Segunda parte Biomarcadores cardíacos en la ERC pediátrica: un estudio de seguimiento prospectivo

Resultados

1. Características clínicas al inicio del estudio

Las características clínicas basales de 22 pacientes con ERC y 26 con ERC-T se resumen en la Tabla 1. No hubo diferencias significativas en el tiempo medio de seguimiento en ERC (3,3 ± 0,4 años) y ERC-T. pacientes (3,2 ± 0,6 años); p=0.42. No hubo abandonos durante el estudio entre los pacientes con CKD-T, pero en total, 7 (32 por ciento) pacientes con CKD fueron trasplantados durante el período de seguimiento. Los datos obtenidos después del trasplante en este subgrupo de pacientes se analizaron por separado.

2. Marcadores de riesgo cardiovascular y estado cardíaco al inicio

El riesgo cardiovascular se evaluó de acuerdo con la presencia de anemia, inflamación y alteración del equilibrio calcio-fósforo, como se presenta en la Tabla 2. Como era de esperar, la anemia y el hiperparatiroidismo fueron comunes en ambos grupos, mientras que la inflamación de bajo grado y los niveles elevados de calcio-fósforo fueron menos frecuentes. predominante. Los biomarcadores cardíacos y los hallazgos ecocardiográficos se presentan en la Tabla 3. La prevalencia de NT-pro-BNP alto fue del 27 % en pacientes con ERC y del 11 % en pacientes con ERC-T y, de manera similar, la hs-cTnT elevada estuvo presente en el 32 % de los pacientes con ERC y 8 por ciento de los pacientes con ERC-T. Tanto NT-proBNP (mediana 155,1 frente a 78.0 ng/L; p=0.02) como hs-cTnT (mediana 5.0 frente a 3,0 ; p=0.02) fueron mayores en los pacientes con ERC en comparación con los pacientes con ERC-T. Por el contrario, mientras que los niveles ajustados por TFG fueron generalmente más bajos en ambos grupos, la hs-cTnT ajustada por TFG fue más alta entre los pacientes con CKD-T que entre los pacientes con CKD (mediana de 2,5 frente a 1,6 ng/l; p=0). 001), mientras que los niveles de NT-proBNP ajustados por TFG fueron similares en los dos grupos de pacientes (p=00,47). Los niveles de hs-cTnI (Architect y DxI) fueron más bajos que los de hs-cTnT, y ningún paciente tuvo niveles de hs-cTnI (Architect o DxI) por encima del límite superior de referencia.

Los datos cardíacos al inicio del estudio muestran una prevalencia de HVI del 21 % en pacientes con ERC y del 28 % en pacientes con ERC-T (Tabla 3). Si bien ningún paciente presentó disfunción sistólica del ventrículo izquierdo (FE<50%), diastolic dysfunction defined as TDI e´ z-score<5th percentile was present in 6% of CKD and 17% of CKD-T patients.

3. Patrones longitudinales

En los análisis univariados de los cambios durante el seguimiento, la TFG media se mantuvo estable a lo largo del tiempo en el grupo con ERC (=1.01, p=0.3{{30 }}), mientras que la TFG media disminuyó a una tasa anual de 2,4 ml/min/1,73 m2 en pacientes con ERC-T (p=00,002). Las puntuaciones z de la presión arterial sistólica y diastólica, así como la puntuación z del IMC, el perfil inflamatorio y los niveles de hemoglobina, permanecieron sin cambios durante el período de seguimiento de 3-años en todos los participantes del estudio (datos no mostrados). El equilibrio calcio-fósforo cambió significativamente en ambos grupos, donde el fosfato (= −0,07, p=0,005) y la i-PTH (= −11,8, p=0. 05) disminuyó en pacientes con ERC y el calcio ajustado por albúmina (= −0.01, p=0.01) y fosfato (= −0.05, p=0.002) disminuyó en pacientes con ERC-T a lo largo del tiempo.

Solo log hs-cTnI (Architect, =0.15, p=0.005), pero ninguno de los otros biomarcadores cardíacos, cambió significativamente durante el período de seguimiento en pacientes con ERC . No hubo cambios significativos en los biomarcadores cardíacos en el grupo CKD-T (datos no mostrados). Con respecto al estado cardíaco, ninguno de los marcadores ecocardiográficos medidos cambió con el tiempo en pacientes con ERC-T y solo PWD E/cc-TDI é disminuyó significativamente en el grupo con ERC;=−0,17, p=0,05.

