Abstracto

La poliquistosis renal autosómica recesiva (ARPKD, por sus siglas en inglés) es una enfermedad renal rara pero de gran relevancia en niños. Este trastorno genético es causado principalmente por variantes en el gen PKHD1 y se caracteriza por un fenotipo hepatorrenal fibroquístico con una variabilidad clínica significativa. La ARPKD se presenta con frecuencia en el período perinatal, y el manejo de los síntomas perinatales y tempranos de la enfermedad puede ser un desafío. Esta revisión analiza la presentación temprana de ARPKD y su manejo clínico, con un enfoque especial en la enfermedad renal.

Palabras clave

PKHD1; fibrocistina; Poliquistosis renal; ciliopatías; enfermedad renal perinatal; fibrosis hepática congénita;Beneficios de la cistanche.

Introducción

La poliquistosis renal autosómica recesiva (ARPKD, por sus siglas en inglés) es una enfermedad rara con una prevalencia estimada de 1/20,000 en caucásicos, lo que corresponde a una frecuencia de portadores de aproximadamente 1:70 [1 - 6]. Para los pacientes, familiares y cuidadores, esta enfermedad sigue siendo un gran desafío en la nefrología pediátrica. Se ha logrado un progreso considerable en las últimas dos décadas en nuestra comprensión de esta grave enfermedad, pero quedan muchas preguntas sin respuesta. Hay evidencia de variación fenotípica significativa, incluso intrafamiliar, entre pacientes, pero los pacientes más gravemente afectados se presentarán en el período perinatal. Por lo tanto, esta revisión se centra en varios aspectos del manejo de la ARPKD en las primeras etapas de la vida.

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Presentación clínica general y diagnósticos diferenciales

Clínicamente, el fenotipo renal de la ARPKD se caracteriza típicamente por un agrandamiento renal bilateral masivo con poca diferenciación corticomedular en la ecografía (Figura 1). El agrandamiento renal se debe a una expansión general de las unidades renales distales, generalmente a partir de los conductos colectores [2]. Este proceso suele comenzar antes del nacimiento y conduce a los típicos microquistes (Figura 2). Los quistes grandes pueden parecerse al fenotipo similar a la ADPKD y pueden desarrollarse durante el curso de la enfermedad, y el diagnóstico diferencial clínico entre la ARPKD y la ADPKD de inicio muy temprano (VEO ADPKD) puede ser difícil [7,8]. La función renal en pacientes con ARPKD exhibe un curso muy diferente, desde una lesión prenatal que conduce a un nivel bajo o nulo de líquido amniótico hasta una función renal intacta en la edad adulta. Se estima que aproximadamente el 50 por ciento de los pacientes con ARPKD requieren terapia de reemplazo renal en los primeros 20 años de vida [5,9 - 14]. Se estima que hasta el 30 por ciento de los niños pueden morir de insuficiencia respiratoria poco después del nacimiento, pero es importante recordar que muchas de las estimaciones de supervivencia se realizaron antes de los desarrollos recientes en la medicina de cuidados intensivos neonatales y la asistencia respiratoria. Un cálculo reciente en los Estados Unidos mostró una tasa de supervivencia del 79 % entre 2010 y 2014. Además, anteriormente se descubrió que la tasa de supervivencia de 10-años para estos pacientes tratados en el primer mes de vida era muy alta.

