Parte Ⅰ:Hyaluronan, un arma de doble filo en enfermedades renales

Abstracto

A lo largo de los años, el ácido hialurónico (HA) se ha convertido en una molécula importante en los estudios de nefrología y urología relacionados con la organización de la matriz extracelular (ECM), la inflamación, la regeneración de tejidos y la percepción viral. Durante este tiempo, muchos han notado la compleja naturaleza de doble filo de la molécula, que a veces promueve eventos profibróticos y otras veces promueve eventos antifibróticos. Se pueden atribuir diferentes pesos moleculares de HA a estas diferencias, aunque la mayoría de los estudios aún no se han centrado en esta sutileza. En el caso del riñón, la HA se induce durante la fase de respuesta inicial de la lesión y posteriormente disminuye durante la progresión de la enfermedad en AKI, CKD y nefropatía diabética. Estas y otras enfermedades renales obligan a los pacientes, especialmente a los pediátricos, a enfrentarse a diálisis, cirugía y, eventualmente, trasplante de órganos. Para resumir la literatura actual para investigadores y nefrólogos pediátricos, este artículo pretende dilucidar el papel paradójico de la HA en múltiples enfermedades renales destacando el peso molecular de la HA.

Palabras clave

Lesión renal aguda (LRA); enfermedad renal crónica (ERC); Nefropatía diabética; ácido hialurónico (HA); nefropatía por IgA; Cancer de RIÑON; fibrosis renal; uropatía obstructiva; reflujo vesicoureteral (RVU);Beneficios de la cistanche.

Introducción

Aunque los orígenes de la lesión renal son diversos, la mayoría conduce a insuficiencia renal, que se manifiesta principalmente como fibrosis [1]. entre 1995 y 2010, la incidencia de enfermedad renal crónica infantil en estadio 5 (ckd5) aumentó de 14,6 a 15,7 casos por millón de habitantes y la prevalencia de 71 a 89 casos por millón de habitantes solo en los Estados Unidos. En conjunto, estas cifras representan una carga psicosocial y de salud significativa para los pacientes jóvenes y sus familias. Descifrar cómo la lesión renal promueve la fibrogénesis es fundamental para el desarrollo de terapias innovadoras para prevenir la insuficiencia renal.

El ácido hialurónico (HA), un glicosaminoglicano comúnmente expresado en la mayoría de los vertebrados, tiene múltiples estructuras y funciones y se ha implicado cada vez más en la patogénesis de la fibrosis. Por un lado, se ha demostrado que el AH media las respuestas inflamatorias y profibróticas [3]; por otro lado, las variantes ha de alto peso molecular (HMW-HA) tienen efectos antiinflamatorios y antifibróticos [4,5]. Por lo tanto, comprender cómo las variantes de HA de diferente peso molecular (MW) transducen señales que conducen a respuestas regenerativas o fibróticas puede ayudar a combatir la carga clínica y económica de la enfermedad renal.

La siguiente sección cubrirá la comprensión actual de HA en enfermedades relacionadas con los riñones mientras se analiza su papel fisiopatológico como mediador o citoprotector en estas enfermedades.

Cistanche mejora la función renal

Uno de los efectos más significativos de Cistanche en los riñones es su capacidad para mejorar la función renal. Esto se ha demostrado en varios estudios en los que se administraron suplementos de Cistanche a pacientes con enfermedad renal. Los resultados mostraron queCistancheayudó a reducir la inflamación, mejorar el flujo de sangre a los riñones y aumentar la excreción de productos de desecho del cuerpo.

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Ácido hialurónico y sus propiedades biológicas y fisiológicas

El ácido hialurónico (HA) es un glicosaminoglicano no sulfatado (GAG) compuesto de residuos de [glucurónido- 1,3- n-acetilglucosamina- 1,4-] que se repiten linealmente sin un núcleo proteína [6]. Cada unidad de disacárido de la cadena HA contiene un grupo carboxilo, lo que le da al polisacárido una carga negativa general y le permite actuar como un reservorio dentro de la matriz extracelular (MEC) para brindar hidratación y soporte estructural y mecánico [7]. Aunque la mayoría de los estudios han enfatizado la correlación entre la cantidad de HA y los hallazgos patológicos, pocos han considerado la importancia de la masa molecular y la estructura del HA [8].

