Terapias disponibles para RCC y CKD

En la práctica clínica, las dos patologías muestran resultados diferentes. Si se detecta en una etapa temprana, el tratamiento del CCR ofrece un buen pronóstico. La resección del tumor es el tratamiento de primera línea para el CCR limitado y permite la extirpación del tumor con un impacto limitado en la función renal. El CCR avanzado se asocia con un peor pronóstico, con aproximadamente un tercio de los pacientes con CCR diagnosticados con tumores metastásicos. La ERC es una enfermedad progresiva con opciones de tratamiento muy limitadas. Se estima que aproximadamente uno de cada diez adultos en todo el mundo experimenta algún tipo de enfermedad renal crónica. Manejar el estilo de vida a través de la dieta y el control de la presión arterial y mantener la actividad física siguen siendo las mejores opciones para minimizar el impacto y retrasar el deterioro de la función renal. Sin embargo, la ERC a menudo conduce a insuficiencia renal que requiere terapia de reemplazo renal, comenzando con diálisis y eventualmente conduciendo a un trasplante de riñón. El carcinoma de células renales es insidioso y difícil de diagnosticar porque es asintomático en sus etapas iniciales. Incluso en las etapas intermedias a avanzadas, esta patología no parece interferir con la función renal normal, lo que hace que los marcadores comúnmente utilizados para evaluar la función renal, como la tasa de filtración glomerular (TFG), la anemia y la disminución del sodio sistémico, sean ineficaces para detectarla. . La mayoría de los casos de RCC se encuentran de manera incidental cuando los pacientes se someten a imágenes de diagnóstico (p. ej., ultrasonido, tomografía) por razones no relacionadas.

Por lo general, los tumores se detectan en personas con alto riesgo de insuficiencia renal (p. ej., hipertensión, diabetes) y estos pacientes deben someterse a pruebas de daño renal. En las últimas dos décadas, el tratamiento del CCR, concretamente en sus etapas avanzadas, ha experimentado enormes mejoras. Los pacientes con pronósticos clínicos previamente desfavorables se han beneficiado principalmente de dos nuevas clases de fármacos, los inhibidores de puntos de control inmunitarios (ICI) y los inhibidores de la politirosina quinasa (TKI). Los ICI son grandes moléculas bioinmunoterapéuticas, ya sean anticuerpos completos o fragmentos de unión a antígeno (Fab), que bloquean la unión de los receptores de puntos de control en las células t a sus respectivos ligandos de membrana. Los receptores de punto de control regulan la respuesta inmunitaria, ayudando a las células T a distinguir entre células autólogas, sanas y extrañas en condiciones fisiológicas normales y previniendo reacciones en cascada inmunitarias desproporcionadas. Las células RCC se protegen del sistema inmunitario presentando ligandos de puntos de control específicos en sus membranas. Los ICI promueven la activación de células T e inducen vías de muerte celular en células tumorales al exponer el CCR como tejido patológico. TKI es un fármaco de molécula pequeña que se dirige a la actividad de proteínas específicas de tirosina quinasa que regulan procesos celulares clave. Los TKI que son eficaces en el tratamiento del RCC se dirigen a diferentes subtipos de receptores de VEGF y bloquean su actividad angiogénica. Estos fármacos impiden que las células endoteliales vasculares respondan al VEGF secretado por el CCR, lo que altera la actividad angiogénica y el suministro de sangre al tumor y, por lo tanto, impide la proliferación tumoral. Además, los inhibidores de los objetivos de la rapamicina en mamíferos (mTOR) se utilizan para tratar el CCR [27]. La vía mTOR es un regulador aguas arriba de la síntesis de VEGF y juega un papel central en la proliferación y diferenciación celular [28]. Su inhibición bloquea la liberación de VEGF y dificulta la proliferación de células cancerosas, de ahí el beneficio de los inhibidores de mTOR en el CCR. Las intervenciones farmacológicas actuales de primera línea para el tratamiento del CCR, según la gravedad de la enfermedad y los factores de riesgo en el momento del diagnóstico, incluyen una combinación de terapia con ICI y TKI o diferentes moléculas de ICI (nivolumab e ipilimumab) [29]. A partir de 2021, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) y la Administración Federal de Medicamentos (FDA) de EE. UU. aprobaron unas 15 moléculas como agentes únicos o en combinación para el tratamiento del CCR [30,31].

