Parte Ⅲ Beneficios Terapéuticos Anabólicos Y Anticatabólicos De Los Medicamentos Naturales Chinos Para El Tratamiento De La Osteoporosis

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Los estudios in vivo que utilizan modelos de roedores de osteoporosis posmenopáusica inducida por deficiencia de estrógeno han demostrado queCistanches deserticola-extracto(CDE) podría proporcionar beneficios terapéuticos para el tratamiento de la osteoporosis (Liang et al., 2011; Liang et al., 2013). Los hallazgos indican queExtracto de Cistanche Deserticolapodría aumentar de forma dependiente de la dosis la DMO femoral y el BMC en ratas OVX, y mejorar los parámetros biomecánicos del fémur de carga y rotura automática, incluida la carga máxima, el desplazamiento máximo y el estrés (Liang et al., 2011). En comparación con las ratas OVX,Extracto de Cistanche DeserticolaLas ratas tratadas mostraron diferencias bioquímicas, incluida la disminución de los niveles de calcio, zinc y cobre en la sangre (Liang et al., 2011). La investigación in vivo adicional de los mecanismos moleculares detrás del efecto antiosteoporosis de la CDE indica que la atenuación de la degeneración ósea está asociada con la regulación de genes involucrados en el metabolismo óseo, incluidos Smad1, Smad5, TGF- 1 y TIEG1 (Liang et al. al., 2013). Además, la investigación in vivo de los efectos del compuesto CD, cistanosido, en ratas OVX indica queCistanche Deserticapuede contener propiedades osteogénicas y antiosteoclásticas (Xu et al., 2017). Además de aumentar la resistencia ósea, la DMO y mejorar la microestructura trabecular,cistanósidotambién puede disminuir la actividad de los marcadores de resorción ósea, incluidos TRAP, DPD y catepsina K (Xu et al., 2017). Estos efectos parecen estar mediados por la regulación a la baja del factor 6 asociado al receptor de TNF (TRAF6), que interviene aguas abajo tanto en la inactivación de NF-κB, para inhibir la actividad de los osteoclastos, como en la estimulación de la vía osteogénica PI3K/Akt (Xu et al. al., 2017).

Epimedium brevicornum Máxima

Epimedium brevicornum Maxim (EBM, "Yin Yang Huo") es un fármaco natural muy popular que se ha utilizado tradicionalmente para tratar enfermedades óseas, el embarazo y la disfunción gonadal en la medicina china durante miles de años. Podría aliviar los síntomas posmenopáusicos e inhibir la osteoporosis y otras enfermedades de pérdida ósea, mientras que se encontraron pocos efectos hiperplásicos en el útero. Estos efectos antiosteoporóticos pueden estar relacionados con las propiedades estrogénicas de los fitoestrógenos intrínsecos, incluidos algunos de losflavonoides, lignanos, esteroles, etc. (Wang et al., 2007; Xu et al., 2016). En el estudio de farmacología de sistemas, hay 77 componentes en Epimedium que poseen una estructura análoga al estrógeno (Xu et al., 2016). Muchos de estos compuestos fitoestrogénicos tienen efectos beneficiosos para inhibir la osteoporosis, incluidos icariin, epimedin A, epimedin B, epimedin C, acaricida II e icariin, epimedoside C, baohuoside I, baohuoside II, etc. (Meng et al., 2005; Huang et al., 2007; Zhai et al., 2013; Liu et al., 2014b; Wang et al., 2016b; Liu et al., 2017b). Entre estos ingredientes, la icariina es el compuesto principal de Epimedium brevicornum Maxim. Ahora, ha habido muchos estudios y revisiones que se centran en sus efectos anabólicos y anticatabólicos. Ciertos estudios encontraron que la icariina tiene mejores efectos antiosteoporóticos que otros compuestos (Ma et al., 2011; Wang et al., 2018). Esta revisión introduciría enfáticamente los efectos potenciales de la icariina para tratar la osteoporosis, representados por Epimedium brevicornum Maxim.

Flavonoide

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La icariina, un glucósido de flavonol prenilado, fue uno de los principales compuestos efectivos de Epimedium. Con el efecto biosintético del estrógeno instintivo (Yang et al., 2013), tenía posibles efectos osteogénicos y antiosteoclastogénicos in vitro e in vivo, y efectos antiosteoporóticos en clínica.