Síntesis, degradación e inhibición del hialuronano

A pesar de la estructura central simple de HA, los procesos biológicos de su síntesis y degradación están estrictamente controlados para regular su estructura y función biológica. HA sintasa (HAS) produce HA y la hialuronidasa (HYAL) degrada HA, que juntos regulan el nivel de referencia de HA y el peso molecular de HA. Históricamente, se pensaba que el HA de alto peso molecular (HMW) (> 2000 kDa) era sintetizado exclusivamente por HAS1 y 2, y el HA de bajo peso molecular (LMW) se sintetizaba principalmente por HAS3 [9]. Sin embargo, Itano et al. informaron que las tres enzimas Has contribuyen a la síntesis de HMW-HA, y Has2, en particular, produce variantes de HA mayores de 2000 kDa [10].

Funcionalmente, las proteínas HAS 1-3 exhiben un perfil de expresión único durante el desarrollo. Un grupo estudió la expresión de las tres HA sintasas en la etapa de embriogénesis de ratón y mostró que cada sintasa se expresa de manera diferente en términos de órgano, punto de tiempo y concentración (Tabla 1) [11]. Como se observa en este documento, Has1-3 se expresa en el día embrionario (E) 9, pero los ratones knockout para Has2 exhiben letalidad embrionaria. Por el contrario, los knockouts de Has1 y Has3 y los knockouts dobles de Has1/3 no mostraron tales anomalías [12]. Estos estudios sugieren que HAS2 juega un papel clave en la embriogénesis.

Tabla 1: Perfiles de expresión de los genes HAS 1 - 3 durante el desarrollo del embrión de ratón. (Las marcas "más" indican la concentración relativa de cada molécula). Las tres Has sintasas estaban presentes en los órganos indicados en diferentes momentos durante el desarrollo embrionario. Los hallazgos principales incluyen la expresión más alta de las tres Has sintasas en el corazón en E9 y la expresión más alta en la piel en relación con otros órganos desde E11 hasta al menos E17. En E17, la primera observación de HAS1-3 en el riñón y el vítreo.

HAS1 sintetiza menos HA fisiológicamente que HAS2 y HAS3, pero su actividad aumenta durante eventos patológicos. En apoyo de estas observaciones, las funciones de HAS1 se resumen como sigue: (1) HA sintetizado por HAS1 atrae más leucocitos; (2) la activación de Has1 es inducida preferentemente por respuestas inflamatorias; y (3) se observan isoformas de proteína HAS1 de longitud completa y empalmadas alternativamente en el cáncer [13]. Se necesitan más estudios para determinar la función única de la HA sintasa, especialmente en el contexto de una lesión o enfermedad.

Las enzimas HA catabólicas, específicamente HYAL 1 y HYAL 2, escinden HMW-HA en LMW-HA y oligosacáridos [14,15], cuya falta conduce a disfunción orgánica en el riñón [16], el corazón [17] y el pulmón [ 18]. Por el contrario, no se observó acumulación de HA en ratones knockout para Hyal3 [15], lo que sugiere que Hyal1 y Hyal2 pueden compensar la pérdida de Hyal3. En la siguiente sección, discutiremos las funciones paradójicas de HA debido a su variación de MW y mecanismos de unión complejos.

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Cómo se relaciona el peso molecular con la función HA

El enfoque de doble filo de esta revisión se deriva del hecho de que la HA puede influir tanto en las respuestas proinflamatorias como antiinflamatorias/fibróticas. Los estudios han reconciliado esta paradoja clasificando a la HA como proinflamatoria/fibrótica LMW-HA o antiinflamatoria/fibrótica HMW-HA [10,19,20]. Según la literatura, el tamaño de los oligosacáridos es de 1.7-6.1 kDa [21], con LMW-HA de tamaño <120 kDa [22] y HMW-HA de >900 kDa [23].

