Parte Ⅱ Funciones del daño del ADN mitocondrial en las enfermedades renales: un nuevo biomarcador

Distribución del mtDNA en enfermedades renales

Generalmente, el mtDNA intacto está presente en la matriz mitocondrial pero no en la matriz celular, sangre periférica u orina. Sin embargo, el daño mitocondrial contribuye a la lesión celular en múltiples enfermedades y, a menudo, es seguido por la fuga de ADNmt de las mitocondrias cuando el ADNmt filtrado es insuficiente para limpiar mediante el sistema de reparación y fagocitosis celular, podría liberarse en la circulación periférica. El mtDNA en la circulación periférica se filtra a través de la barrera de filtración glomerular y participa en la formación de la orina. El desprendimiento de células en el sistema urinario, como la vejiga y el uréter, también puede provocar la presencia de mtDNA en la orina. Por lo tanto, el mtDNA se puede detectar tanto en el plasma periférico como en la orina. Los niveles de mtDNA en sangre periférica y orina se pueden utilizar para evaluar la función mitocondrial y el estado de algunos órganos. También hay un número creciente de estudios sobre las correlaciones entre la distribución del mtDNA y la función renal (Figura 3).

Figura 3. Distribución del mtDNA en enfermedades renales. El mtDNA se puede detectar tanto en el plasma periférico como en la orina de múltiples enfermedades renales, incluidas la LRA y la ERC. (AKI, daño renal agudo; CKD, enfermedad renal crónica; IgA, Inmunoglobulina A).

1. mtDNA en suero periférico

Los niveles de mtDNA en el suero periférico son relativamente bajos en condiciones fisiológicas normales y su concentración aumenta con el daño a varios órganos o tejidos, como el riñón, el corazón, el hígado, el cerebro y los músculos [55-58]. Se ha informado una correlación entre el ADNmt plasmático y las enfermedades renales, incluidas la LRA y la ERC. Además, el ADNmt plasmático se ha considerado un indicador para evaluar la lesión renal.

Numerosos factores pueden desencadenar la aparición de LRA, incluida la obstrucción ureteral bilateral, la LRA asociada a sepsis, la LRA inducida por glicerol, la lesión por isquemia-reperfusión (IRI) y la nefrectomía bilateral [59]. Se ha tenido en cuenta el papel predictivo del mtDNA plasmático en la LRA. Por ejemplo, el nivel de ADNmt en plasma aumentó en pacientes con LRA y sepsis [60]. En ratas con LRA inducida por glicerol, la concentración de mtDNA en plasma aumentó después de 3 h, lo que indica que el mtDNA en plasma podría ser un biomarcador temprano y sensible de LRA [61].

Un estudio posterior en la cohorte de insuficiencia renal crónica informó que el menor número de copias de mtDNA se correlacionó con un mayor riesgo de progresión de la ERC, independientemente de los factores de riesgo establecidos en pacientes con ERC [62]. La liberación de ADNmt en las plaquetas impulsada por un receptor para el complejo inmunitario Fc RIIA es la fuente clave de antígenos mitocondriales en el lupus eritematoso sistémico [7]. Al bombear el exceso de mtDNA en la circulación de los ratones, un alto nivel de mtDNA en suero puede desencadenar inflamación e inducir daño renal [63]. El mtDNA plasmático es un fuerte predictor de eventos cardiovasculares, así como de la necesidad de hospitalización en pacientes con diálisis peritoneal [64]. En pacientes sometidos a hemodiálisis de mantenimiento (MHD), los contenidos de mtDNA circulante fueron significativamente más altos en pacientes con sarcopenia, junto con una mayor expresión de TLR9 e IL-6, lo que demostró que el mtDNA podría estar involucrado en la patogénesis de la sarcopenia relacionada con MHD [65] . Como una de las proteínas indispensables codificadas por el mtDNA, el ND6 sérico aumentó en la vasculitis activa asociada a anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos, y la concentración de ND6 se correlacionó negativamente con el porcentaje de glomérulos normales en las biopsias renales [66]. Estos estudios revelaron que el mtDNA sérico reflejaba el estado inmunológico inflamatorio y la lesión renal.