Recientes estudios in vitro han demostrado que la icariina podría mejorar la actividad de ALP, la diferenciación osteogénica y mejorar la maduración y mineralización de MSC y osteoblastos, incluidas las células hFOB 1.19, MC3T3-E1, células UMR 106 (Chen et al., 2007b; Mok et al., 2010; Fan et al., 2011; Cao et al., 2012; Liang et al., 2012). La icariina también podría tener una capacidad pronunciada para promover la diferenciación de osteoblastos incluso en ausencia de dexametasona (Ma et al., 2013). En consecuencia, la expresión de ARNm de genes relacionados con la osteogénesis, incluidos COL1a2, OSX, RUNX-2, BMP-2, Smad4, Notch2 y la relación OPG/RANKL, aumentó significativamente (Xiao et al., 2005; Zhao et al., 2008; Hsieh et al., 2010; Ma et al., 2011; Bian et al., 2012; Cao et al., 2012; Liang et al., 2012; Li et al., 2013b). Estudios adicionales encontraron que el tratamiento con icariina podría inducir significativamente la activación de ERK, JNK y p38 quinasa, y sus respectivos inhibidores atenuarían drásticamente los efectos osteogénicos estimulados por icariina. Ye et al. encontró que el agotamiento de TAZ (el coactivador transcripcional con motivo de unión a PDZ) podría bloquear significativamente la promoción de la proliferación y la diferenciación osteogénica inducida por el tratamiento con icariina (Ye et al., 2017). Estos estudios indicaron la participación de las vías de señalización Wnt/ -catenina-BMP2, Notch, MAPK y RhoA-TAZ en los efectos osteogénicos de la icariina (Song et al., 2013; Wu et al., 2015a; Ye et al., 2017). ). Además, la capacidad de diferenciación osteogénica de las BMSC de ratas OVX disminuiría significativamente en comparación con la del grupo de operación simulada. Mientras que el tratamiento con icariina podría actuar para proteger y aumentar la diferenciación osteogénica y la mineralización a través de la vía de los estrógenos (Luo et al., 2015). La icariina también podría proteger el ciclo celular de los osteoblastos y suprimir su apoptosis inducida por el estrés oxidativo. Hubo menos producción de especies reactivas de oxígeno y malondialdehído, y más actividad de superóxido dismutasa con el tratamiento de icariina (Liu et al., 2012a). Por lo tanto, la icariina podría preservar eficazmente la diferenciación osteogénica potencial de las células en condiciones hipóxicas, con niveles aumentados de expresión de los genes RUNX-2, OSX y BMP-2, y las funciones de la actividad ALP y los nódulos mineralizados. (Liu et al., 2012a).

La icariina no solo estimuló la diferenciación osteogénica, sino que también suprimió la osteoclastogénesis e inhibió la actividad de reabsorción ósea in vivo. Se descubrió que la icariina podía controlar eficazmente la proliferación y diferenciación de células hematopoyéticas que podían convertirse en osteoclastos a una concentración de 10 mM. Con la exposición a la icariina, las células multinucleares positivas para TRAP parecían ser menos. Los hoyos de resorción ósea formados fueron inhibidos y las expresiones relacionadas con la osteoclastogénesis de los genes TRAP, RANK y CTR fueron controladas por icariina (Chen et al., 2007a). Huang informó que la icariina podría suprimir las funciones de resorción ósea de los osteoclastos a través de la afectación del calcio libre citosólico, los anillos de actina y la generación de superóxido (Huang et al., 2007). Las actividades positivas de TRAcP y las actividades de formación de osteoclastos y resorción ósea estimuladas por LPS se vieron disminuidas por la icariina. En consecuencia, se inhibieron la síntesis de tipo ciclooxigenasa-2, prostaglandina E2, factor inducible por hipoxia-1 y la activación de p38 y JNK (Hsieh et al., 2011). Además, la icariina podría inhibir el aumento estimulado por partículas de Ti de las expresiones de ARN de RANKL, CTSK, TRAcP y MMP9 en células RAW264.7. Las expresiones de IL-1 y TNF- aumentaron inducidas por las partículas de Ti de las células RAW264.7 y también se inhibieron (Cui et al., 2014). Estos experimentos indican los posibles efectos inhibitorios de la icariina en la prevención de enfermedades inflamatorias de pérdida ósea.