4. Asociación entre función renal y biomarcadores cardíacos

Los análisis multivariados de los datos de seguimiento revelan una fuerte asociación entre la función renal y ambos log NT-proBNP (=− 0.01, p=0.{{17 }}1) y log hs-cTnT (=− 0.007, p=0.01) (Tabla 4). Para visualizar esta correlación, estos marcadores cardíacos se trazaron gráficamente sobre la función renal en ambos grupos de pacientes (Fig. 1a-b). Tanto log NTproBNP como log hs-cTnT se asociaron inversamente con la TFG de forma lineal en ambas ERC (= −0,01, p<0.001 and β= −0.01, p=0.001) and CKD-T patients (β= −0.02, p=0.004 and β= −0.007, p=0.009). In contrast, log hscTnI was not associated with GFR (p=0.78 for DxI and p=0.18 for Architect).

Fig. 1 a–b Los niveles longitudinales de log NT-proBNP y log hs-cTnT versus GFR se analizaron mediante regresión lineal con una matriz de varianza-covarianza robusta de conglomerados. Los datos se presentan gráficamente para pacientes con ERC y pacientes con ERC-T por separado. Tanto log NT-proBNP como log hs-cTnT se asociaron inversamente con la TFG de forma lineal en ambas ERC (= −0.01, p<0.001 and β= −0.01, p=0.001) and CKD-T patients (β= −0.02, p=0.004 and β= −0.007, p=0.009)

Figura 2 a–c Cambios en los niveles de NTproBNP, hs-cTnT y FG en los 7 pacientes con ERC que fueron trasplantados durante el seguimiento. Las diferencias se probaron antes y después del trasplante renal mediante la prueba U de Mann-Whitney; NT-proBNP *p<0.05, hs-cTnT *p<0.05, and GFR ***p<0.001. The median posttransplant time was 1.1 years (range 0.5–1.1 years)

También se evaluaron biomarcadores cardíacos y FG en los 7 pacientes con ERC que fueron trasplantados durante el seguimiento, comparando los niveles antes y después del trasplante (fig. 2a-c). Este análisis revela una marcada disminución en los niveles de hs-cTnT (p=0.02) y NT-proBNP (p=0.01) después del trasplante de riñón, lo que corresponde al aumento de la TFG. (p < 0,001). Si bien esta tendencia no cambió para el NT-proBNP ajustado por GFR que disminuyó después del trasplante (p=0 0,03), la hs-cTnT ajustada por GFR aumentó (p=0 0,002), (Fig. 3a -b). No hubo cambios significativos en log hs-cTnI (Dxl o Architect) antes y después del trasplante de riñón (p=0.24 yp=0.47).

Fig. 3 a–b Cambios en los niveles de NT-proBNP ajustados por TFG y de hs-cTnT ajustados por TFG en los 7 pacientes con ERC que fueron trasplantados durante el seguimiento. Diferencias probadas antes y después del trasplante renal mediante la prueba U de Mann-Whitney; NT-proBNP ajustado por TFG *p<0.05, GFR-adjusted hs-cTnT **p<0.01. The median post-transplant time was 1.1 years (range 0.5–1.1 years)

5. Asociaciones longitudinales entre biomarcadores cardíacos y datos ecocardiográficos

Los análisis multivariados de asociaciones longitudinales para biomarcadores cardíacos muestran que el registro elevado de NT-proBNP se asoció con un aumento del IMVI (=0.02, p=0.05) (Tabla 4). De hecho, los pacientes con HVI al inicio tenían un NT-proBNP más alto (235 [146–301] ng/L) en comparación con los pacientes sin HVI (86 [11–477] ng/L), p=0 .02, (Fig. 4). Para ajustar aún más la fuerte asociación entre la función renal y el NT-proBNP presentada anteriormente, el NTproBNP ajustado por TFG [29] también se evaluó como una medida de resultado en un subanálisis. El NT-proBNP ajustado por TFG se asoció fuertemente con el IMVI en análisis univariados; =0.02, p=0.01, y esta correlación significativa se mantuvo después de los ajustes en un modelo multivariado (=0.02, p=0.02).

El log hs-cTnT alto a lo largo del tiempo se asoció con una función diastólica del VI afectada evaluada como cc-TDI e´/a´ baja (=−0.09, p{{5 }}.05). En cuanto a NT-proBNP, también evaluamos las correlaciones para los niveles ajustados de GFR de log hs-cTnT. En este modelo multivariante, la significancia para TDI e´/a´ anotada previamente desapareció (= −0.05, p=0.26). En cuanto al log hscTnI (Dxl), se observó una asociación significativa tanto para IMVI alto (=0.02, p=0.03) como para cc-TDI bajo e´/a´ ( {{20} } −0.19, p=0.03) en los análisis univariados, pero esto no se mantuvo después de los ajustes en el modelo multivariado (Tabla 4). Hs-cTnI (Architect) no se asoció con ninguna medida cardíaca.