HMW-HA (más de 900 kDa) es la variante predominante observada en tejidos sólidos sanos de la especie [24], y HMW-HA aumenta con el daño corporal. Hemos demostrado que la síntesis de HMW-HA puede ser aumentada por IL-10 y mejora la reparación regenerativa en varios órganos [19,22]. En modelos animales [25], también se ha demostrado que HMW-HA mejora la cicatrización de heridas diabéticas y restaura la integridad de la piel que normalmente se pierde debido a la fibrosis. Por el contrario, LMW-HA generalmente produce un estado proinflamatorio, que inicialmente puede ser beneficioso ya que activa una respuesta inmune para eliminar patógenos y prevenir infecciones después de una lesión [26]. Sin embargo, la persistencia de LMW-HA en el estado de enfermedad conduce al daño tisular y a una remodelación deficiente.

Con base en estudios en otros órganos, esperábamos que el cambio en la distribución de HA de alto a bajo peso molecular estuviera asociado con la enfermedad renal. Nuestro modelo de ratón de obstrucción ureteral unilateral (UUO) muestra consistentemente un aumento en HMW-HA en puntos de tiempo tempranos después de la lesión renal, seguido de un desglose a una fracción LMW-HA, como se muestra en la Figura 1 [22]. Esta transición indica la respuesta natural del cuerpo a la lesión, en la que un entorno proinflamatorio es un paso necesario para la infección y la curación rápida [27,28]. Sin embargo, en el caso de lesiones crónicas, se requiere HMW-HA para promover la regeneración en lugar de la curación fibrótica [22].

Receptores de hialuronano

HA promueve interacciones multifacéticas en tejidos dañados al dirigirse específicamente a los receptores para la señalización. la dicotomía entre las acciones de LMW-HA y HMW-HA depende en parte de los receptores a los que se unen preferentemente. lMW-HA tiende a unirse a los TLR 2/4 [29], que son activados por productos bacterianos y además inducidos por la señalización a macrófagos y células dendríticas corriente abajo [30]. inmunidad innata. La activación excesiva de macrófagos y células dendríticas conduce a una cicatrización crónica lenta de heridas [31]. Por el contrario, HMW-HA generalmente se une a CD44 y conduce a una respuesta antiinflamatoria para reducir la infiltración de macrófagos y la fibrosis [29].

En particular, aunque CD44 es el principal receptor de HMW-HA, su unión no es exclusiva, por lo que la señalización de LMW-HA de las vías inflamatorias se puede transducir periódicamente a través del mismo receptor. Esto explica la diversidad de respuestas celulares a la lesión, que van desde inducir un entorno antiinflamatorio y promover la inactivación de las células inmunitarias [32,33] hasta causar una remodelación desfavorable del tejido [34,35]. Además, el empalme selectivo de ARN y el procesamiento postraduccional de las moléculas del receptor CD44 pueden generar diferentes variantes que alteran la transducción de la señalización de HA y otros ligandos.

Otros receptores de unión a HA incluyen el receptor motor mediado por HA (RHAMM), el receptor de hialuronano de células endoteliales linfáticas 1 (LYVE1) y el receptor de endocitosis de hialuronano (HARE). Estos receptores están presentes en varios órganos y en muchos tipos de células, y la HA puede actuar de manera diferente según el receptor y la célula en la que se localiza. Por ejemplo, la unión de HA a LYVE1 promueve la proliferación de tejido linfoide [37], mientras que la unión de HA a HARE internaliza y elimina HA en los ganglios linfáticos [38].

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Proteínas de unión a hialuronano

Se sabe que HA se entrecruza con una variedad de proteínas, incluido el interinhibidor de alfa-tripsina (II), tendiendo, TSG-6, pentraxina y TSP-1 [9]. II promueve la formación de una matriz pericelular alrededor de los fibroblastos y apoya la estabilidad de HMWHA [39], los cuales están asociados con la cicatrización de heridas sin cicatrices [19]. Los proteoglicanos, incluidos biglycan, versican, agrecan y neurocan, representan una molécula ECM única que interactúa con HA para dirigir el desarrollo y la respuesta a la enfermedad [40].