Estudios in vivo con ratas OVX, laflavonoidesel tratamiento de Epimedium Brevicornum podría aumentar el nivel de osteocalcina sérica y disminuir la TRAcP en comparación con las ratas no tratadas. El resultado de micro-CT indicó que los parámetros de BMD, BV/TV, Conn.D y otros indicadores similares enflavonoidesLas ratas OVX tratadas fueron obviamente mejores. Se mejoraron los parámetros histomorfométricos óseos de OS/BS, MAR y BFR/BS. En pruebas mecánicas, el OVX induciría la reducción de la fuerza de falla. Sin embargo, fue efectivamente inhibido porflavonoidestratamiento. Si bien no se encontró un aumento en el peso del útero durante el progreso del tratamiento (Zhang et al., 2006; Peng et al., 2009; Liang et al., 2012). Los experimentos in vivo con ratones C57BL/6 encontraron que la icariina podría prevenir la DMO y la fuerza ósea disminuidas en el fémur por la deficiencia de estrógenos después de la cirugía de ovariectomía (Mok et al., 2010). Se ha mejorado la proporción de expresión de OPG/RANKL en la tibia (Mok et al., 2010). En el experimento con ratas OVX, las ratas tratadas por vía oral con icariina a la concentración de 125 mg/kg de peso corporal mejoraron la actividad de mineralización y formación ósea, obteniendo parámetros de DMO, biomecánicos e histopatológicos más altos. Y se previno la disminución de las concentraciones de Ca2 plus, P y E2 en el suero (Nian et al., 2009). En el estudio modelo de osteoporosis inducida por glucocorticoides (GIOP), la icariina atenuó significativamente el deterioro óseo, menos DMO, hipocalcemia e hipercalciuria del grupo positivo para glucocorticoides. El nivel de formación ósea de ALP, calcio, OCN y factor de crecimiento de fibroblastos-23 en suero aumentó. Los marcadores de resorción ósea de enlaces cruzados de colágeno carboxiterminal, telopéptido C-terminal de colágeno tipo I y TRAP se redujeron (Feng et al., 2013; Zhang et al., 2015). Los efectos antiosteoporóticos de la icariina pueden actuar a través de la participación de las vías de señalización integradas ERK, PI3K/Akt/GSK3b/ -catenina (Feng et al., 2013; Zhang et al., 2015). Liu et al. descubrió que la icariina tenía efectos beneficiosos para las ratas con osteoporosis a través de la inhibición del receptor activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR) y la expresión del ARNm de Notch2 (Liu et al., 2017a). y Ma et al. descubrió que la icariina parece ser un fármaco terapéutico para controlar la pérdida ósea inducida por glucocorticoides a través de la activación de la supresión mediada por microARN-186-en la catepsina K (Ma et al., 2018). Además, la icariina podría reducir significativamente la resorción ósea inducida por partículas al suprimir la formación de osteoclastos (Shao et al., 2015). La administración oral de icariina mejoró la capacidad de formación ósea con una DMO más alta en el área del hueso regenerado durante la osteogénesis por distracción mandibular, lo que indica que la icariina podría ser un medicamento potencial que podría acortar el curso y mejorar la actividad de la osteogénesis por distracción (Wei R. et al. al., 2011).

En clínica, un ensayo clínico doble ciego controlado con placebo mostró que elflavonoides(que contiene los compuestos de icariina, daidzeína y genisteína en Epimedium) poseía la capacidad beneficiosa de inhibir la pérdida ósea grave en mujeres posmenopáusicas. La DMO se pudo mantener a los 12 y 24 meses con tratamiento. Sin embargo, no se encontraron cambios significativos en el estradiol sérico ni en el tejido del útero, lo que indica la seguridad del endometrio durante la aplicación (Zhang et al., 2007a).

Por lo tanto, al ser el ingrediente principal de E. brevicornum, la icariina podría actuar como un medicamento potencialmente útil para afectar el desequilibrio del metabolismo óseo aumentando la osteogénesis e inhibiendo la resorción ósea. Más importante aún, a pesar del bajo número de ensayos clínicos con compuestos de medicina china y tres tipos deflavonoidesen el grupo tratado con Epimedium, ha indicado clínicamente con eficacia los efectos antiosteoporóticos de Epimedium Brevicornum Maxim. Numerosos estudios en esta revisión basados ​​en modelos animales osteoporóticos, osteoblastos y células de osteoclastos han confirmado profunda y consistentemente los posibles efectos y mecanismos por los cuales la icariina regula el metabolismo óseo para tratar la osteoporosis. Además, se necesita investigación clínica de alta calidad para probar los efectos antiosteoporóticos del compuesto único y comparar sus efectos representativos.