Aunque la enfermedad se denomina "enfermedad renal poliquística autosómica recesiva", el fenotipo hepático causado por un defecto en el desarrollo de los conductos biliares (malformación de la placa ductal) es obligatorio en la ARPKD. El tratamiento interdisciplinario debe establecerse temprano en la vida. La enfermedad hepática puede manifestarse clínicamente como fibrosis hepática congénita (ICC) con dilatación variable de los conductos biliares intrahepáticos y extrahepáticos (síndrome de Caroli) [15]. Durante el curso de la enfermedad, este fenotipo hepático puede provocar hipertensión portal con riesgo de hemorragia por várices y un mayor riesgo de colangitis. Los pacientes con ARPKD con fiebre deben buscarse activamente por colangitis. Es importante destacar que la función de los hepatocitos suele permanecer estable. Por lo tanto, en la mayoría de los casos, las enzimas hepáticas séricas se encuentran dentro del rango normal. Los parámetros colestásicos pueden estar elevados [10,14,15]. La ARPKD es una de las dos indicaciones principales para el trasplante pediátrico combinado de hígado y riñón, pero no hay indicaciones recomendadas claras [16-18]. En la ARPKD se ha informado una progresión de la enfermedad uniforme y específica de órganos en el hígado y el riñón, pero los mecanismos subyacentes no se conocen por completo [5,9,19]. En muchos pacientes con ARPKD, la enfermedad hepática se manifiesta clínicamente más tarde que la enfermedad renal [5,20,21] y, por lo tanto, no es el tema central de esta revisión. Aspectos importantes de la enfermedad hepática y su manejo clínico y seguimiento se incluyen en revisiones recientes [1,3,21] y recomendaciones de consenso internacional para el diagnóstico y manejo de ARPKD [10].

El diagnóstico clínico de ARPKD se puede basar en los criterios de Zerres modificados con imágenes renales típicas y uno o más criterios adicionales, que incluyen imágenes hepáticas típicas, signos clínicos o de laboratorio típicos de fibrosis hepática congénita, patología hepática que muestra anomalías en la placa del conducto biliar, ausencia de agrandamiento renal. en ambos padres o ultrasonido de alta resolución que muestra imágenes características en ambos padres. y diagnóstico patológico o genético de ARPKD en hermanos afectados [3,22]. Sin embargo, en los tiempos modernos, se recomienda la confirmación genética posnatal para el diagnóstico de enfermedad renal quística bilateral de inicio temprano [7]. Además de VEO ADPKD, los diagnósticos diferenciales amplios incluyen el síndrome de Bardet-Biedl (BBS), la nefropatía hnf1b, la displasia renal quística, la vasculopatía renal infantil, los defectos de oxidación de ácidos grasos y otros trastornos metabólicos [2,7,10].

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Genética

La ARPKD es un trastorno autosómico recesivo con igual prevalencia en hombres y mujeres [5,9,13]. Los hermanos corren el riesgo de ser portadores de heterocigotos. La enfermedad es causada en la mayoría de los casos por variantes en el gen de la enfermedad poliquística renal y hepática 1 (PKHD1) en el cromosoma 6 [23,24]. Recientemente, se identificaron variantes en el gen similar a la proteína del dedo de zinc 1-que interactúa con DAZ (DZIP1L) en un pequeño grupo de pacientes con fenotipo similar a ARPKD [25]. PKHD1 codifica una proteína muy grande llamada fibronectina (también conocida como politubulina), que contiene una gran porción extracelular, un solo dominio estructural transmembrana y una cola citoplasmática corta [2,23,24]. Entre otros loci celulares, la fibronectina se localiza en los cilios incipientes, y los datos preclínicos y clínicos sugieren que esta proteína puede estar involucrada en la regulación de las vías de señalización intracelular que también se ven afectadas en la PKD autosómica dominante más común (ADPKD) [26-30 ]. Sin embargo, en general, la función de la fibronectina sigue sin comprenderse por completo. Una descripción detallada de la proteína y su función está más allá del alcance de este documento.

Dado que los diagnósticos diferenciales de los fenotipos parcialmente superpuestos descritos anteriormente pueden ser clínicamente difíciles de distinguir entre sí, el diagnóstico genético de pacientes con fenotipos de ARPKD de inicio temprano puede ser útil para asesorar a sus familias, por ejemplo, sobre el riesgo de recurrencia y, en algunos casos, en relación con el riesgo de progresión de la enfermedad [7,10]. Además, el diagnóstico genético identificado puede apuntar al posible desarrollo de complicaciones extrarrenales y puede contribuir al desarrollo de un manejo médico personalizado. Esto incluye, por ejemplo, el riesgo de desarrollar trastornos del espectro autista en pacientes con deleción HNF1B. En el contexto de los valores y creencias de los padres, los posibles beneficios y riesgos deben sopesarse cuidadosamente, y los padres de niños pequeños deben recibir asesoramiento detallado antes de realizar pruebas genéticas después del consentimiento informado. Siempre que sea posible, las pruebas genéticas o al menos la información sobre las pruebas genéticas deben estar disponibles para las familias [7].