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En contraste con esta situación, la primera molécula para tratar la progresión de la ERC es la FDA, aprobada en 2021. La dapagliflozina es un inhibidor de la proteína transportadora de sodio-glucosa 2 (SLGT2) desarrollado (y aprobado) para el tratamiento de la diabetes tipo 2 (T2D) . Disminuye los niveles de glucosa en sangre al evitar la reabsorción de glucosa filtrada por RPTEC en los riñones. El fármaco se reutilizó para el tratamiento de la ERC después de reducir sustancialmente el riesgo de insuficiencia renal y la aparición de enfermedad renal terminal en pacientes con o sin DM2 [32]. Además de bloquear la captación de glucosa, la inhibición de SLGT2 en RPTEC reduce la captación de sodio , lo que reduce la carga de trabajo de la bomba de eflujo de sodio-potasio-ATPasa (Na/k-ATPasa). La Na/k-ATPasa está altamente expresada en RPTEC y es esencial para su fisiología (p. y equilibrio osmótico). Se estima que estas bombas consumen más de un tercio de la producción celular de ATP [33]. La regulación a la baja de la actividad Na/k - ATPasa parece beneficiar a la fisiología renal, ya que minimiza la demanda de energía y, de paso, el consumo celular de O2. Con un estrés por suministro de oxígeno reducido, se restaura la regulación fisiológica de HIF y las células se vuelven más resistentes a los eventos hipóxicos. Además, la reducción de la secreción de sodio en la médula renal alivia la vasoconstricción. Esto reduce el estrés sobre las células endoteliales, mejorando su función y minimizando el daño vascular mientras restaura el suministro de oxígeno renal [34]. Dapagliflozina representa una intervención farmacológica directa contra la progresión de la ERC; sin embargo, otras terapias dirigidas al manejo de otras enfermedades también contribuyen a la prevención del daño renal y al desarrollo de la ERC. Los fármacos antihipertensivos pueden ejercer un efecto protector a largo plazo sobre el riñón al minimizar los efectos de la hipertensión y promover la vasodilatación [35]. Además, la evidencia también sugiere que los inhibidores de SLGT2 son cardioprotectores debido a sus efectos antiinflamatorios y antifibróticos en los cardiomiocitos derivados de niveles más bajos de sodio intracelular [36]. Una de las razones por las que las opciones de tratamiento para la ERC son supuestamente muy limitadas es nuestra limitada comprensión de su fisiopatología. La disminución de la función renal con la edad afecta la farmacodinámica de varios agentes terapéuticos, lo que impide su uso potencial en el tratamiento de la ERC [37].

Nuevas terapias prospectivas para el RCC

El RCC, a pesar de su complejidad, tiene en su núcleo una desdiferenciación fenotípica impulsada por el eje PDH-VHL-HIF, lo que conduce a una alta actividad angiogénica. Este hecho, junto con la evidencia de extensos estudios de cáncer, ha permitido el desarrollo de terapias dirigidas, no solo para el CCR sino también para cánceres con vías reguladoras similares [38,39]. Además, la gran mayoría de los fármacos y terapias para el CCR actualmente en desarrollo se centran en nuevas moléculas ICI y TKI y combinaciones de fármacos ya aprobados, respectivamente [34,35]. Esto ilustra la eficacia de las terapias actualmente disponibles. Cabe destacar los ensayos en curso para investigar los efectos de combinar un ICI con una vacuna experimental contra el cáncer (NCT02950766). El objetivo de este nuevo enfoque es mejorar la eficacia de la inmunoterapia, incluso en pacientes con respuesta limitada al tratamiento [40]. Las mutaciones en los tumores producen neoantígenos, que son proteínas específicas de cánceres individuales. A diferencia de los antígenos de inmunohistocompatibilidad conservados compartidos en las poblaciones humanas, las células T reconocen los neoantígenos como entidades extrañas y pueden desencadenar una respuesta inmunitaria [41].