Pueraria montana (Lour.) Merr

La hierba china de Pueraria Montana (Lour.) Merr. (PM, "Ge Gen") se ha utilizado para la dieta diaria y la medicina en China y otros países de Asia desde la antigüedad. Al ser un agente clásico y antioxidante, recientemente ha mostrado beneficios para el tratamiento de la angina de pecho y la hipertensión (Yang et al., 2010b; Tan et al., 2017), salud neurológica (Gao et al., 2009), glucosa en sangre homeostasis (Prasain et al., 2012) y metabolismo óseo (Manonai et al., 2008).

Puerarin es un compuesto de isoflavona activo y famoso extraído de la medicina clásica china P. Montana. El tratamiento con puerarin con administración intragástrica protegió contra la disminución de los niveles de BMD y BMC, y mejoró la mala estructura del hueso trabecular del fémur en ratas ovariectomizadas (Wang et al., 2012a). En el estudio in vivo con modelo osteoporótico orquidectomizado (ORX), la DMO del fémur se redujo significativamente. El tratamiento con PM de la ingesta de dieta disminuyó efectivamente la DMO alterada, y el análisis de la metáfisis femoral indicó que PM disminuyó significativamente los niveles de BV/TV y el número trabecular. Y se restauró la mejora de la separación trabecular en ratones ORX (Wang et al., 2005; Yuan et al., 2016). En el experimento con monos con menopausia natural, el tratamiento con 1000 mg/kg de peso corporal de polvo de Puerarin durante 16 meses pudo aliviar significativamente la pérdida de hueso cortical. Y los niveles de recambio óseo de ALP sérica y osteocalcina se redujeron (Kittivanichkul et al., 2016). Puerarin 6''-O-xilósido (PXY), una de las principales isoflavonas de P. Montana tuvo los efectos beneficiosos para mejorar los niveles de calcio, fósforo, actividad ALP y OPG que habían disminuido después de la cirugía OVX en ratones ICR suero. Los tejidos óseos del fémur destructivos de la cavidad de la médula ósea agrandada y el hueso trabecular escaso se aliviaron con el tratamiento con PXY. En consecuencia, PXY mejoró efectivamente la proliferación de osteoblastos a través de la mejora en la expresión de la relación OPG/RANKL (Li et al., 2016b).

En el estudio in vitro, Puerarin podría estimular y mejorar la proliferación y diferenciación de las células osteoblásticas (Wang et al., 2013a; Wang et al., 2014). La estimulación de la osteoprotegerina y la inhibición de la producción de RANKL e interleucina-6 pueden actuar a través de la vía clásica del elemento de respuesta al estrógeno (ERE) en las células MG-63 (Wang et al., 2014). Y Puerarin aumentó la expresión de ARNm de OPG en células de osteoblastos MC3T3-E1 (Yuan et al., 2016). Puerarin a la dosis de 2.5-100 µM aumentaría el crecimiento de las BMSC humanas en función de la concentración (Lv et al., 2015). La maduración osteoblástica se vería estimulada con el aumento de la actividad de ALP, así como la formación de nódulos mineralizados por Puerarin (Wang et al., 2012a; Lv et al., 2015; Zeng et al., 2018). Las vías de señalización del ER clásico, MAPK y Wnt/-catenina estuvieron involucradas en los efectos de osteogénesis y formación ósea estimulados por el tratamiento con Puerarin (Wang et al., 2012a). LV, et al. encontró que las expresiones del marcador de osteogénesis de Runx2, osterix y osteocalcina se mejoraron a través del aumento de la producción de óxido nítrico y el contenido de monofosfato de guanosina cíclico en hBMSC (Lv et al., 2015). Y Zeng et al. informó que la expresión del receptor potencial transitorio Melastatin 3 (TRPM3) y miR-204 disminuyó y la activación de Runx2 se promovió después del tratamiento con puerarin en células osteoblásticas MC3T3-E1 (Zeng et al., 2018). Además, Puerarin se opuso a la apoptosis de los osteoblastos humanos inducida por cisplatino o en condiciones sin suero. La expresión de Bcl-xL y Bcl-2 aumentó y Bax disminuyó a través de la activación de la señalización de MEK/ERK y PI3K/Akt (Liu et al., 2013; Wang et al., 2013a).

