de algunas pruebas tempranas y controvertidas de una mejor supervivencia del síndrome de dificultad respiratoria del adulto (SDRA) en pacientes con diabetes tipo 2, se han instado a realizar estudios sobre la disfunción pulmonar en pacientes con diabetes tipo 2.
El tejido adiposo del epidídimo de los ratones db/db mostró concentraciones más bajas de SM C18:1 y PC aa C38:0 (Figura 3). De acuerdo con nuestros hallazgos, también se detectaron niveles reducidos de tejido adiposo de ciertos SM y PC en ratones db/db de 30-semanas de edad [38]. El metabolismo de los fosfolípidos en el tejido adiposo blanco y los macrófagos se interrumpió en gran medida en los animales obesos. Especulamos que los niveles adiposos más bajos en SM C18: 1 y PC aa C38: 0 pueden deberse a un mayor flujo de salida de proteínas que contienen lípidos SM o PC por el transportador de cassette de unión a ATP regulado al alza ABCG1 en ratones obesos.
En ratones db/db, los niveles elevados de SM C18:1 en el hígado pueden ser el resultado de la regulación positiva de la actividad de SMS2 asociada al hígado graso, que determina los valores de sm en el hígado y el plasma. La actividad de SMS2 promueve la captación de ácidos grasos y la esteatosis hepática, mientras que la deficiencia de SMS2 previene la esteatosis hepática inducida por HFD (44) y aumenta la sensibilidad a la insulina. El hígado es un eje central para la síntesis y recirculación de fosfolípidos a través de partículas de lipoproteínas (p. ej., LDL/VLDL).
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Observamos que concentraciones más altas de PC aa C38:0 en las glándulas suprarrenales pueden estar asociadas con una biosíntesis reducida de ácidos grasos poliinsaturados en las glándulas suprarrenales de ratones db/db. Estos ratones también exhiben un aumento de la síntesis de esteroides suprarrenales, lo que puede estimular la síntesis de PC pulmonar ((Figura 3)).
Los fluidos biológicos, como la sangre y la orina, brindan información sobre la diafonía metabólica entre órganos y la actividad renal, respectivamente. Similar a la creatinina, los niveles más bajos de SMC18:1 y PC aa C38:0 en la orina de ratones db/db pueden reflejar una filtración glomerular alterada y una acumulación de fosfolípidos en el tejido renal, como se muestra en db/db alimentados con HFD ratones. la acumulación de SM en los glomérulos de ratones diabéticos y alimentados con HFD puede promover la ERC. Diabetes en ratones db/db La nefropatía se manifiesta alrededor de las 8 semanas de edad como albuminuria y aumento de la superficie glomerular, similar a las primeras etapas de la nefropatía diabética humana, seguido de un aumento progresivo de la matriz tilacoidea e hipertrofia. El riñón regula el metabolismo de las HDL y su disfunción temprana puede afectar el transporte inverso del colesterol y conducir aún más a concentraciones urinarias reducidas de ambos fosfolípidos (Figura 3). En conclusión, una evaluación detallada de dos fluidos biológicos y seis tejidos en un modelo de ratón con nefropatía diabética mostró niveles alterados de SM C18:1 y PC aa C38:0 en el hígado, los pulmones, el tejido adiposo suprarrenal y la orina. . De estos, el pulmón parece particularmente interesante debido a la asociación de fosfolípidos con diversas enfermedades y lesiones pulmonares. En esta etapa de conocimiento, no está claro pero es posible (según la literatura) que estos órganos también puedan contribuir a la regulación circulatoria de SM C18:1 y PC aa C38:0.
El presente estudio tiene varias limitaciones y fortalezas. La disponibilidad limitada de datos de ratones nos impidió analizar el tejido renal y validar los perfiles de metabolitos mediante análisis histológicos. Las diferencias en los antecedentes genéticos de los ratones db/db que causan hiperglucemia y nefropatía diabética en comparación con los humanos pueden confundir los perfiles de metabolitos. Por lo tanto, es necesario seguir investigando la contribución multiorgánica de SM C18:1 y PC aa C38:0 en la desregulación sistémica y su posible importancia funcional en la función renal (mediante experimentos de alimentación en modelos de ratones diabéticos). Uno de los puntos fuertes de nuestro estudio es la validación de dos biomarcadores de ERC candidatos, no solo en estudios transversales en humanos, sino también en modelos de ratones multiorgánicos que padecen hiperglucemia y obesidad. Nuestro estudio revela por primera vez una asociación multietapa de ERC, caracterizada por hiperfiltración glomerular en la fase temprana (8-ratones db/db de una semana de edad) y eGFR reducida en la fase tardía (estudio KORA FF4), así como una posible contribución multiorgánica de dos metabolitos de fosfolípidos a la regulación circulatoria de la ERC.