Como se mencionó anteriormente, el papel de HA es múltiple, ya que sus variantes de MW y las interacciones de auxina determinan las vías de señalización posteriores y la progresión de la enfermedad. Los mecanismos por los cuales la HA promueve la inflamación y la fibrosis renal se analizan específicamente en las siguientes secciones.

Hialuronano en el riñón

Durante los últimos 15 años, se ha observado que el AH induce diferentes efectos en la lesión y enfermedad renal, dependiendo en gran medida del modelo estudiado, pero en gran medida influenciado por su MW. Por ejemplo, Ito et al. mostró que la unión de HMW-HA a CD44 promueve la migración de células tubulares proximales (PTC) in vitro a través de la activación de MAPK [41]. Aunque sus datos respaldan la noción de que la respuesta celular a la lesión está impulsada por cambios en las variantes de HA MW [42-44], el mecanismo de cómo HA MW afecta la lesión renal no está claro. Abordaremos esta brecha de conocimiento explorando las funciones multifacéticas de HA en la patogenia de las enfermedades renales más comunes en las siguientes secciones.

Mecanismos potenciales de la HA en la lesión y la enfermedad renal

Como principal receptor de HA, CD44 se ha imitado ampliamente en varios estudios de enfermedades en los que las interacciones homólogas de receptor-ligando conducen a un aumento de la cicatrización. Uno de estos estudios mostró que la expresión de CD44 aumentó en los riñones lesionados de ratones normales y que los ratones CD44 KO sufrieron un aumento de la lesión tubular y la apoptosis, pero redujeron la fibrosis renal después de la OUU [59]. El desarrollo de la enfermedad glomerular fibrótica se ha asociado durante mucho tiempo con las células glomerulares CD44 más [60], ya que se pueden reclutar células que promueven la curación después de la lesión, como los macrófagos. Otro estudio encontró que Hyal2 en combinación con la isoforma CD44 CD44v7/8 media la proteína morfogenética ósea-7 (BMP7), regulando la diferenciación de miofibroblastos y su capacidad para impulsar la fibrosis [61].

De manera similar, TLR2 media una respuesta inflamatoria significativa después de una lesión renal, y en el modelo de ratón knockout para TLR2, la lesión por isquemia/reperfusión (I/R) conduce a una reducción de leucocitos, quimiocinas y citocinas en el sitio de la lesión. La lesión renal se redujo en ratones knockout para TLR2 en comparación con los controles. la proteína de unión a HA Biglycan induce la inflamación a través de TLR2/4, recluta subpoblaciones proinflamatorias Th1 y Th17 y, en última instancia, conduce a la fibrosis renal [62-65]. Por el contrario, un estudio de hialuronidasa mostró que la falta de Hyals 1 y 2 aumentaba la inflamación y la actina del músculo liso (a-SMA) en un modelo de ratón con lesión por I/R. Esto enfatiza el papel de Hyals 1 y 2 en la prevención de la acumulación excesiva de HA para reducir la inflamación y la fibrosis [66].

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Aditya Kaul¹, Kavya L.Singampalli^1,2,3, Umang M.Parikh¹, Ling Yu¹, Sundeep G. Keswani¹, Xinyi Wang¹

1. Laboratorio de Reparación de Tejidos Regenerativos, División de Cirugía Pediátrica, Departamento de Cirugía, Texas Children's Hospital/Baylor College of Medicine, Houston, TX 77030, EE. UU.

2. Programa de formación de científicos médicos, Baylor College of Medicine, Houston 77030, TX, EE. UU.

3. Departamento de Bioingeniería, Universidad Rice, Houston 77030, TX, USAgram, Baylor College of Medicine, Houston 77030, TX, EE. UU.