PM también podría inhibir la formación de osteoclastos in vitro. El extracto de Pueraria Montana (PME) podría inhibir de forma dependiente de la dosis la diferenciación y formación de osteoclastos a partir de las células precursoras. De manera constante, la expresión de los marcadores de diferenciación de osteoclastos, incluidos los genes c-Fos y NFATc1, se reguló a la baja (Park et al., 2017). La actividad de MAPK inducida por RANKL también había sido inhibida de manera efectiva por el tratamiento con PME (Park et al., 2017). En el experimento in vitro con células RAW 264.7, PM redujo la formación de células TRAP-positivas inducida por la estimulación de RANKL. En consecuencia, se inhibió la expresión de ARNm de RANKL (Yuan et al., 2016)

Estos resultados sugieren fuertemente que P. Montana podría actuar como promotores efectivos de la osteogénesis e inhibidores de la osteoclastogénesis inducida por RANKL, y parece que los compuestos de isoflavona de Puerarin y PXY tienen una gran promoción en la capacidad de osteogénesis en los estudios in vivo e in vitro. Incluso Pueraria Montana puede ser un agente terapéutico potencial para el tratamiento de enfermedades de pérdida ósea, mientras que los extractos definitivos de PM para inhibir la osteoclastogénesis aún no se conocían ni estudiaban bien. Se necesita más investigación para caracterizar los compuestos bioactivos de CM que contienen beneficios anticatabólicos o anabólicos para el tratamiento de la osteoporosis, y sus mecanismos moleculares que proporcionan los efectos antiosteoporóticos.

Salvia miltiorrhiza Bunge

Salvia miltiorrhiza Bunge (SMB, "Dan Shen") se ha utilizado amplia y clásicamente en la práctica y los ensayos clínicos para el tratamiento y la prevención de enfermedades vasculares en el hígado y el corazón, así como para el tratamiento de heridas traumáticas y fracturas y la corrección de la sangre. estasis en TCM por sus propiedades antioxidantes (Chen et al., 2017b; Zhang et al., 2017a; Chen et al., 2019b). La aplicación de Salvianolato, ácido salvianólico B en el tratamiento de la osteoporosis ha sido profundamente estudiada (Guo et al., 2014).

El salvianolato podría controlar el metabolismo de los huesos en ratones propensos al lupus tratados con glucocorticoides. Los ratones con lupus suelen tener una marcada pérdida ósea y deterioro debido a un desequilibrio en la formación y resorción ósea. El tratamiento con glucocorticoides restringiría profundamente su formación ósea. Después del tratamiento, Salvianolate aumentó las cualidades trabeculares de BV/TV, Conn.D y Tb. Th, y disminuyó el número de SMI tanto en los ratones con lupus no tratados como en los tratados con GC. Los parámetros mecánicos de carga máxima ósea, carga de rendimiento y rigidez en ratones con lupus tratados mejoraron significativamente (Liu et al., 2016). En consecuencia, el marcador de resorción ósea de TRAcP en suero se reguló a la baja y se incrementó el nivel de OPG. La expresión de RANKL, IL-6, ROS y PPAR se inhibió, mientras que la expresión de Runx2 aumentó en los ratones. Estos resultados indicaron que el tratamiento con salvianolato afectó significativamente el metabolismo óseo para inhibir la pérdida ósea en ratones con lupus (Liu et al., 2016). El compuesto de ácido salvianólico B podría prevenir la disminución de la DMO, la resistencia ósea y la arquitectura seria inducida por glucocorticoides, y podría mejorar de manera efectiva la tasa de formación ósea y la microcirculación local con más dilatación capilar (Cui et al., 2012).