Sin embargo, en circunstancias normales, factores como la infiltración limitada de células inmunitarias, la supresión de células T derivadas de tumores y el recambio de neoantígenos limitan esta respuesta. La evidencia de estudios preclínicos sugiere que las vacunas basadas en ARNm que codifican neoantígenos amplifican en gran medida la muerte de células tumorales mediada por células T y mantienen una respuesta inmunitaria adaptativa [42]. Este efecto se logró gracias a la iniciación de un gran grupo de células t para reconocer células tumorales que expresan neoantígenos y células b de memoria. Dada la naturaleza única de los neoantígenos, los ensayos clínicos de estas nuevas terapias requieren una estrategia farmacológica personalizada en la que se analicen las muestras tumorales y se secuencien los neoantígenos dirigidos para producir vacunas de ARNm específicas para el paciente [43].RCC, con su tasa de mutación relativamente estable y un alta proporción de neoantígenos [44], es uno de los tipos de cáncer más prometedores para las combinaciones de vacunas ICI-ARNm. El principio básico detrás de esta estrategia es amplificar y mantener la respuesta inmunitaria de ICI mediante la activación de un gran número de células T para atacar los tumores. Esto puede superar potencialmente la respuesta deficiente de ICI en ciertos pacientes (p. ej., aquellos con sistemas inmunitarios deprimidos) al amplificar las células T directamente al tumor, sin pasar por el microambiente inmunosupresor del tumor. Uno de los desafíos de este nuevo enfoque es la heterogeneidad del tumor y la posibilidad de agotamiento del neoantígeno, donde solo se atacan las células tumorales con neoantígenos específicos, mientras que otras células mutadas proliferan ilesas [45]. Las herramientas que pueden predecir las secuencias de neoantígenos y las vacunas que incluyen múltiples objetivos podrían superar estos problemas, así como las consecuencias de la detección temprana de CCR y minimizar los fenotipos de cáncer agresivos [46].

A partir de 2021, los ensayos clínicos de fase I actuales se encuentran en la fase de reclutamiento y se espera que produzcan resultados en los próximos años. Debido al hecho de que actualmente no se ha aprobado ninguna vacuna basada en ARN para el tratamiento del cáncer y a los desafíos de desarrollar y producir moléculas específicas para pacientes dentro del marco de tiempo requerido para un tratamiento efectivo, se puede argumentar que la aplicación práctica de las vacunas de ARNm de ICI todavía está pendiente. varios años de distancia. No obstante, esta innovadora terapia representaría otra gran mejora en el tratamiento de los pacientes con CCR.

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Perspectiva sobre el Uso de Modalidades de Nuevos Medicamentos en CCR y ERC

Las moléculas experimentales (a menudo denominadas moléculas pequeñas) con actividad biológica, propiedades fisicoquímicas y farmacocinética significativamente diferentes a las de las moléculas convencionales, a menudo se denominan informalmente modelos de nuevos fármacos (NDM, por sus siglas en inglés) [63]. Los NDM incluyen una colección muy diversa de moléculas que tienen atrajo una gran atención de los fabricantes farmacéuticos debido a su potencial de muy alta eficacia y toxicidad marginal [64].

