Parte Ⅱ: La patología de la biosíntesis de aldosterona y su acción.

La patología de las acciones de la aldosterona

Acciones de la aldosterona en el pulmón humano y sus trastornos.

Reportamos por primera vez la expresión de 11 -HSD2 en el epitelio cilíndrico de los bronquios respiratorios finos de los pulmones humanos, co-localizados con MR, lo que también sugiere que la aldosterona puede estar involucrada en la regulación local o in situ de sodio y agua en los pulmones humanos. En modelos de ratas, también se ha informado que la aldosterona aumenta los niveles de ARNm y proteína de Na más , K más -ATPasa y, posteriormente, aumenta la eliminación del edema pulmonar. Además, se informó un mayor aumento en la expresión de 11 -HSD2 en el tejido pulmonar fetal en comparación con los pulmones adultos para evitar los efectos potencialmente nocivos del exceso de glucocorticoides y para inducir aún más la retención de líquidos en las vías respiratorias para estimular su crecimiento. Es particularmente interesante notar que también se ha informado que la aldosterona está involucrada en la carcinogénesis pulmonar. Se sabe que los glucocorticoides inhiben la tumorigénesis pulmonar a través de una vía mediada por ciclooxigenasa-2-. Por lo tanto, la inhibición de 11 -HSD2 podría tener efectos antitumorales asociados con un aumento de los niveles de glucocorticoides activos en los tejidos y una disminución de la expresión de COX-2 en el tejido pulmonar. Además, los bloqueadores de RAAS combinados con la terapia sistémica para el cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado mejoraron los resultados clínicos de los pacientes. Por lo tanto, la acción de la aldosterona, así como la 11 -HSD2, pueden considerarse como uno de los factores de mal pronóstico en pacientes con cáncer de pulmón, y actualmente se están realizando estudios en esta interesante área. El papel de la aldosterona en el sistema cardiovascular y sus trastornos

Inicialmente se pensó que la aldosterona regulaba la homeostasis del sodio y el agua en el cuerpo principalmente a través de su acción en los riñones. Sin embargo, los resultados de varios estudios han demostrado que la aldosterona induce directamente fibrosis miocárdica y vascular, lo que lleva a una mayor morbilidad y mortalidad, independientemente de la hipertensión sistémica o el estado anómalo de electrolitos. Se ha informado que la fibrosis del tejido cardíaco dependiente de la aldosterona está mediada por la activación de la NADPH oxidasa, la producción de especies reactivas del oxígeno (ROS) en el tejido miocárdico debido a la acción de la aldosterona y mediadores proinflamatorios. En un modelo de infarto de miocardio en ratas, el infarto de miocardio resultó en un aumento de 2-veces en los niveles de ARNm de aldosterona sintasa (CYP11B2) y un aumento de 3.7-veces en los niveles de aldosterona en plasma. En pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, también se detectaron niveles elevados de proteína y ARNm de RM en el ventrículo izquierdo del corazón defectuoso. También se ha notificado un aumento de la expresión de MR en tejido auricular de pacientes con fibrilación auricular. Además, 11 -HSD2 se ha sobreexpresado en el ventrículo izquierdo de ratas con fibrosis miocárdica y en tejido auricular de pacientes con fibrilación auricular. De particular interés, los niveles de ARNm de colágeno tipo 1 y tipo 3 fueron significativamente más altos en ratas espontáneamente hipertensas propensas a sufrir accidentes cerebrovasculares que en ratas de control. En corazones normales, los cardiomiocitos están constantemente ocupados por glucocorticoides endógenos debido a niveles relativamente bajos de expresión de 11 -HSD2. Por lo tanto, la MR ocupada por glucocorticoides endógenos puede proporcionar un efecto protector en relación con la activación de MR mediada por aldosterona, aunque existe controversia al respecto. Además, se ha informado que el tratamiento con el bloqueador de MR espironolactona reduce significativamente el riesgo de muerte secundaria a insuficiencia auditiva progresiva y muerte súbita en insuficiencia cardíaca y mejora varios síntomas de insuficiencia cardíaca. Esto se debe principalmente a la pérdida de potasio mediada por espironolactona y a la prevención de la fibrosis miocárdica.