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Conclusiones
Este estudio proporciona información biológica sobre nuestro reciente descubrimiento de SM C18:1 y PC aa C38:0 como metabolitos predictivos para el desarrollo de CKD en individuos con hiperglucemia. El análisis transversal reveló que la asociación negativa de ambos fosfolípidos con la filtración glomerular era independiente de la presión arterial sistólica, el colesterol, los triglicéridos, la HbA1C y la UACR en individuos con hiperglucemia. El análisis multiorgánico de modelos de nefropatía diabética temprana en ratones reveló posibles contribuciones del pulmón, el hígado, el tejido adiposo y las glándulas suprarrenales en su regulación sistémica y progresión de la ERC. Como un ejemplo notable de colaboración interdisciplinaria, este estudio en humanos y animales confirma nuestros hallazgos iniciales y proporciona información sobre la relación con los efectos potenciales sobre la función renal y otros órganos. Este estudio contribuye a la validación humana de SM C18:1 y PC aa C38:0 como nuevos biomarcadores para la identificación temprana de (pre)pacientes diabéticos con mayor riesgo de ERC y es un paso adelante en la estratificación del riesgo y programas mejorados de detección selectiva de la ERC. Estos nuevos metabolitos son necesarios para predecir un fenotipo molecular profundo de la ERC.
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Jialinghuang1,2,3, Marcela Covic1,2,3, Cornelia Huth2, Martina Romel1,2, Jonathan Adán1,2, Sven Zukunft4,5, Cornelia Prehn6, LiWang1,2,7, Jana Nano2,3, Markus F. Scheerer8,9, Susanne Neschen8,10, Gabi Kastenmüller11, Christian Gieger1,2,3, Michael Laxy12, Freimut Schliess13, Jerzy Adamski4,14,15, Karsten Suhre16, Martín Hrabe de Angelis3,8,15, Annette Peters2,3y Rui Wang-Sattler1,2,3.
1 Unidad de Investigación de Epidemiología Molecular, Helmholtz Zentrum München, 85764 Neuherberg, Alemania; jialing.huang@helmholtz-muenchen.de (JH); marcela.covic@helmholtz-muenchen.de (MC); martina.troll@helmholtz-muenchen.de (MR); jonathan.adam@helmholtz-muenchen.de (JA); wlrst@126.com (LW); christian.gieger@helmholtz-muenchen.de (CG)
2 Instituto de Epidemiología, Helmholtz Zentrum München, 85764 Neuherberg, Alemania; cod.huth@gmail.com (CH); jana.nano@helmholtz-muenchen.de (JN); peters@helmholtz-muenchen.de (AP)
3 German Center for Diabetes Research (DZD), 85764 München-Neuherberg, Germany; hrabe@helmholtz-muenchen.de
4 Unidad de Investigación de Endocrinología Molecular y Metabolismo, Helmholtz Zentrum München, 85764 Neuherberg, Alemania; zukunft@vrc.uni-fráncfort.de (SZ); adamski@helmholtz-muenchen.de (JA)
5 Centro de Medicina Molecular, Instituto de Señalización Vascular, Universidad Goethe, 60323 Frankfurt am Main, Alemania
6 Metabolomics and Proteomics Core Facility, Helmholtz Zentrum München, 85764 Neuherberg, Germany; prehn@helmholtz-muenchen.de
7 Hospital Popular de Liaocheng—Departamento de Investigación Científica, Estación de Trabajo Postdoctoral de la Universidad de Shandong, Liaocheng 252000, China
8 Instituto de Genética Experimental, Helmholtz Zentrum München, 85764 Neuherberg, Alemania; markus@scheerer-home.de (MFS); susanne.neschen@mail.com (SN)
9 Bayer AG, Asuntos Médicos y Farmacovigilancia, 13353 Berlín, Alemania
10 Sanofifi Aventis Deutschland GmbH, Industriepark Hoechst, 65929 Fráncfort del Meno, Alemania
11 Instituto de Biología Computacional, Helmholtz Zentrum München, 85764 Neuherberg, Alemania; g.kastenmueller@helmholtz-muenchen.de
12 Instituto de Economía de la Salud y Gestión de la Atención Sanitaria, Helmholtz Zentrum München, 85764 Neuherberg, Alemania; michael.laxy@helmholtz-muenchen.de
13 Profifil, 41460 Neuss, Alemania; Freimut.Schliess@profifil.com
14 Departamento de Bioquímica, Escuela de Medicina Yong Loo Lin, Universidad Nacional de Singapur, Singapur 117597, Singapur
15 Cátedra de Genética Experimental, Centro de Ciencias de la Vida y los Alimentos Weihenstephan, Technische Universität München, 85353 Freising, Alemania
16 Departamento de Fisiología y Biofísica, Facultad de Medicina Weill Cornell en Qatar (WCMC-Q), Education City, Qatar Foundation, Doha PO Box 24144, Qatar; karsten@suhre.fr