Parte Ⅰ: lipoproteínas de alta densidad en la enfermedad renal
Apr 11, 2023
Abstracto
Varias décadas de estudios epidemiológicos han establecido una fuerte relación inversa entre las concentraciones de lipoproteínas de alta densidad (colesterol HDL) y la enfermedad cardiovascular. La evidencia reciente sugiere que la función de las partículas HDL, incluidas las funciones antiinflamatorias y antioxidantes, y la capacidad de salida del colesterol pueden estar más fuertemente asociadas con la protección contra las enfermedades cardiovasculares que las concentraciones de colesterol HDL. Estas funciones de HDL también se han asociado con enfermedades no cardiovasculares, incluida la enfermedad renal aguda y crónica. Este artículo revisa nuestra comprensión actual del papel del riñón en el metabolismo y la homeostasis de las HDL y el impacto de la enfermedad renal en la composición y función de las HDL. Además, se examina el papel de las partículas de HDL, las proteínas y los pequeños transportadores de ARN en la función de las células renales y en el desarrollo y progresión de la enfermedad renal aguda y crónica. Los efectos modificadores de los grupos dicarbonilo reactivos en las proteínas HDL, incluidos el malondialdehído y la isopentilglicerina, que forman aductos con las apolipoproteínas AI, alteran la función adecuada de las HDL en la enfermedad renal. Finalmente, se analiza el potencial para desarrollar terapias dirigidas que aumenten la concentración o la función de HDL para mejorar los resultados en la enfermedad renal aguda o crónica.
Palabras clave
lipoproteína de alta densidad (HDL); apolipoproteína AI; enfermedad renal crónica; enfermedad renal aguda; ARNs; malondialdehído; isopentilglicerina;Beneficios de la cistanche.
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Un cambio de enfoque de los niveles de colesterol HDL a la función HDL
Los estudios epidemiológicos [1] demostraron una relación inversa entre las concentraciones de lipoproteína de alta densidad (HDL)-colesterol (HDL-c) y los eventos cardiovasculares, lo que impulsó una gran cantidad de estudios sobre los mecanismos protectores ateroscleróticos de las HDL [2]. El fracaso de los ensayos clínicos de fármacos que aumentan el HDL-C, incluida la niacina [3,4] y los inhibidores de la PTEC [5,6], ha puesto en duda el potencial de los tratamientos destinados a aumentar el HDL-C como medio para prevenir eventos cardiovasculares. . Además, los estudios de aleatorización mendeliana no lograron mostrar una asociación significativa entre las variantes genéticas que afectan los niveles de HDL-C y el riesgo de eventos cardiovasculares [7]. Además, varios estudios observacionales grandes han demostrado que los niveles muy altos de HDL-C están asociados con una mayor mortalidad por todas las causas, con un punto de inflexión de aproximadamente 77 mg/dL en hombres y 97 mg/dL en mujeres. Las principales causas del aumento de la mortalidad, cardiovasculares o no cardiovasculares, varían según la población estudiada. Las posibles explicaciones para el mayor riesgo de mortalidad debido a las altas concentraciones de HDL-c incluyen la variación genética, la función deteriorada de HDL (partículas) y factores de confusión residuales, como la ingesta de alcohol [8]. Un creciente cuerpo de evidencia sugiere que la función HDL puede ser un objetivo terapéutico más valioso que el aumento de los niveles de HDL-c. Varios estudios han demostrado que la capacidad de salida de colesterol de las HDL (una medida del primer paso en el transporte inverso del colesterol) es un predictor independiente de aterosclerosis y eventos cardiovasculares ateroscleróticos [9-11]. Estudios recientes han demostrado que el índice inflamatorio de HDL es un predictor inverso de eventos cardiovasculares independientemente de los niveles de HDL-c y la capacidad de salida de HDL [12,13]. Estas observaciones brindan un fuerte apoyo a la idea de que los índices distintos de los niveles de HDL-c (p. ej., función y composición de HDL) pueden capturar mejor la protección cardiovascular de HDL.