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Acciones de la aldosterona sobre las células del músculo liso vascular y su importancia en la vasculopatía

La presencia de MR en el sistema vascular humano fue reportada por primera vez en 1986 por Sasano et al. Posteriormente, se informó que la MR está presente no solo en las células endoteliales del sistema vascular humano sino también en las células del músculo liso. La remodelación estructural vascular también se ha informado en arterias pequeñas resistentes de tamaño mediano en pacientes con aldosteronismo primario en comparación con aquellos con hipertensión primaria, lo que sugiere que la RM en las células del músculo liso puede mediar directamente en el proceso de remodelación vascular. También demostramos previamente que la aldosterona promueve la expresión de MDM2, una proteína nuclear involucrada en la prevención del ciclo celular mediada por p53-, que posteriormente es atenuada por el bloqueador del receptor de aldosterona eplerenona. Además, nuestros resultados in vivo también mostraron que la expresión de MDM2 fue significativamente mayor en las células del músculo liso de la arteria pequeña APA que en los adenomas no funcionales y las glándulas suprarrenales normales. La remodelación vascular mediada por aldosterona también se ha informado en células de músculo liso de modelos de ratones knockout para MR. Además, las vías mediadas por MR también se asociaron con la actividad de 11 -HSD2, aunque a niveles de expresión bajos. También se ha informado que MR está involucrado en la proliferación de SMC a través de la señalización de Rho-quinasa, la señalización del factor de crecimiento placentario, gal{{ 10}}, y vías int-alfa 5. Los hallazgos anteriores sugieren que los antagonistas de MR juegan un papel clave en la prevención de la remodelación vascular y el desarrollo de más enfermedades cardiovasculares independientemente de los niveles de aldosterona en plasma.

Aldosterona Acciones sobre la enfermedad renal crónica

Anteriormente informamos que la prevalencia de enfermedad renal crónica (ERC) en pacientes con AP fue significativamente menor antes del tratamiento con AP que después del tratamiento durante el período de seguimiento de 12-meses. Los pacientes con adenoma productor de aldosterona e hiperaldosteronismo bilateral (BHA) tenían una mayor prevalencia de ERC debido a una tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) reducida, que alcanzó aproximadamente el 20 por ciento. Los resultados anteriores también sugieren un efecto significativo de PA en la patogénesis de la ERC. Se ha informado que los niveles elevados de aldosterona en plasma son uno de los principales factores de riesgo para el desarrollo de lesión renal humana, que puede atenuarse con la terapia con antagonistas de MR. Por ejemplo, el daño renal histológicamente confirmado en pacientes con APA es más pronunciado de lo esperado a partir de la evaluación renal preoperatoria. La activación de MR también puede causar disfunción endotelial renal caracterizada por activación inflamatoria, alteración de la vasodilatación y fibrosis. Además, la glomeruloesclerosis mediada por MR puede reducir la capacidad de oxigenación capilar, lo que finalmente conduce a una lesión renal isquémica. También se ha informado que la espironolactona, uno de los bloqueadores de MR, atenúa la disminución de la TFGe y la gravedad de las lesiones histopatológicas, lo que en última instancia protege a los pacientes de una posible lesión renal isquémica. También se ha informado que la espironolactona ejerce efectos renoprotectores al reducir la proteinuria. Se ha informado que la eplerenona, otro antagonista de MR con efectos atenuados en la CKD, es más selectivo para MR en comparación con la espironolactona, que también se une a los receptores de progesterona. La eplerenona es un antagonista de MR recientemente desarrollado que es más selectivo para MR en comparación con la espironolactona y la eplerenona, y su efecto antihipertensivo se ha demostrado en estudios in vitro. Los resultados de los ensayos clínicos de fase III de eplerenona también han demostrado su eficacia no solo en pacientes con hipertensión sino también en pacientes con diabetes tipo 2 y microalbuminuria, lo que también podría convertir a eplerenona en una opción de tratamiento farmacológico para pacientes con ERC.

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La patología del aldosteronismo primario

El aldosteronismo primario representa el 5-10 por ciento de todos los pacientes hipertensos y se considera uno de los trastornos endocrinos más comunes en este período. Teniendo en cuenta los efectos adversos directos de la aldosterona en varios tejidos mencionados anteriormente, la detección y el tratamiento tempranos de pacientes con PA son más críticos que otros trastornos hipertensivos. Además, la aclaración de las características patológicas de las lesiones tempranas o prodrómicas en el aldosteronismo primario es esencial para establecer un manejo clínico adecuado de los pacientes con AP. Esto también proporcionará un beneficio clínico para los pacientes que no cumplen los criterios clásicos de AP, teniendo en cuenta los efectos adversos sistémicos del exceso de aldosterona, independientemente de la presión arterial y los niveles de electrolitos séricos, y la alta frecuencia de AP en la población general. Por lo tanto, discutiremos los últimos desarrollos en la patología del aldosteronismo primario en las próximas secciones.