Hay muchos compuestos en S. miltiorrhiza que tienen capacidades pro-osteogénesis, incluida la solución acuosa, el ácido salvianico A, el ácido salvianolico B, el tanshinol y el tanshinone IIA. La solución acuosa de Salvia miltiorrhiza mejoró la remodelación ósea al mejorar la expresión génica de ALP, OCN y OPG (Chin et al., 2011). El ácido salvianólico A protegió el metabolismo óseo de un deterioro grave por la estimulación de la osteogénesis y la depresión de la adipogénesis inducida por la prednisona (Cui et al., 2009). Se informó que el ácido salvianólico B tenía el potencial de estimular la actividad ALP de las células osteoblásticas (Liu et al., 2007). También podría proteger la diferenciación de las BMSC y aumentar las actividades de los osteoblastos mediante el aumento de la expresión del ARNm de Runx2 incluso con la exposición a glucocorticoides. La diferenciación adipogénica asociada a glucocorticoides disminuyó por la regulación de la expresión de ARNm de PPAR (Cui et al., 2012). En el estudio Vivo con el modelo de fractura de tibia de rata, el ácido salvianólico B pudo acelerar la curación de la fractura en etapa temprana, ya que el crecimiento del callo en el hueso fracturado fue significativamente mayor en el grupo tratado con ácido salvianólico B. Y el nivel de ALP en suero de las ratas fracturadas mejoró en las semanas 1 y 3 posteriores a la fractura. Estos hallazgos indican que el ácido salvianólico B es un candidato potencial para tratar la fractura ósea y la osteoporosis al promover efectos sobre la formación ósea (He y Shen, 2014). En otro experimento con pez cebra in vivo, la exposición a la dexametasona tuvo una serie de alteraciones graves en la formación ósea, la masa ósea y los genes específicos de los osteoblastos. Mientras que Tanshinol promovió de manera protectora la formación ósea y la masa ósea a través de la inhibición del estrés oxidativo, y se estimuló la expresión de genes específicos de osteoblastos de Runx2, osteocalcina, ALP y osterix (Luo et al., 2016). Además, Tanshinone IIA bloqueó la apoptosis de los osteoblastos inducida por los glucocorticoides a través de la inhibición de las actividades de las especies de oxígeno reactivo sobreexpresadas derivadas de Nox4- (Li et al., 2015a). Y Tanshinone IIA mejoró la diferenciación de células C2C12 a osteoblastos al activar las vías de señalización de p38, BMP2/Smad y Runx2 (Kim y Kim, 2010). También podría mejorar la diferenciación osteogénica de las células madre del ligamento periodontal humano al mejorar la activación de ERK y Runx2 (Liu et al., 2019).

En el estudio in vivo, después del tratamiento con SMB a una concentración de 5 g/kg durante 14 semanas, se atenuaron los niveles desequilibrados de ALP, OPG, TRAcP y RANKL séricos de ratas OVX. Se inhibieron la disminución de la DMO y la resistencia ósea, y se mejoraron las microestructuras óseas dañadas. Además, se mejoró la disminución de la expresión de p‐LRP6, IGF‐1, ALP y OPG. Mientras que el aumento de la expresión de RANKL y CTSK en las tibias y los fémures de las ratas OVX fue inhibido de manera efectiva por el tratamiento con SMB (Liu et al., 2018). La tanshinona VI, extraída de la raíz de S. miltiorrhiza, podría inhibir en gran medida la diferenciación de los osteoclastos y la resorción ósea al interrumpir la formación del anillo de actina. Tanshinone VI parece prevenir la diferenciación de osteoclastos mediante la regulación a la baja de la expresión de RANKL (Nicolin et al., 2010). Kwak et al. informó que Tanshinone IIA inhibió la diferenciación de osteoclastos de los precursores a través de la regulación negativa de los altos niveles de c-Fos y NFATc1 inducidos por RANKL (Kwak et al., 2006). Además, en el experimento de detección de drogas naturales, tal vez la tanshinona 1, la criptotanshinona y los diterpenoides 15,16-dihidrotanshinona I y otros compuestos desconocidos tuvieron un efecto sinérgico con la tanshinona, poseyendo los efectos anti osteoclastogénesis al reducir la formación y función de TRAP. -osteoclastos multinucleares positivos (Lee et al., 2005; Kim et al., 2008).

Estos estudios destacan los efectos antiosteoporóticos de S. miltiorrhiza in vivo e in vitro. La mayoría de los compuestos de S. miltiorrhiza, incluidos el salvianolato, el ácido salvianico A, el ácido salvianolico B, el tanshinol y el tanshinone IIA, entre otros, tienen efectos potenciales contra la osteoporosis al promover la formación de hueso a través de una mayor expresión de genes y proteínas relacionados con la osteogénesis, y al Disminución de la osteoclastogénesis de reabsorción ósea a través de la inhibición de la actividad de especies reactivas de oxígeno. Compuestos en la investigación de Kim et al. también tienen los efectos anti osteoclastogénicos que no se estudian más. Se necesita más investigación para proporcionar evidencia de la hierba y sus compuestos potentes para atacar la osteoporosis en ensayos clínicos, incluido su modo de aplicación y mecanismos de acción.