Las variantes heterocigóticas puras o compuestas de PKHD1 están presentes en aproximadamente el 80-90 por ciento de los pacientes con ARPKD [9,12,31 - 33]. Se encuentra al menos una variante en hasta el 95 por ciento de las familias. La variante más común que conduce a alteraciones en esta proteína T36M afecta aproximadamente al 10 por ciento de los alelos examinados [34]. Las correlaciones genotipo-fenotipo siguen siendo débiles y la interpretación de los genotipos se ve desafiada por un gran número de variantes privadas conocidas sin puntos críticos claramente definidos y patrones de empalme complejos de PKHD1 [34]. Es ampliamente aceptado que los pacientes con ambas variantes truncadas exhiben un fenotipo más severo y muertes perinatales o neonatales más frecuentes. Se ha observado un fenotipo más leve en pacientes que portan al menos una variante missense. Sin embargo, incluso la presencia de dos variantes sin sentido puede ir acompañada de un fenotipo grave que es incompatible con la supervivencia neonatal, y los informes recientes también han demostrado la presencia de dos variantes truncadas en algunos pacientes que sobrevivieron al período neonatal [34-36] . Además, se han descrito variantes intrafamiliares y variantes entre los fenotipos hepático y renal [15,37], y algunos pacientes con variantes convincentes de PKHD1 muestran efectos clínicos leves incluso en la edad adulta [20,38]. Por lo tanto, se debe tener mucho cuidado al consultar a las familias en función del genotipo. Se necesitan más datos. Varios estudios han comenzado a recopilar datos longitudinales para obtener más información sobre el curso de la enfermedad clínica [6,39]. Estos datos también pueden ser útiles para el diagnóstico genético previo al trabajo de parto, que es posible en ARPKD, especialmente para futuros padres con antecedentes de enfermedad infantil de curso grave o para parejas con alto riesgo de recurrencia. Si se identifica la variante PKHD1 en la copia parental, los embriones pueden someterse a una biopsia para realizar pruebas genéticas después de la fecundación in vitro [40,41]. Es probable que los métodos no invasivos adquieran más importancia en el futuro. Es evidente que deben considerarse aspectos médicos, legales y éticos, incluido el respeto por la autonomía y la perspectiva del paciente, así como los valores y creencias de los padres [42].

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Aspectos perinatales y tempranos de la presentación clínica

En los tiempos modernos, muchos pacientes con ARPKD son diagnosticados prenatalmente. El fenotipo típico incluye agrandamiento renal e hiperecogenicidad con o sin líquido amniótico hipo o anhidro, aunque esta presentación requiere la consideración de otros diagnósticos diferenciales [7,43,44]. El líquido amniótico bajo o ausente puede resultar en el fenotipo clásico de "secuencia de Porter" con hipoplasia pulmonar, una fase característica y extremidades constreñidas y exópodos. Aunque la medicina de cuidados intensivos neonatales ha evolucionado mucho con métodos sofisticados de ventilación mecánica y/o aplicación de surfactante, la tasa de mortalidad de los recién nacidos con ARPKD gravemente afectados sigue siendo alta. La ecografía pulmonar prenatal o la evaluación por resonancia magnética para predecir el curso posnatal sigue siendo un gran desafío, pero la detección temprana de líquido amniótico bajo parece estar asociada con peores resultados. Una recomendación reciente encontró que no había datos suficientes para respaldar la infusión continua de líquido amniótico [7]. El uso explícito de corticosteroides prenatales para apoyar la maduración pulmonar en los recién nacidos prematuros tardíos puede ser útil. El estado pulmonar en los primeros días de vida es un factor clave en el pronóstico general [8,10]. El neumotórax puede ser un problema. La descripción del tratamiento preciso de la hipoplasia pulmonar está más allá del objetivo de esta revisión. Se aplican los principios generales.