Una clase destacada de NDM son los fármacos basados ​​en ARN; pueden diseñarse para aumentar o bloquear la expresión de proteínas diana [65]. La vacuna de ARNm contra RCC mencionada anteriormente puede considerarse un fármaco de ARN. Los oligonucleótidos antisentido (ASO) son secuencias de oligonucleótidos de cadena sencilla, cortas y altamente estables que se unen al ARNm y bloquean la traducción de proteínas. Los ASO se pueden adaptar para bloquear virtualmente la expresión de proteínas de interés [66]. Estas moléculas se ven obstaculizadas por una distribución limitada y tienden a acumularse en los tejidos mientras tienen una tasa de eliminación muy lenta. Curiosamente, la ASO se acumula en grandes cantidades en el riñón, principalmente en los túbulos proximales, a través de un mecanismo endocítico que aún no se comprende del todo [67]. Por lo tanto, ASO se considera un vehículo fácil para alcanzar objetivos terapéuticos en RPTEC, y la última generación de ASO ha demostrado una seguridad renal notable [68]. La poliquistosis renal autosómica (APKD), un trastorno genético caracterizado por la formación de grandes quistes renales llenos de líquido, puede provocar insuficiencia renal [69]. Sus raíces genéticas y los mecanismos moleculares de la patogenia se conocen razonablemente bien [70]. En un modelo de ratón homocigoto de APKD, la ASO dirigida al complejo mTOR normaliza la función renal al tiempo que reduce el peso corporal y el tamaño del quiste [71]. El síndrome de Alport (SA) es otro trastorno genético que provoca insuficiencia renal caracterizada por la falta de colágeno tipo IV, lo que provoca glomerulonefritis [72]. El ASO se diseñó para truncar la expresión del gen COL4A5 (cadena -5 de colágeno tipo IV) y mejoró con éxito la tasa de supervivencia de los modelos animales macho AS ligados al cromosoma X [73]. En el campo del cáncer renal, la ASO dirigida a VEGF promovió con éxito la remisión de tumores de xenoinjerto de CCR [74]. Aunque los datos preclínicos son prometedores, el desarrollo de ASO es complejo y requiere la identificación de dianas genéticas muy específicas. A pesar del perfil de seguridad mejorado de ASO, sigue habiendo preocupaciones sobre el impacto patológico acumulado a largo plazo de ASO en RPTEC [75], que es la razón principal del lento progreso de los estudios clínicos de ASO. En la búsqueda de dianas para la ERC, las variantes genéticas de la apolipoproteína L1 (APOL1) se han asociado ampliamente con el desarrollo de la ERC [76]. la expresión de APOL1 conduce a la pérdida de podocitos y, de paso, de la función renal, y un ensayo de fase I iniciado recientemente (NCT04269031) comenzará a evaluar el potencial de anti-APOL1 ASO para el tratamiento de la ERC [77].

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Las antilipotropinas son lipotropinas modificadas genéticamente, una familia de pequeñas proteínas de unión a seres humanos, que son proteínas artificiales que pueden usarse como imitadores de anticuerpos [78]. Una ventaja de estos péptidos sintéticos es su pequeño tamaño en relación con los anticuerpos monoclonales convencionales (alrededor de 1/8 del tamaño). Este hecho explica las propiedades mejoradas de permeación tisular de la antipenicilina, lo que facilita la administración del fármaco y mejora las propiedades de eliminación y minimiza los posibles efectos secundarios debido a la exposición prolongada [79]. En un primer ensayo en humanos que involucró a pacientes con cáncer de riñón, la anti-aspirina anti-VEGF hizo que el VEGF fuera indetectable en la circulación corporal [80]. Estudios preclínicos posteriores demostraron que el anti-alienígena inhibía la proliferación de células endoteliales mediada por VEGF, disminuía la densidad microvascular y aumentaba la permeabilidad vascular. En relación con el bevacizumab, un anticuerpo monoclonal anti-VEGF aprobado, el análogo anti-alienígena mostró un perfil de seguridad más alto, sin que se observara agregación plaquetaria ni trombosis [81].