DISCUSIÓN

En resumen, con el envejecimiento cada vez mayor de la población en todo el mundo, la fractura osteoporótica se ha convertido en un importante problema social y de salud. Los efectos secundarios causados ​​por la terapia hormonal y los agentes antiosteoporóticos de alendronato han llevado a los investigadores a estudiar compuestos terapéuticos naturales, que pueden ser efectivos y seguros para el tratamiento de la osteoporosis, y con menos efectos secundarios adversos.

La fisiopatología de la osteoporosis es complicada en términos de aparición, desarrollo y progresión, e incluye mecanismos mucho más numerosos de mecanismo/objetivo de rapamicina en mamíferos (mTOR), autofagia y notch involucrados (Shen et al., 2016; Zanotti et al., 2018; Hiraiwa et al., 2019), a excepción de las vías de señalización RANKL, MAPK, Wnt y Smad discutidas anteriormente. La medicina china natural puede contener compuestos que son efectivos para el tratamiento de la osteoporosis y esta revisión documenta la evidencia actual en cuanto a sus posibles efectos biofarmacológicos y posibles mecanismos de acción. En la Tabla 1 y la Tabla 2, respectivamente, se presenta un resumen de los efectos antiosteoporosis in vivo e in vitro de las hierbas naturales revisadas en este artículo. La medicina natural china parece promover la actividad de formación ósea, incluida la osteogénesis de las MSC y los osteoblastos. Algunos medicamentos podrían protegerlos del daño oxidativo debido a la actividad de ROS. Además, la actividad de resorción ósea de los osteoclastos puede verse significativamente inhibida por ciertos compuestos herbales, lo que alivia potencialmente el desequilibrio entre la formación ósea por parte de los osteoblastos y la resorción ósea por parte de los osteoclastos. La Figura 3 resume las vías de señalización que parecen mediar los efectos antiosteoporóticos de la medicina natural revisada en este artículo.

Los medicamentos chinos naturales en esta revisión son medicamentos clásicos y específicos para los huesos. Como sabemos, las experiencias clínicas son muy importantes para la medicina china. Las medicinas chinas se clasificaron en diferentes categorías con funciones especiales de acuerdo con las ricas prácticas y experiencias en la clínica y las teorías de la medicina china. Algunos de ellos eran los fármacos clásicos y específicos para huesos para tratar fracturas de esqueleto y enfermedades de pérdida ósea por su mejora beneficiosa en la formación ósea. La mayoría de ellos tienen los efectos y funciones para tonificar el "Yang" en la medicina tradicional china, lo que tiene una mejora en el desarrollo óseo y el metabolismo. Los medicamentos "tonificantes de Yang" son el tipo de medicamento natural más popular y clásico para tratar la osteoporosis en la medicina china (Ju et al., 2014; Li et al., 2015b). Además, todos ellos están profundamente estudiados y poseen efectos tanto anabólicos como anticatabólicos. Tienen efectos potenciales de formación ósea al mejorar la proliferación y diferenciación de osteoblastos y BMSC, mejorando la actividad de ALP y la formación de mineralización. Algunos de ellos podrían proteger a los osteoblastos y las BMSC de la apoptosis inducida por el estrés oxidativo (Liu et al., 2013). Mientras que la función de osteoclastogénesis y reabsorción ósea de los osteoclastos fue inhibida por el tratamiento de estos medicamentos (Wang et al., 2014). Curiosamente, tienen efectos fitoestrogénicos o fitoandrogénicos que podrían actuar como alternativas naturales y potenciales para el tratamiento de reemplazo hormonal o las terapias con alendronato para inhibir significativamente la pérdida ósea y mejorar el desarrollo del esqueleto de los pacientes con osteoporosis. Se ha informado que la testosterona desempeña un papel básico y clínico vital en la homeostasis del tejido esquelético (Ebeling, 2010). El estudio in vivo indicó que la deficiencia de andrógenos conduciría significativamente a un aumento de la osteopenia en las ratas macho de edad avanzada (Erben et al., 2000). Clínicamente, el mal funcionamiento testicular inducido por la deficiencia de andrógenos puede causar osteoporosis en hombres mayores con una reabsorción ósea creciente (Foresta et al., 1984). Numerosos estudios indicaron que estos medicamentos específicos para los huesos contienen fitoestrógenos (Edouard et al., 2014), que podrían actuar como una alternativa natural y potencial para la terapia de reemplazo de testosterona (TRT). Podrían restaurar efectivamente el nivel de testosterona sérica y, por lo tanto, mejorar significativamente la salud ósea y la condición física de los pacientes (George y Henkel, 2014). Algunos estudios encontraron que los compuestos de estos medicamentos clásicos también pueden tener efectos fitoestrógenos (Jiao et al., 2009; Ma et al., 2011; Zhang et al., 2016b), con una estructura similar de conformación de estrógenos y capacidades para unirse con receptores de estrógenos Por lo tanto, pueden regular la remodelación ósea a través de la vía del receptor de estrógeno (Wiseman, 2000). Lo que es más importante, la aplicación de estos medicamentos que exhiben fitoestrógenos y efectos de fitoestrógenos no parece causar efectos secundarios obvios o dañinos, como enfermedades cardiovasculares, cáncer de próstata y cáncer de mama, que podrían ser inducidos por el uso a largo plazo y en grandes dosis de testosterona. o terapia de reemplazo de estrógenos (Wiseman, 2000).