HDL puede verse como un grupo de partículas heterogéneas de diferentes tamaños que transportan diferentes cargas, incluida una amplia variedad de proteínas, lípidos, lípidos bioactivos y ARN pequeño (ARNs), todos los cuales pueden influir en su función [2]. La mayoría de los estudios sobre la composición y función de las HDL se han centrado en las propiedades antiaterogénicas de las HDL. Sin embargo, muchas de estas mismas funciones de HDL también se aplican a enfermedades no cardiovasculares, como las propiedades antiinflamatorias y antioxidantes de HDL. Se ha propuesto que la composición y la función de las HDL desempeñan un papel importante en las enfermedades no cardiovasculares, incluidas las infecciones, las enfermedades inflamatorias y las enfermedades renales. La enfermedad renal crónica se asocia con un metabolismo de HDL significativamente alterado, con niveles bajos de HDL-c y deterioro de la función de HDL [14]. Es importante destacar que la enfermedad renal en etapa terminal (ESRD, por sus siglas en inglés) se asocia con un riesgo significativamente mayor de muerte debido a eventos cardiovasculares, pero a diferencia de otras poblaciones de alto riesgo, el tratamiento de pacientes con ESRD con estatinas en diálisis no reduce este riesgo [15,16]. . Por lo tanto, existe un interés considerable en saber si las alteraciones en HDL en la enfermedad renal crónica (ERC) contribuyen a la progresión de la enfermedad renal y/o al aumento del riesgo de eventos cardiovasculares. Las moléculas de dicarbonilo altamente reactivas generadas por especies reactivas de oxígeno, incluidos el malondialdehído (MDA) y los isopentilglicanos (IsoLG), aducen rápidamente las proteínas HDL y los fosfolípidos, lo que altera la función de las HDL. Recientemente demostramos que una pequeña molécula eliminadora de dicarbonilo, 2-hidroxiprolina (2-HOBA), reduce la modificación de dicarbonilo de HDL, mejora su función y reduce la aterosclerosis en un modelo de ratón [17]. Es importante destacar que encontramos que las modificaciones activas de dicarbonilo en la ERC afectan la función de HDL. Además, la carga alterada de sRNA en HDL en CKD puede proporcionar nuevos objetivos terapéuticos para CKD. Por lo tanto, HDL tiene múltiples funciones y se ha propuesto que juega un papel importante en enfermedades no cardiovasculares, incluidas infecciones, enfermedades inflamatorias y enfermedades renales. Revisaremos el papel de HDL en la enfermedad renal, cómo la enfermedad renal afecta el metabolismo y la función de HDL, y los avances recientes en posibles enfoques terapéuticos basados en HDL para la enfermedad renal.
Cistanche estandarizada
Regulación renal del metabolismo de HDL
La enfermedad renal puede provocar anomalías en los lípidos y las lipoproteínas. Muchas enfermedades afectan la vasculatura renal, los glomérulos, los túbulos y el intersticio. Estas pueden ser enfermedades agudas como lesión renal aguda asociada con cirugía cardíaca o reacciones alérgicas a medicamentos, cicatrización crónica progresiva asociada con hipertensión o diabetes, o cicatrización crónica progresiva asociada con enfermedades inmunitarias como el lupus eritematoso. El grado y las características de la dislipidemia dependen de la extensión del daño renal, la etiología subyacente y la presencia de proteinuria, particularmente en el síndrome nefrótico [18,19]. La dislipidemia relacionada con la ERC se caracteriza por hipertrigliceridemia y niveles reducidos de HDL-C circulante. Además, una gran cantidad de evidencia respalda la idea de que la lesión renal regula la estructura y función de HDL. Es importante destacar que la evidencia reciente sugiere que el propio riñón está involucrado en el metabolismo de HDL y sus componentes. Este nuevo concepto se describe en la Figura 1. Las vías por las que el riñón procesa las HDL incluyen (1) filtración glomerular, (2) captación tubular que conduce a (3) acción transcelular (o catabolismo) (4) transporte de regreso a la circulación a través de la red linfática renal, y (5) pérdida urinaria. Como se describe a continuación, las enfermedades que afectan la barrera de filtración glomerular, las proteínas transportadoras tubulares que reabsorben el filtrado glomerular y la estructura y dinámica de los vasos linfáticos renales pueden modular los niveles, la estructura y la función de HDL. El riñón también afecta el metabolismo extrarrenal de HDL. La enfermedad renal puede afectar estos procesos reguladores. Además, la enfermedad renal se asocia con niveles elevados de lipoproteína(a) y Lp(a), un factor de riesgo independiente de eventos cardiovasculares (14). Curiosamente, el SR-B1 (scavenger receptor clase B tipo 1), codificado por el gen SCARB1, es un receptor de lipoproteínas que se une a las HDL, media la captación hepática de ésteres de colesterol de las HDL y también se ha identificado como un receptor de Lp(a) (20). Además, las variantes en el gen scarb1 humano se han asociado con niveles elevados de colesterol HDL y Lp(a) (21).