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El rechazo inmunitario mediado por mtDNA sérico determina la eficacia del trasplante renal. Cuanto mayor sea el nivel de mtDNA en suero en el donante de riñón, más probable es que el receptor del trasplante de riñón experimente un rechazo mediado por anticuerpos. Por lo tanto, el ADNmt del suero del donante se puede utilizar como marcador predictivo para el rechazo mediado por anticuerpos y la evaluación validada del órgano del donante [67]. En consecuencia, el ADNmt del plasma del donante fue un factor de riesgo independiente para la función retardada del injerto (DGF, por sus siglas en inglés) de los receptores renales, lo cual fue valioso en la evaluación de órganos [68].

2. mtDNA en la orina

El mtDNA en la orina se puede utilizar como indicador para evaluar la función renal. Un aumento agudo en el ADNmt urinario por angioplastia renal transluminal percutánea refleja daño mitocondrial renal y, por lo tanto, inhibe la recuperación renal [69]. En pacientes con sepsis, los niveles elevados de mtDNA en orina se asociaron con disfunción mitocondrial y daño renal, lo que sugiere que la sepsis causa daño mitocondrial renal. Por lo tanto, el mtDNA urinario puede considerarse un biomarcador valioso para determinar el desarrollo de LRA y la terapia dirigida a las mitocondrias después de LRA inducida por sepsis [70]. En comparación con los controles sanos, la expresión de STING en el riñón aumentó y los niveles de ADNmt urinario se elevaron en pacientes con enfermedad de cambios mínimos (MCD), lo que podría usarse como un marcador pronóstico valioso en MCD [71]. Los niveles de mtDNA en orina estaban significativamente elevados tanto en pacientes diabéticos como en ratones, lo que se correlacionó negativamente con la tasa de filtración glomerular y se correlacionó positivamente con la fibrosis intersticial [63,72]. El mtDNA también se detectó fácilmente en el sobrenadante urinario de la ERC no diabética y su nivel se correlacionó con la tasa de disminución de la función renal y predijo el riesgo de creatinina sérica elevada y la necesidad de diálisis en pacientes con ERC [73]. El ADNmt urinario bajo se correlacionó significativamente con resultados renales favorables a los 6 meses de seguimiento, lo que indica el nuevo papel pronóstico del ADNmt para el resultado renal en pacientes con ERC [74]. En pacientes con hipertensión renovascular, el número elevado de copias de ADNmt urinario se correlacionó con la disfunción mitocondrial y la lesión renal, incluido el aumento de la lipocalina asociada a la gelatinasa de neutrófilos urinarios, los niveles moleculares de lesión renal-1 (KIM-1) y la disminución de los niveles glomerulares estimados. filtración [75,76]. En los pacientes con anomalías glomerulares menores y nefropatía por IgA (IgAN), la lesión mitocondrial podría ser anterior a los cambios patológicos y al aumento de la proteinuria [77,78]. El ADNmt urinario se elevó en pacientes con vasculitis asociada a autoanticuerpos citoplásmicos antineutrófilos (ANCA-AAV) que padecían función renal anormal y su nivel se correlacionó con la gravedad de la lesión renal y la infiltración patológica de neutrófilos [79]. El nivel de mtDNA en orina se correlacionó con el tiempo de isquemia fría y la función renal en receptores de trasplante renal humano, lo que se asoció con la función del aloinjerto renal y el diagnóstico de DGF después del trasplante renal [80]. El nivel de mtDNA en orina fue significativamente mayor en pacientes con rechazo agudo y DGF, lo que podría predecir la función renal a corto plazo después del trasplante [81]. Tomados en conjunto, los estudios anteriores demuestran que el mtDNA en la orina está estrechamente asociado con alteraciones en la función renal en una variedad de enfermedades renales y un alto nivel de mtDNA en la orina es un factor desfavorable.