Mutaciones somáticas en pacientes con AP

Un concepto novedoso en la patología de AP es que la gran mayoría de las células adrenocorticales involucradas en la producción y secreción autónomas de aldosterona tienen mutaciones somáticas en los canales o bombas iónicas, incluido el miembro 5 de la subfamilia J del canal entero de potasio (KCNJ5), la subunidad 1D del canal dependiente de voltaje de calcio ( CACNA1D), ATPasa Na más /K más subunidad de transporte 1 (ATP1A1) y ATPasa de membrana plasmática Ca2 más transporte 3 (ATP2B3), como se describió anteriormente. Los resultados anteriores también sugieren el significado o la importancia de estas mutaciones somáticas en la patología de PA. Además, se ha informado que la prevalencia de mutaciones somáticas en pacientes con AP depende de la raza o el origen étnico del paciente, y las características clinicopatológicas e histopatológicas difieren entre las mutaciones somáticas. Por ejemplo, las mutaciones KCNJ5 son las más comunes de todas las mutaciones somáticas informadas en pacientes con PA, pero también son más comunes en pacientes con APA del este de Asia, con una prevalencia de casi el 70 por ciento de todos los pacientes con PA en comparación con el 38 por ciento en pacientes caucásicos. Por otro lado, las mutaciones ATP1A1 y CACNA1D fueron más frecuentes en los caucásicos que en los pacientes con AP de Asia oriental.

Las mutaciones en KCNJ5, que codifican el K más el canal 4 rectificador interno, conducen a un aumento de la permeabilidad al Na más, lo que a su vez conduce a la despolarización sostenida de la membrana celular de las células productoras de aldosterona. Esta membrana celular despolarizada induce la entrada de Ca2+ citoplásmico como segundo mensajero, que finalmente inicia la biosíntesis de aldosterona. Las mutaciones en CACNA1D codifican la subunidad CaV1.3 del canal de calcio de tipo l, que regula la homeostasis del calcio intracelular. las mutaciones en el gen ATP1A1 de la subunidad Na plus /K plus -ATPasa 1 conducen a la entrada de calcio al alterar la homeostasis del sodio y el potasio. las mutaciones en ATP2B3 afectan directamente el estado del transporte de Ca2 plus en la membrana plasmática de la bomba de calcio, aumentando así los niveles de calcio citoplasmático. Todos estos alteran los niveles de Ca intracelular, lo que en última instancia conduce a una producción excesiva de aldosterona en las células mutantes.

Mutaciones somáticas en glándulas suprarrenales normales

Las mutaciones somáticas están presentes no solo en APA sino también en APM en ZG adrenocorticales normales. Anteriormente informamos la presencia de mutaciones somáticas en 21/61 APM (34 por ciento) de células ZG adrenocorticales normales, incluidas 14 mutaciones CACNA1D; 3 mutaciones ATP2B3, 2 mutaciones ATP1A1 y 2 mutaciones simultáneas CACNA1D y ATP2B3. En las células ZG adrenocorticales normales, hubo 6 mutaciones en CACAN1D y 2 en ATP1A1, y también se encontraron mutaciones somáticas en 8/23 APM (35 por ciento). Además, se detectaron mutaciones somáticas en KCNJ5 en 5 APM en la ZG adrenocortical adyacente a APA no patológicas. Por otro lado, el envejecimiento ha sido reportado como uno de los factores potenciales para el desarrollo de APM, ya que el número de APM en ZG normales aumenta con el envejecimiento. Esto también sugiere una asociación entre el envejecimiento y las mutaciones somáticas en genes relacionados con el desarrollo de las APM suprarrenales humanas, pero se necesitan más estudios para aclararlo.

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La diferenciación entre APM, APN y micro APA

Un número cada vez mayor de casos de PA se diagnostican clínicamente a través de muestras de venas suprarrenales, pero la mayoría de las lesiones no siempre se detectan en las imágenes de TC de rutina. Estas denominadas "lesiones CT negativas" incluyen APDH, APN, APM y micro APA productoras de aldosterona, que deben confirmarse mediante un examen histopatológico detallado. Como se mencionó anteriormente, las secciones de tejido teñidas con H&E pueden distinguir APN de APM histopatológicamente; sin embargo, los micro APA también exhiben características histológicas similares a APN o APM y se ha informado que miden menos de 10 mm en tamaño máximo y solo son visibles cuando se examinan en secciones de tejido teñidas con H&E de rutina. Por lo tanto, la diferenciación definitiva entre APN/APM y micro-APA debe basarse en un análisis histopatológico detallado que incluya inmunohistoquímica CYP11B2 validada. Se puede detectar un gradiente de patrones de inmunorreactividad de CYP11B2 de externo a interno en APN/APM no tumorigénicos, mientras que la polaridad de este patrón de expresión único de CYP11B2 nunca se puede detectar en micro-APA tumorigénicos.