Discusión

La carga de ECV en la ERC es alta y los incentivos para encontrar biomarcadores cardíacos estables que puedan pronosticar futuras ECV son fuertes. Tanto las cTn como el NT-proBNP están asociados con un mayor riesgo de insuficiencia cardíaca y muerte cardiovascular en varias poblaciones [6, 37]. También es evidente que estos biomarcadores están asociados con marcadores subclínicos tempranos de ECV en pacientes con ERC [38]. La identificación de biomarcadores que puedan mejorar la precisión diagnóstica que refleje los cambios cardiovasculares tempranos, como la remodelación y la disfunción del VI, podría mejorar los resultados para estos pacientes [15]. Sin embargo, los datos longitudinales sobre la ERC son limitados, especialmente en lo que respecta a los estudios pediátricos.

El presente estudio analiza las asociaciones entre los niveles longitudinales de troponina T específica cardíaca de alta sensibilidad (hs-cTnT), troponina I (hs-cTnI) y NT-proBNP y cambios patológicos subclínicos tempranos en la estructura y función cardíaca en una cohorte de pacientes pediátricos. Pacientes con ERC y ERC-T. Se utilizó ecocardiografía para analizar la presencia de IMVI aumentado y función diastólica del VI afectada como marcadores tempranos de enfermedad cardiaca.

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Los resultados de este estudio sugieren que los niveles de NT-proBNP y hs-cTnT están elevados en pacientes pediátricos con ERC y ERC-T y respaldan estudios previos que revelaron una fuerte correlación con la TFG [19, 39]. De hecho, los niveles elevados podrían no solo reflejar una mayor liberación cardíaca, sino también una disminución del aclaramiento urinario, lo que complica la interpretación de estos biomarcadores en la ERC. Por lo tanto, se ha sugerido que ajustar los niveles de biomarcadores cardíacos a la función renal puede dar un mejor valor pronóstico [29, 30, 37]. Usando un algoritmo que ajusta NT-proBNP y hs-cTnT para GFR basado en datos de adultos [29, 30], en este estudio se analizaron tanto los niveles ajustados de GFR como los datos no ajustados. Después de los ajustes multivariados, tanto el NT-proBNP como el NT-proBNP ajustados por GFR se asociaron con un IMVI elevado, lo que indica su importante papel en las anomalías cardíacas tempranas que ya se encuentran en pacientes pediátricos. De manera similar, los pacientes con HVI al inicio tenían niveles más altos de NT-proBNP en comparación con los pacientes sin HVI. Estos hallazgos están en línea con otros estudios pediátricos y de adultos que revelan una fuerte asociación entre NTproBNP, IMVI y HVI [17, 19, 40].

En este estudio, la Hs-cTnT no se correlacionó con el IMVI, pero con una función diastólica del VI disminuida se reveló como TDI bajo e´/a´. Se han informado hallazgos similares en estudios transversales y longitudinales a gran escala de poblaciones adultas sanas, así como de pacientes con ERC [15, 41], pero pocos estudios pediátricos han presentado previamente datos sobre las correlaciones entre las troponinas cardíacas específicas y el resultado cardíaco. Los estudios pediátricos de niños con ERC grados 3-5 han demostrado que la cTnT se asoció con HVI y disfunción sistólica [16], así como con contractilidad baja del VI [18]. Dado que la hs-cTnT ajustada por TFG no se asoció con ninguna medida cardíaca en nuestro estudio, en este momento es difícil afirmar la verdadera relevancia de la asociación entre la hs-cTnT y la función diastólica del VI en la ERC pediátrica. Además, la hs-cTnT ajustada por TFG fue mayor entre los pacientes con ERC-T en comparación con los pacientes con ERC, mientras que se observó la relación opuesta para la hs-cTnT no ajustada. Esto podría explicarse por el fuerte impacto de la TFG, pero la ecuación de ajuste de la TFG que se utilizó también podría ser un factor causal. De hecho, como el algoritmo utilizado se deriva de estudios clínicos realizados en pacientes adultos [30], aún no se ha demostrado que sea reproducible en la edad pediátrica. Además, no se observó una tendencia similar para NT-proBNP cuando se utilizó otra ecuación de ajuste de TFG [29]. Otro aspecto importante es que la hs-cTnT ajustada por FG aumentó en aquellos pacientes con ERC que fueron trasplantados durante el estudio, lo que indica que los parámetros relacionados con el propio trasplante podrían ser importantes. De hecho, se ha demostrado que los fármacos cardiotóxicos utilizados en pacientes con ERC-T afectan estos marcadores cardíacos de manera diferente [42]. Por lo tanto, es razonable suponer que la hs-cTnT en pacientes con ERC y ERC-T está influenciada por una interacción compleja entre el estado cardíaco y renal, así como por diferentes tratamientos.