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Daño del mtDNA en enfermedades renales

1. Deterioro de la replicación del mtDNA

El mtDNA se replica en células cultivadas del riñón a través del mecanismo asincrónico [82]. La disminución del número de copias de mtDNA en las muestras de sangre se asoció con niveles anormales de creatinina sérica, lo que indica una función renal alterada [83]. Durante la replicación del ADNmt, la función de mtSSB1 es proteger el ADN monocatenario desplazado del daño, prevenir la formación de estructuras secundarias de ADN y la unión de enzimas catabólicas y síntesis de ADN inapropiadas. Gustafson et al. informó un caso de un paciente joven con ERC que albergaba una mutación mtSSB1 (p.E27K) acompañada de una única deleción de ADNmt a gran escala [84]. El contenido de mtDNA del riñón también se redujo significativamente en pacientes con mutación SSBP1 (p.R107Q) que mostraron deterioro de OXPHOS e insuficiencia renal que requirió trasplante [85]. Excepto por el ADNmt de los compartimentos cerebrales, el ADNmt del riñón fue el más vulnerable a la acumulación de daño relacionado con la edad, y el número de copias del ADNmt en los riñones de ratas envejecidas aumentó significativamente [86]. Además, los niveles de mtDNA fueron significativamente más altos en los túbulos proximales y distales que en el epitelio glomerular y del conducto colector del riñón. Con el aumento de la edad, el contenido de mtDNA disminuyó en los túbulos renales, lo que fue consistente con la disminución gradual de la función renal y podría revertirse mediante la restricción calórica [87]. En general, la replicación del mtDNA es un biomarcador de la función mitocondrial, que se asocia con una mayor mortalidad y morbilidad en enfermedades relacionadas con la edad [88].

Estudios recientes han revelado que la alteración de la replicación del mtDNA contribuyó a la LRA. La replicación y el contenido de mtDNA se redujeron con una mayor mitofagia en el riñón, lo que contribuyó a la aparición de AKI y al aumento de la mortalidad en ratas trasplantadas de hígado [89]. El número de copias de mtDNA se redujo en los modelos de fibrosis renal, incluida la obstrucción ureteral unilateral (UUO) y la IRI, acompañados de disfunción mitocondrial y estrés oxidativo [90]. El factor inducible por hipoxia-1 (HIF-1 )-BCL2/adenovirus E1B 19 kDa proteína que interactúa con la proteína 3 (BNIP3) mediada por mitofagia regula el número de copias de mtDNA y la producción de ROS e inhibe la apoptosis celular en células tubulares renales del modelo IRI [91].

Existen varias causas de ERC con replicación anormal del mtDNA. El número reducido de copias de mtDNA en células mononucleares de sangre periférica de pacientes con MHD predijo malos resultados clínicos [92]. Consistentemente, el número de copias de mtDNA se redujo en los riñones de ratones diabéticos, acompañado de una disminución de la expresión de TFAM y de la producción de ATP [93]. De manera similar, nuestro estudio anterior demostró que la alteración de la replicación del mtDNA en los podocitos contribuyó a la lesión renal en la enfermedad renal diabética (ND) [94]. La deleción del mtDNA también agravó la lesión y el agotamiento de los podocitos, lo que estuvo involucrado en la patogenia de la glomeruloesclerosis focal y segmentaria (GEFS) [95]. Una disminución en el contenido de mtDNA fue la causa principal de la reducción de OXPHOS en el cáncer renal cromófobo (ChRCC) [96]. El último estudio mostró que los defectos de replicación del mtDNA conducían a la formación de una deleción lineal del mtDNA, lo que desencadenaba una respuesta inmunitaria y conducía a una enfermedad renal progresiva en animales que envejecían [97].

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2. Mutaciones de ADNmt

El riñón no es solo un órgano con alta replicación de mtDNA. También contiene múltiples sitios de mutación de mtDNA que se pueden mutar [98]. El efecto posterior de las mutaciones del mtDNA es la disfunción mitocondrial. Las mutaciones del ADNmt suelen causar enfermedades sistémicas, que también pueden estar asociadas con la progresión de la LRA y la ERC [28]. Las enfermedades renales causadas por mutaciones del mtDNA en diferentes loci se resumen en la Tabla 1.

An adenine to guanine substitution at nucleotide 3243 of the mtDNA (m.3243A>G), which affects the mitochondrial MT-TL1 gene, has been shown to cause mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes (MELAS) syndrome. The most striking characteristics of renal biopsy were FSGS and arteriolar hyaline thickening [116]. Cai et al. recently reported that a patient with m.3243A>La mutación G se diagnosticó con nefropatía membranosa, y la LRA complicada con hiperuricemia podría atribuirse a mutaciones en el ADNmt [99].