Las quimeras dirigidas a la proteólisis (PROTAC) son moléculas bifuncionales que median la degradación selectiva de proteínas [82]. Las PROTAC consisten en dos dominios de unión a proteínas unidos entre sí; un dominio estructural interactúa con las ligasas de ubiquitina E3 y el otro interactúa con cualquier proteína dada [83]. Por lo tanto, PROTAC está diseñado para unir proteínas de interés y orientarlas para su degradación mediante la activación del sistema ubiquitina-proteasoma. PROTAC es altamente específico y eficiente para derribar proteínas diana, tiene propiedades farmacocinéticas más cercanas a las de las moléculas pequeñas en relación con otros fármacos novedosos. y no se acumula en los tejidos con el tiempo [84]. Hay un interés creciente en estas moléculas en la investigación oncológica, considerando su potencial para eliminar proteínas reguladas al alza o aberrantes que contribuyen al fenotipo maligno [85]. La investigación de PROTAC aún está en pañales, con el primer informe de una quimera de ligasa E3 en 2008. [86]. Sin embargo, la oportunidad de desarrollar terapias para enfermedades comunes que carecen de tratamientos efectivos ha despertado el interés en PROTACS [87]. Esto se evidencia con el desarrollo del ARV degradador del receptor de andrógenos-110, que actualmente se encuentra en un ensayo de fase II para el tratamiento del cáncer de próstata resistente a desmoplásicos (NCT03888612) [88]. Hay estudios limitados sobre la aplicación de PROTACS a la patología renal. Cabe destacar la evolución de la contratación a PROTACS [89]. Aunque los degradadores de VHL pueden ser ineficaces en los carcinomas de células renales con pérdida de la función de VHL [90], pueden pasar por alto la actividad de VHL y dirigir HIF directamente a las ligasas de ubiquitina. Por otro lado, se han desarrollado inhibidores de molécula pequeña de las interacciones VHL-HIF, como VH298. Estas moléculas imitan la hipoxia y estabilizan la actividad de HIF [91] y representan un paso adelante en nuestra caja de herramientas para comprender mejor y desarrollar intervenciones farmacológicas para el tratamiento de la hipoxia renal, una causa raíz común de RCC y CKD.

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Conclusiones

Aunque la introducción de inmunoterapias dirigidas ha mejorado mucho el tratamiento del CCR, no se han logrado avances significativos en el tratamiento de la ERC. Sin embargo, la próxima generación de medicamentos puede conducir a tales avances. Una mejor y más completa comprensión de la fisiopatología de la enfermedad renal está impulsando la identificación de nuevos objetivos terapéuticos y ayudando a revelar la disposición, el metabolismo y la farmacocinética de DMPK, así como la seguridad y eficacia de una nueva, menos permeable y más moléculas químicamente estables. Los mecanismos genéticos y moleculares que controlan patologías como APKD, e incluso RCC son ahora bastante bien conocidos, factor que ha facilitado mucho el diseño y desarrollo de terapias específicas. la heterogeneidad de la ERC representa efectivamente una colección de diferentes condiciones renales, lo que plantea un desafío para dilucidar los objetivos farmacológicos. Aunque el papel de la fibrosis en la ERC ahora es evidente, su contribución a la aparición y progresión del CCR sigue siendo esquiva. Por un lado, el tratamiento de la fibrosis en la ERC puede mejorar la función renal y prevenir su deterioro al preservar las estructuras tubulares renales. Por otro lado, la fibrosis puede estar involucrada en el cortafuegos inflamatorio de la autoprotección del CCR, y su reducción puede exponer los tumores y promover la actividad inmunoterapéutica. Identificar factores comunes y vías reguladoras en la ERC y el CCR, como la modulación de la respuesta hipóxica, es un paso hacia el descubrimiento de biomarcadores que puedan usarse para el diagnóstico precoz y la diferenciación entre las dos patologías.

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3.martin.burchardt@med.uni-greifswald.de (MB)

* Correspondencia: ingmar.wolff@med.uni-greifswald.de