Teniendo en cuenta el curso potencialmente grave, el examen prenatal de los riñones agrandados e hiperecogénicos bilaterales con sospecha de enfermedad renal quística puede conducir a la interrupción del embarazo [45]. Es importante señalar que no todos los pacientes con agrandamiento renal hiperecoico comprobado prenatalmente tienen ARPKD. como se mencionó anteriormente, se deben considerar múltiples diagnósticos diferenciales, incluidos ADPKD, BBS y nefropatía HNF1B. Dada la naturaleza de esta afección, existe evidencia limitada para ayudar con el asesoramiento individual. Un estudio de cohorte grande reciente encontró un buen pronóstico renal postnatal en fetos con hiperecogenicidad renal aislada, con casi el 80 por ciento de los fetos nacidos con función renal normal. Todos los niños con riñones ecogénicos y niveles normales de líquido amniótico nacieron con una función renal posnatal normal. Otras manifestaciones renales y extrarrenales son importantes. En particular, datos recientes sugieren que la nefropatía HNF1B presenta una buena supervivencia renal [46]. En general, los niños con insuficiencia renal grave desde el nacimiento tienen el peor pronóstico, pero también depende de las comorbilidades extrarrenales.

Las pruebas de función renal prenatal distintas del hipohidramnios/líquido amniótico anhidro no están bien establecidas para el diagnóstico de enfermedad renal quística. Recientemente se han revisado importantes aspectos generales de los marcadores bioquímicos en el suero y la orina fetales [47]. Un estudio reciente específico de ARPKD del consorcio ARegPKD de 385 pacientes encontró que los hallazgos ecográficos prenatales de riñones agrandados, quistes renales y registro de líquido amniótico bajo o nulo como marcadores prenatales pueden ayudar a predecir la dependencia de diálisis temprana en pacientes con ARPKD [13]. Este estudio comparó 36 pacientes que requirieron diálisis en el primer año de vida con 349 pacientes que no requirieron diálisis en el primer año de vida. Curiosamente, según el análisis de regresión multivariable de Cox, la literatura sobre líquido amniótico bajo o hipo, agrandamiento renal prenatal, puntaje de Apgar bajo y la necesidad de asistencia respiratoria en el período posnatal mostró una asociación independiente con un mayor riesgo de necesidad de diálisis en el período posnatal. primer año de vida. En los modelos predictivos del conjunto de datos [13], la detección prenatal de riñones agrandados, quistes renales y registros de líquido amniótico bajo o nulo solos o en combinación mostraron un aumento progresivo en la probabilidad de dependencia de diálisis postnatal temprana. Validar y ampliar estos marcadores requiere datos adicionales. Recientemente, se ha utilizado un enfoque basado en la proteómica para analizar los péptidos del líquido amniótico como marcadores para predecir la supervivencia renal postnatal en la enfermedad renal del desarrollo con un enfoque en las anomalías congénitas del riñón y del tracto urinario (CAKUT) [48]. Queda por determinar si los métodos comparables tienen el potencial de aplicarse a ARPKD.

Dada la complejidad del tratamiento posnatal de pacientes con sospecha de PQRAD, puede ser necesario el parto en un hospital con atención especializada en nefrología neonatal y pediátrica [7,10]. Los niños gravemente afectados y sus familias se beneficiarían de un tratamiento interdisciplinario. Esto incluye situaciones en las que es posible que se deban tomar decisiones de cuidados paliativos que limiten los cuidados intensivos (incluida la diálisis).

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Max Christoph Liebau

Departamento de Pediatría y Centro de Medicina Molecular, Facultad de Medicina y Hospital Universitario de Colonia, Universidad de Colonia, Kerpener Str. 62, 50937 Colonia, Alemania