A novel heteroplasmic nonsense mtDNA mutation m.6145G>A in the mitochondrial cytochrome c oxidase subunit I (MTCO1) was also identified in a patient who exhibited mitochondrial abnormalities, chronic tubulointerstitial changes and recurrent episodes of rhabdomyolysis [100]. Mitochondrial tubulointerstitial nephropathy (MITKD) is a tubulointerstitial nephropathy caused by mutations in mtDNA. m.616T>C is one of the mutations that lead to MITKD, the main symptoms of which are chronic renal insufficiency and Epilepsia [101]. It has also been reported that two mt-ND5 pathogenic variants m.13513G>A and m.13514A>G caused mitochondrial dysfunction in tubulointerstitial kidney disease [102]. Aristolochic acid elevated the levels of mutagenic 8-oxo-20 -deoxyguanosine and 7-(deoxyadenosine-N6-yl)-aristo lactam adduct on mtDNA isolated from human HEK293 cells, which shed light on a potentially important causative role of mtDNA mutations and mitochondrial dysfunction in the etiology of aristolochic acid nephropathy [117]. Patients with type 2 diabetes diagnosed with the m.4216T>C mtDNA mutation are more likely to have poor glycemic control, which triggers the progression of DKD [103]. However, an mtDNA mutation m.8344A>G en el gen tRNALys mitocondrial que causa el síndrome de epilepsia mioclónica con fibras rojas irregulares (MERRF) no influye en el número de copias de mtDNA ni en la función renal [118].

Se ha aplicado la resecuenciación integral del mtDNA para detectar mutaciones en muestras clínicas y se han examinado varios tipos de tejidos tumorales en busca de mutaciones del mtDNA, incluido el del carcinoma de células renales (RCC) [119]. El análisis de mutaciones del mtDNA mostró mutaciones en el gen de la subunidad ND1, ND5 y ND6 del complejo I mitocondrial, lo que contribuye a la deficiencia de la cadena respiratoria y a la aparición de oncocitoma renal [104]. ChRCC es un subtipo de RCC, que se acompaña de una alta tasa de mutaciones de mtDNA [120]. El análisis de secuenciación de mtDNA reveló que las mutaciones de mtDNA condujeron a una deficiencia funcional de las subunidades de NADH deshidrogenasa, lo que promovió aún más la transformación del patrón metabólico en ChRCC [105].

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3. Fuga de ADNmt

El riñón es un órgano rico en mtDNA. Cuando el riñón es estimulado por factores nocivos, el mtDNA puede liberarse desde la matriz mitocondrial al citoplasma. Fuga de ADNmt inducida por cisplatino en el citosol, probablemente a través de los poros BAX en la membrana externa mitocondrial en los túbulos renales con la activación posterior de la vía cGAS-STING, lo que desencadena la inflamación y la progresión de la LRA [121]. La proteína quinasa 3 que interactúa con el receptor se transloca a las mitocondrias e interactúa con la mitofilina, lo que da como resultado una mayor liberación de ADNmt y la activación de la vía cGAS-STING-p65 en la IRI renal [122]. En ratones con inactivación específica del túbulo de TFAM, el empaquetamiento aberrante del mtDNA resultó en una translocación citosólica, que activó aún más la vía citosólica cGAS-STING y reclutó citocinas y células inmunitarias para agravar la fibrosis renal [123]. En DKD, la regulación a la baja de la superóxido dismutasa 2 media la disfunción mitocondrial y la fuga de ADNmt, lo que podría activar TLR9 en los macrófagos [124]. En resumen, la fuga de mtDNA puede ser un fenómeno concomitante de la lesión renal y media el desarrollo de múltiples respuestas inflamatorias.

4. Metilación del ADNmt

Los estudios actuales sobre la metilación del mtDNA en el riñón siguen siendo un punto ciego. Solo se informó un único estudio sobre la correlación entre la metástasis del tumor renal y la metilación del mtDNA. Se demostró que, en comparación con las células RCC primarias, la región del bucle D del mtDNA estaba marcadamente hipermetilada en las células RCC metastásicas óseas, lo que proporcionó un vínculo directo entre la hipermetilación del mtDNA en RCC y el crecimiento tumoral en las metástasis óseas [125]. Debido a las limitaciones tecnológicas y los desafíos de costos en la detección de la metilación del mtDNA, el progreso del estudio en esta área es relativamente pobre. Con atención sostenida y dedicación a la investigación de este campo, se explorará continuamente el papel de la metilación del mtDNA en las enfermedades renales.