Figura 1. El manejo renal de apoAl/HDL normal y modificado por el glomérulo, el epitelio tubular y el intersticio renal implica (1) filtración (2) captación tubular (3) transcitosis (4) transporte por la red vascular linfática en el intersticio y (5 ) excreción urinaria.
Procesos renales que regulan la homeostasis de HDL
En el riñón normal, la barrera de filtración capilar glomerular impide el paso de moléculas de 60-100 kD. Las subclases HDL3 y HDL2 esféricas maduras superan esta masa; sin embargo, pre-HDL discoidal (60-85 kD), apoA-I (28 kD), apoA-II (17 kD), apoA-IV (46 kD) y enzimas relacionadas con HDL como lecitina-colesterol aciltransferasa (LCAT) (67 kD) cruzan fácilmente la barrera de filtración glomerular normal. Las enfermedades glomerulares comunes que alteran la barrera de filtración glomerular permiten la filtración de cantidades más grandes y subclases más diversas de partículas HDL (Figura 1, paso 1). Una vez filtradas, estas partículas se unen a los complejos de macroglobulina de la membrana amniótica libre de Cubin en las células epiteliales del túbulo proximal y son sometidas a endocitosis mediante un proceso que involucra al receptor Fc neonatal (Figura 1, paso 2) [22]. Después de la endocitosis, Curbilin y HDL se disocian en vesículas endolisosomales a medida que las partículas de HDL se transportan al lisosoma para su degradación (Figura 1, paso 3). En particular, incluso una lesión glomerular moderada aumenta la tasa de catabolismo de ApoA-I y HDL3 pequeño (23). Además del catabolismo de HDL a través de la endocitosis, las HDL filtradas (y la apoA-l libre) pueden transponerse a través del epitelio tubular proximal y devolverse a la circulación (Figura 1, pasos 1-3). La deficiencia de cubilina y el fracaso de la reabsorción del túbulo proximal debido al síndrome de Fanconi aumentan la excreción urinaria de apoA-I22]. la captación reducida del túbulo proximal y el aumento de la pérdida urinaria de apoA-land en ratones con deficiencia de Dublin muestran niveles de apoA-I en plasma significativamente más bajos y niveles pequeños de HDL3 (24). No se detectaron partículas HDL2 más grandes y maduras en la orina, y el HDL2 plasmático no se redujo en los ratones con deficiencia de Dublin en comparación con los ratones intactos con Cubilin. Estos resultados confirman el papel crítico del riñón en la filtración y recuperación de partículas de apoA-I/HDL, manteniendo así la homeostasis de HDL. Estas observaciones también destacan que las condiciones que impiden la lipidación y maduración de HDL, o fomentan la separación de proteínas de las partículas de HDL maduras, pueden aumentar la filtración de HDL debido a una reducción en el tamaño de HDL. Los pacientes con deficiencia familiar de LCAT tienen niveles bajos de HDL-C y pueden desarrollar enfermedad renal [25]. Por ejemplo, la deficiencia de LCAT altera la maduración pre - -HDL, y los niveles bajos de HDL en plasma en los individuos afectados reflejan un aumento de HDL en el ultrafiltrado glomerular y el catabolismo tubular de partículas pequeñas de HDL inmaduras [26]. En ratas con enfermedad renal, se ha demostrado que la concentración y la actividad reducidas de LCAT están asociadas con la pérdida urinaria de [27] enzimas. Se ha sugerido que la deficiencia de LCAT adquirida es un posible mecanismo para la disminución de HDL en plasma en la ERC moderada [28], aunque no se sabe con certeza hasta qué punto la pérdida urinaria conduce a niveles más bajos de HDL en plasma.