Asociaciones potenciales entre APM, APN y APA

Con la detección de APM, recientemente se han reportado asociaciones entre estas lesiones productoras de aldosterona en cada subtipo. De hecho, no se ha informado ninguna vía de transición establecida de una lesión a otra. Sin embargo, nuestros hallazgos informados anteriormente muestran que tanto APN como APM comparten un perfil de mutación somática similar, es decir, se detectaron predominantemente mutaciones CACNA1D, aunque APM y APN tampoco se distinguieron bien en el momento del análisis. Los resultados anteriores también sugieren que puede haber una vía de transición no tumorigénica entre APN y APM. Sin embargo, aún se desconoce si los APN no tumorigénicos pueden transformarse en APA tumorigénicos, ya que el patrón de mutación somática principal KCNJ5 de los APA se compara con el patrón de mutación somática principal CACNA1D de los APN.

Morfología del adenoma productor de aldosterona

La corteza suprarrenal normal consta de ZG, ZF y la zona reticular (ZR) desde el exterior hacia el interior, pero cuando las células suprarrenales normales se diferencian o se convierten en nódulos o tumores, incluidas las lesiones productoras de aldosterona, las células de estas lesiones suelen ser un mezcla compleja de células que imitan las células corticales normales, especialmente las células ZF y ZR. Recientemente nos hemos referido a estas células que imitan a las células ZF y ZG/ZR como células claras y compactas en lugar de células similares a ZG o ZF para evitar posibles confusiones y posiblemente aludir a las características funcionales de los términos designados anteriormente. Las células densas tienen un núcleo relativamente alto y lípidos eosinofílicos citoplasmáticos pobres. Por el contrario, las células claras tienen una relación núcleo-citoplasma relativamente baja y un citoplasma rico en lípidos. En los APA, demostramos previamente que los APA mutantes de KCNJ5 consistían principalmente en células claras en comparación con los APA de tipo salvaje de KCNJ5. Además, la intensidad relativa de la respuesta inmunitaria de CYP11B2 se correlacionó significativa y positivamente con el número de células claras, especialmente en los APA mutantes de KCNJ5. Por otro lado, también demostramos que los APA mutantes ATP1A1 y CACNA1D consistían en células más densas que células claras. Por el contrario, los APA mutantes ATP2B3 consistían principalmente en células tumorales hialinas, en la misma medida que los APA mutantes KCNJ5. En APM o APN, 13 de 32 nódulos o micronódulos consistían principalmente en células densas y 18 de 32 nódulos consistían principalmente en células claras. El genotipo dominante CACNA1D tenía una menor proporción de células hialinas a células densas en comparación con APA con la mutación del genotipo dominante KCNJ5. Las lesiones productoras de aldosterona en APDH consistieron en células ZG morfológicamente normales, no en células densas o hialinas.

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Correlaciones clinicopatológicas de las lesiones productoras de aldosterona

APA y BHA representan la gran mayoría de los casos de PA clínicamente manifiesta, lo que no suele plantear dificultades de diagnóstico para la mayoría de los médicos que tratan a pacientes con PA. Sin embargo, se ha informado que algunos pacientes con actividad de renina plasmática suprimida pero niveles de aldosterona plasmática normales o ligeramente elevados tienen presión arterial normal. Las APM generalmente se detectan en ZG adrenocortical normal, lo que resulta en la producción fisiológica de aldosterona. Sin embargo, también se ha informado que los APM se encuentran en ZG normal adyacente a las lesiones de APA, lo que sugiere que los APM son independientes de Autoren. Además, como se mencionó anteriormente, las APM sufren frecuentemente mutaciones somáticas y su número aumenta con la edad. Los hallazgos anteriores sugieren que las APM fisiológicas dependientes de la renina pueden convertirse en APM patológicas dependientes de la renina debido al envejecimiento o a trastornos genéticos, lo que también podría explicar la presión arterial normal en la AP. Además, el área de APM o APN fue mayor en pacientes con HAI que en pacientes normales, lo que sugiere que las APM patológicas también pueden estar asociadas con el cambio de PA normal a dominante, pero se necesitan más estudios para aclarar esto.

Xingao¹. Yuto Yamazaki¹, Yuta Tezuka^2,3, Kei Omata^2,3, Yoshikiyo Ono³, Ryo Morimoto³, Yasuhiro Nakamura⁴, Takashi Suzuki⁵, Fumitoshi Satoh^2,3y Hironobu Sasano¹.

1. Departamento de Patología, Universidad de Tohoku, Facultad de Medicina, Sendai, Miyagi, Japón

2. División de Hipertensión Clínica, Endocrinología y Metabolismo, Facultad de Medicina de la Universidad de Tohoku, Sendai, Miyagi, Japón

3. División de Nefrología, Endocrinología y Medicina Vascular, Hospital Universitario de Tohoku, Sendai, Miyagi, Japón

4. División de Patología, Facultad de Medicina, Universidad Médica y Farmacéutica de Tohoku, Sendai, Miyagi, Japón

5. Departamento de Patología e Histotecnología, Facultad de Medicina de la Universidad de Tohoku, Sendai, Miyagi, Japón