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Intervención farmacológica del daño del mtDNA en enfermedades renales

Como se discutió en la sección anterior, el contenido y la integridad del mtDNA en el riñón se ve afectado en la etiología de una variedad de enfermedades renales. El daño del mtDNA puede afectar directamente la función mitocondrial. Por lo tanto, las intervenciones dirigidas contra el daño del mtDNA pueden tener un efecto terapéutico en las enfermedades renales.

Actualmente se aplica una amplia variedad de agentes para intervenir en el daño del mtDNA renal, como se muestra en la Tabla 2. Resumimos los mecanismos farmacológicos de estos agentes y descubrimos que la mayoría de ellos alivian el daño renal y la apoptosis celular al mejorar las funciones mitocondriales, como el aumento del mtDNA. contenido, peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator-1 (PGC-1) y peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR), que promueven el OXPHOS mitocondrial para facilitar el suministro de energía y reducir el estrés oxidativo, la producción de ROS, e inflamación. También hay algunos agentes terapéuticos, como l-carnitina y sacubitrilo/valsartán, que atenúan la respuesta inflamatoria activada por la fuga de ADNmt a través de la supresión de vías relacionadas con la inflamación, como las vías de señalización TLR9 y cGAS-STING [124,126].

También se han informado varias otras terapias alternativas. Por ejemplo, las vesículas extracelulares (EV) derivadas de células madre mesenquimales (MSC) contienen componentes mitocondriales funcionales, como mtDNA, proteínas mitocondriales y proteínas relacionadas con la energía del ciclo del ácido tricarboxílico [135]. La transferencia de ARNm de TFAM mediada por MSC-EV restauró la expresión de TFAM, la eliminación de ADNmt y los defectos de OXPHOS en las células tubulares renales de AKI [136]. Las últimas investigaciones muestran que el trasplante mitocondrial podría ser un tratamiento novedoso para las enfermedades mitocondriales. La suplementación exógena directa de mitocondrias puede reemplazar el ADNmt dañado, restaurar la función mitocondrial e inhibir el estrés oxidativo, reduciendo así la apoptosis [137,138]. Además, la terapia de reemplazo mitocondrial se puede usar para enfermedades hereditarias maternas causadas por mutaciones en el ADNmt [139].

Conclusiones y Perspectivas Futuras

El mtDNA intacto está estrechamente relacionado con la función mitocondrial. El mtDNA carece de un sofisticado sistema de autorreparación y es susceptible a una variedad de factores externos e internos, incluidos medicamentos, infecciones, trastornos del sistema inmunitario, hipertensión, diabetes y envejecimiento. Todas estas etiologías pueden conducir al daño del mtDNA, lo que aumenta aún más la disfunción mitocondrial, que se manifiesta como ETC defectuosa, reducción de OXPHOS y estrés oxidativo y respuesta inflamatoria, participando así en el proceso de lesión renal. Por lo tanto, es imperativo explorar el papel del daño del mtDNA en la enfermedad renal.

En esta revisión, hemos analizado los tipos comunes de daño del ADNmt, incluida la replicación alterada del ADNmt, las mutaciones del ADNmt, la fuga del ADNmt y la metilación del ADNmt. Se describieron exhaustivamente los mecanismos de estos tipos de daño y también se resumieron en detalle los estudios relacionados con el daño del mtDNA en las enfermedades renales. Se ha revelado que el daño del mtDNA juega un papel importante en las enfermedades renales y los niveles de mtDNA en el plasma periférico y la orina han indicado un papel marcador en las enfermedades renales. El tratamiento farmacológico o el trasplante de ADNmt exógeno pueden mejorar el ADNmt dañado, restaurar la función mitocondrial o inhibir directamente la respuesta inflamatoria inducida por el ADNmt, proporcionando así una base teórica y nuevas vías para el tratamiento de enfermedades renales. En conclusión, el daño del mtDNA sirve como un biomarcador clave de enfermedades renales.

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Jun Feng 1,2, Zhaowei Chen 1,2, Wei Liang 1,2, Zhongping Wei 1,2 y Guohua Ding 1,2,

1 División de Nefrología, Hospital Renmin de la Universidad de Wuhan, Wuhan 430060, China

2 Instituto de Investigación de Nefrología y Urología de la Universidad de Wuhan, Wuhan 430060, China