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De acuerdo con estudios pediátricos previos y en contraste con los otros biomarcadores cardíacos, hs-cTnI no se asoció con la función renal [43]. De manera similar, los niveles de hs-cTnI no fueron tan altos como los de NT-ProBNP y hs-cTnT. La diferente importancia de hs-cTnT y hs-cTnI en este grupo de pacientes se ha presentado previamente [18]. Aún así, existe controversia ya que algunos estudios muestran que la cTnT, pero no la cTnI, es un indicador importante de enfermedad cardíaca y muerte [18, 44], mientras que otros informes muestran que la cTnI es, de hecho, un fuerte predictor de eventos cardiovasculares adversos en pacientes con ERC [45]. .

Que los hallazgos varíen para los tres biomarcadores cardíacos analizados en este estudio podría explicarse por el número limitado de pacientes analizados, lo que afecta la posibilidad de alcanzar potencia y significación estadística en todos los análisis. Otra razón podría explicarse por sus diferentes acciones fisiológicas. Por ejemplo, las troponinas cardíacas específicas son péptidos liberados por las células del músculo cardíaco activados durante la contracción muscular, mientras que el BNP es una hormona secretada por los cardiomiocitos en respuesta al estiramiento de los ventrículos debido al aumento del volumen intravascular. Se detectan niveles elevados de troponina en casos con daño de cardiomiocitos como isquemia miocárdica y necrosis en síndromes coronarios agudos [2, 46], y el NT-proBNP se considera un biomarcador clásico de insuficiencia cardíaca [3, 14]. Varios estudios a gran escala han demostrado asociaciones entre las elevaciones de hs-cTnT y NT-proBNP con un mayor riesgo de muerte CV y ​​por todas las causas en la población general [47-49]. Estos biomarcadores también están asociados con anomalías cardíacas estructurales y funcionales en pacientes con ERC [14, 15, 40], pero los datos longitudinales son limitados [6], especialmente en la población pediátrica [16, 18]. A partir de los resultados del presente estudio, concluimos que NTproBNP, hs-cTnT y hs-cTnI podrían brindar información bioquímica complementaria en la ERC pediátrica y que no pueden reemplazarse entre sí.

Existen algunas limitaciones importantes en este estudio. Primero, mientras que solo teníamos un 3 por ciento de datos faltantes para hs-cTnT y hs-cTnI, teníamos un 25 por ciento de valores faltantes para NT-proBNP durante el seguimiento. También tuvimos un 13 por ciento de valores faltantes para las mediciones ecocardiográficas, lo que podría haber afectado los resultados del análisis de resultados. Finalmente, tenemos un sesgo importante en el grupo de ERC ya que siete (32 por ciento) pacientes fueron trasplantados durante el seguimiento, siendo los que peor funcionaban renal los que abandonaron.

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En resumen, informamos que NT-proBNP y hs-cTnT están fuertemente asociados con GFR con niveles crecientes a medida que se deteriora la función renal. Ambos biomarcadores cardíacos están íntimamente relacionados con anomalías de la estructura (aumento del IMVI) o de la función (disminución del TDI e´/a´) del ventrículo izquierdo en pacientes pediátricos con ERC y ERC-T, pero la correlación solo se mantiene para NT-proBNP después de los ajustes por FG. Es importante destacar que estos biomarcadores cardíacos pueden ser más marcadores de enfermedad que relacionados causalmente con la ECV en estos pacientes. Por lo tanto, los estudios futuros deben evaluar si los valores ajustados de GFR deben usarse al interpretar los biomarcadores cardíacos en la investigación de nefrología pediátrica. Además, es importante aumentar el conocimiento de los mecanismos biológicos subyacentes y explorar si la terapia dirigida a estos biomarcadores podría reducir el riesgo de ECV en el futuro.

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Referencias

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Ylva Tranæus Lindblad1,2,3 · Georgios Vavilis4,5 · Milan Chromek1,2 · Abdul Rashid Quershi6 · Christian Löwbeer7,8 · Peter Bárány2,6

1 División de Pediatría, CLINTEC, Karolinska Institutet, Estocolmo, Suecia

2 Departamento de Pediatría, Hospital Universitario Karolinska, Estocolmo, Suecia

3 Huddinge BUMM, Paradistorget 4, 5tr, S-141 47 Huddinge, Suecia

4 Departamento de Medicina, Karolinska Institutet, Estocolmo, Suecia

5 División de Cardiopatía Coronaria y Valvular, Hospital Universitario Karolinska, Estocolmo, Suecia

6 Medicina Renal, CLINTEC, Karolinska Institutet, Estocolmo, Suecia

7 División de Química Clínica, Departamento de Medicina de Laboratorio, Karolinska Institutet, Estocolmo, Suecia

8 Departamento de Química Clínica en SYNLAB Medilab, Täby, Suecia