Sin embargo, el desarrollo de la osteoporosis es muy complejo en mujeres posmenopáusicas, hombres de edad avanzada, pacientes con uso excesivo de glucocorticoides y otros pacientes con enfermedades metabólicas. Los mecanismos de acción de los medicamentos chinos naturales efectivos para el tratamiento de la osteoporosis aún no se han investigado bien, lo que indica la necesidad de realizar más estudios (Ju et al., 2014). Además, las dosis grandes o el uso a largo plazo requieren precaución y se deben observar ciertas metodologías. Se necesita más investigación para aislar y caracterizar los compuestos antiosteoporóticos bioactivos de los fármacos clásicos y específicos para los huesos a fin de perfilar ampliamente los compuestos para uso farmacológico, especialmente su seguridad, eficacia y posibles interacciones químicas con otros fármacos. Se requieren estudios para determinar los mecanismos celulares y moleculares especiales y específicos de los compuestos de la medicina natural china para desarrollar su aplicación potencial para el tratamiento de la osteoporosis, como una alternativa eficaz y segura a las estrategias terapéuticas primarias, o en combinación con los tratamientos farmacológicos primarios actuales. Además, pocos estudios clínicos de alta calidad han documentado los efectos antiosteoporosis de compuestos bien conocidos de estructura, por ejemplo, fitoestrógenos derivados de Epimedium.flavonoidesse usaron para tratar e inhibir la osteoporosis y la pérdida ósea de mujeres posmenopáusicas en un ensayo clínico (Zhang et al., 2007a). Todavía existen algunas limitaciones y deficiencias de estos hallazgos clínicos de medicamentos, que se estudian junto con medicamentos combinados en fórmulas tradicionales, debido al potencial de interacciones desconocidas entre los diversos medicamentos y compuestos no específicos en este medicamento (Wei H. et al., 2011). ; Wei R. et al., 2011; Shi et al., 2012). Por lo tanto, en el futuro se necesitan más estudios clínicos de alta calidad con medicinas chinas naturales que posean efectos anabólicos y anticatabólicos.

CONCLUSIÓN

Hallazgos recientes in vivo e in vitro sugieren que la medicina china natural puede proporcionar beneficios terapéuticos potenciales para el tratamiento de la osteoporosis. Se necesita más investigación para garantizar la seguridad, la eficacia y la especificidad de los compuestos de los medicamentos chinos para desarrollar su potencial terapéutico. Se necesita más investigación clínica de alta calidad con estos medicamentos naturales para proporcionar mayor evidencia para el candidato a una aplicación antiosteoporótica beneficiosa y más segura.

CONTRIBUCIONES DE AUTOR

JH, XL y ZW contribuyeron igualmente a este trabajo. JH y XL concibieron la idea y escribieron el manuscrito. ZW, SB y KC ayudaron a modificar el lenguaje y la revisión. ZX recopiló la literatura. JX, DL y SW ayudaron a supervisar la investigación y contribuyeron al borrador final del documento. Agradecemos a JZ, SC, YH y JC por la ayuda con esta revisión. Todos los autores revisaron y aprobaron el manuscrito final.

FONDOS

Este trabajo fue apoyado por la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (No. 81673992), el Fondo Juvenil de la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (No. 81904091) y los Fondos de Investigación Fundamental para las Universidades Centrales (No. 21619307).