Además del complejo Cubilin-megalin, las células epiteliales tubulares expresan transportadores de lípidos y colesterol, incluido el transportador de casete de unión a ATP-a1 (ABCA1), el transportador de casete de unión de ATP-G1 (ABCG1) y el receptor de depuración-bi (SR-B1). ) [29]. En la actualidad, no está claro cómo estas proteínas transportadoras afectan las vías catabólicas y de transcitosis de las HDL en las células epiteliales tubulares. Sin embargo, los pacientes con enfermedad de Tangier que expresan cantidades defectuosas o insuficientes de ABCA1 tienen una biosíntesis de HDL reducida y un tiempo de residencia en plasma de HDL significativamente más corto (0.22 días en pacientes con enfermedad de Tangier y 6 días en sujetos normales). Las bajas concentraciones de partículas de HDL se atribuyeron a un mayor catabolismo renal de HDL (Figura 1, paso 3) [30]. En estudios no publicados, encontramos que la lesión renal proteinúrica aumenta significativamente la expresión renal de los genes y proteínas ABCA1 y SR-B1. Curiosamente, se ha descubierto que SR-B1 es esencial para el transporte de HDL en las células endoteliales del cerebro; por lo tanto, SR-B1 puede dirigir el catabolismo/transcitosis de HDL a través de las células epiteliales tubulares renales [31]. Esto puede ser particularmente relevante para estados patológicos caracterizados por alteraciones en la estructura y composición de HDL, que pueden afectar la vía de reabsorción tubular. Encontramos que la modificación de apoA-I por grupos dicarbonilo reactivos (p. ej., IsoLG) aumentaba la absorción por las células epiteliales tubulares en condiciones de estrés oxidativo (p. ej., enfermedad renal) en comparación con la apoA-I normal. Estos resultados plantean la posibilidad de que las lipoproteínas/HDL potencialmente dañinas puedan absorberse y depositarse más fácilmente en el intersticio renal. La vía de apoA-I/HDL fuera del túbulo renal también puede verse afectada por la modificación de apoA-I/HDL. Recientemente, descubrimos que, al igual que con el transporte intersticial de lipoproteínas en otros tejidos, se detectó apoA-I residual en los linfáticos renales y que los niveles de apoA-I estaban elevados en la linfa renal de animales con lesiones renales en comparación con animales no lesionados, incluidos los animales modificados con Isolg. apoA-I (Figura 1, paso 4). Estos resultados son importantes porque la apoA-I/HDL tiene un potente efecto estimulante sobre la linfangiogénesis que acompaña a la lesión por proteinuria [32,33].
Beneficios de la cistanche
Además de la regulación mencionada anteriormente de las células del parénquima renal a través de la interacción directa de las HDL con ellas, otra consecuencia del procesamiento renal de las HDL es que la presencia de componentes de HDL en la orina puede servir como marcador de daño renal (Figura 1, paso 5). ). Esto es importante porque hay una falta de marcadores confiables, además de la proteinuria, que puedan usarse para diagnosticar la enfermedad renal o para rastrear la respuesta del riñón a las intervenciones terapéuticas. La lesión renal temprana se asocia con apoA-I y LCAT urinarios elevados, lo que puede reflejar una alteración de la barrera glomerular o de los túbulos proximales. Encontramos una excreción urinaria elevada de apoA-I en niños con múltiples anomalías renales asociadas con una enfermedad subyacente [34]. Los pacientes con enfermedad tubular proximal (síndrome de Fanconi, enfermedad de Dent, síndrome de Lowe y cistinosis), displasia renal, glomerulonefritis y síndrome nefrótico recurrente (SN) tuvieron la mayor elevación de la presión arterial, mientras que los pacientes con SN en remisión, cálculos renales, poliquistosis la enfermedad renal o la hipertensión no tuvieron diferencias en la elevación de la presión arterial con respecto a los controles. Además del aumento de la cantidad de apoA-I en la orina, también encontramos orina que contenía formas irregulares de apoA-I de alto peso molecular (HMW). Todos los niños con glomeruloesclerosis focal y segmentaria recurrente (FSGS) excretaron múltiples formas HMW de apoA-I que no eran paralelas a la cantidad de apoA-I urinaria y la cantidad de albuminuria. Estos datos son interesantes porque el entrecruzamiento de apoA-I produce dímeros y trímeros de HMW funcionalmente deteriorados [35]. En otro estudio, el análisis proteómico del plasma y la orina de pacientes con GEFS recurrente después del trasplante reveló un peso molecular ligeramente mayor de apoA-I que el de la apoA-I verdadera, lo que distingue a la GEFS recurrente de la no recurrente [36]. La presencia de apoA-I modificada en la orina de casi todos los pacientes con recaída, pero no en el suero, sugiere que el ambiente intrarrenal de la GEFS promueve la modificación de la apoA-I y luego esta apoA-I modificada aparece en la orina. No está claro si tiene un papel patogénico en la lesión renal.
Impacto renal en el metabolismo extrarrenal de HDL
Además de los procesos intrarrenales de filtración/reabsorción/catabolismo/excreción, los riñones también regulan la producción/metabolismo extrarrenal de los componentes de HDL en el hígado, el plasma y el intestino. Esto se hace evidente en la disminución de la función renal, especialmente en presencia de proteinuria masiva. Los mecanismos de regulación extrarrenal de HDL incluyen (1) reducción de la lipasa hepática, que reduce la extracción hepática de triglicéridos y fosfolípidos de HDL, (2) reducción de la proteína renal 1 de la molécula ligando que contiene PDZ (PDZK1), que desestabiliza el hepatocito SR-B1 y la captación hepática de HDL-colesterol, (3) aumento de la proteína de transferencia de éster de colesterol (CETP), (4) aumento de la acil coenzima colesterol aciltransferasa 1 (ACAT-1), que limita la maduración de HDL [18]. En resumen, estos cambios en las enzimas, los receptores y las proteínas transportadoras provocados por la disfunción renal y la interrupción de la remodelación en el plasma alteran la maduración normal de las HDL, lo que produce partículas que tienen más probabilidades de causar pérdida urinaria y/o aumento del catabolismo hepático y renal.
Cistanche tubulosa
Cistanche y su potencial como tratamiento natural para la enfermedad renal
La enfermedad renal es una afección grave que afecta a millones de personas en todo el mundo. Si bien no existe una cura para la enfermedad renal, Cistanche se ha mostrado prometedor como una opción de tratamiento natural. Los estudios han demostrado que Cistanche puede mejorar la función renal, reducir la inflamación y prevenir el daño renal causado por el estrés oxidativo. Además, se ha demostrado que Cistanche es seguro y bien tolerado en humanos, lo que lo convierte en una opción prometedora para las personas con problemas de salud relacionados con los riñones.
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2. Departamento de Patología, Microbiología e Inmunología, Centro Médico de la Universidad de Vanderbilt, Nashville, TN 37232, EE. UU.
3. Departamento de Anestesiología, Centro Médico de la Universidad de Vanderbilt, Nashville, TN 37232, EE. UU.; loren.e.smith@vumc.org
4. Unidad de Investigación de Aterosclerosis, Departamento de Medicina, División de Medicina Cardiovascular, Centro Médico de la Universidad de Vanderbilt, Nashville, TN 37232, EE. UU.; kasey.vickers@vumc.org
5. Departamento de Farmacología, Universidad de Vanderbilt, Nashville, TN 37232, EE. UU.