Parte 1: Las imágenes por resonancia magnética de difusión predicen la disminución de la función renal en la enfermedad renal crónica y en pacientes con un aloinjerto renal

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La fibrosis intersticial cortical renal es altamente predictiva del pronóstico renal y actualmente se evalúa mediante la evaluación de una biopsia. La resonancia magnética ponderada por difusión es una herramienta no invasiva prometedora para evaluar la fibrosis renal. Recientemente adoptamos una secuencia de imágenes ponderada por difusión para discriminar entre la corteza renal y la médula y descubrimos que la diferencia cortico-medular en el coeficiente de difusión aparente (△ADC) se correlacionaba con la fibrosis intersticial histológica. Aquí, evaluamos si △ADC, medido con imágenes de resonancia magnética ponderada por difusión, predice la disminución de la función renal y el inicio de diálisis en pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) y pacientes con un aloinjerto de riñón en un estudio prospectivo que abarca 197 pacientes. Medimos el AADC en 43 pacientes con ERC (TFG estimada (TFGe) de 55 ml/min/1,73 m) y en 154 pacientes con un aloinjerto renal (TFGe de 53 ml/min/1,73 m). Los pacientes se sometieron a una biopsia renal y a una resonancia magnética ponderada por difusión. dentro de una semana de la biopsia; mediana de seguimiento de 2,2 años con parámetros de laboratorio medidos. El resultado primario fue una rápida disminución de la función renal (eGFR disminución de más del 30 por ciento o inicio de diálisis) durante el seguimiento. Significativamente, los pacientes con un △ADC negativo tenían 5,4 veces más riesgo de una rápida disminución deFunción del riñóno diálisis (intervalo de confianza del 95 por ciento: 2,29-12,58). Después de la corrección de la función renal al inicio y la proteinuria, el ADC bajo aún predecía una pérdida significativa de la función renal con un cociente de riesgos instantáneos de 4,62 (intervalo de confianza del 95 % 1,56-13,67) independientemente de la edad, el sexo, la TFGe y la proteinuria iniciales . Por lo tanto, un AADC bajo puede ser un predictor de la disminución de la función renal y el inicio de la diálisis en pacientes con enfermedad renal nativa o aloinjerto renal, independientemente de la función renal basal y la proteinuria.

La reducción de la insuficiencia renal es un parámetro crucial para individualizar el tratamiento y el seguimiento de los pacientes conenfermedad renal cronica(ERC). Herramientas que utilizan parámetros biológicos, como estimacionesfunción renal(estimadotasa de filtración glomerular[eGFR]) y proteinuria, pueden ayudar en esta predicción. Aunque valiosas, estas herramientas probablemente carecen de algunos aspectos personalizados de la enfermedad renal. Las lesiones renales evaluadas mediante biopsias son predictivas de la evolución renal, independientemente de la función renal, y suelen ser más informativas sobre el pronóstico individual que los parámetros bioquímicos solamente.' Sin embargo, las biopsias renales presentan un sesgo de muestreo y conllevan algunos riesgos, por lo que no se pueden realizar en todos los pacientes, ni repetidamente como herramienta pronóstica. Existe la necesidad de métodos no invasivos para evaluar el parénquima renal, pero también para predecir la evolución renal individual.

La resonancia magnética nuclear (RMN) ponderada por difusión es un método de imagen sensible al movimiento browniano de las moléculas de agua en el tejido que se puede utilizar para evaluar la estructura del tejido en múltiples órganos. El coeficiente de difusión aparente (ADC) obtenido de la resonancia magnética ponderada por difusión ha surgido en los últimos años como una medida importante para evaluar la fibrosis intersticial (IF) renal de forma no invasiva.* Una correlación negativa entre ADC y elfibrosis renalevaluado por biopsia ha sido informado por varios grupos. " Tal como lo respalda un metanálisis reciente, la resonancia magnética ponderada por difusión puede ser una herramienta prometedora para diagnosticar y clasificar las enfermedades de la ERC temprana. ' Sin embargo, actualmente se desconoce si la resonancia magnética ponderada por difusión también podría predecir la evolución de la función renal. En el 122 participantes del ensayo CKD Optimal Management With Binders and Nicotinamide, el ADC inicial se asoció con una disminución en el tiempo de evolución del huevo en el período de observación de 1 año. "En un seguimiento de 5-años de 91 pacientes con las distintas etapas de ERC, la disminución de eGFR no se asoció con el ADC inicial, sino con la eGFR inicial.2 La diferencia entre ambos estudios puede estar relacionada con la población de pacientes y el diseño del estudio, así como con el método de RM utilizado. Se puede obtener una mejora sustancial en la evaluación de la fibrosis renal mediante resonancia magnética ponderada por difusión utilizando la diferencia corticomedular de ADC (AADC) en lugar de ADC cortical o renal. Restar la medular del ADC cortical en cada paciente permite una menor variabilidad interindividual del índice medido. El AADC se correlacionó mejor con el IF que con cualquier otro parámetro histológico, incluida la inflamación". con el tiempo se asoció mejor con la IF y la progresión de la atrofia tubular que la TFGe, que es un marcador relativamente tardío de pérdida renal parenquimatosa.

En este estudio, evaluamos el papel del AADC derivado de la difusión en la predicción de la evolución renal en una cohorte mixta de 197 pacientes con riñón nativo o pacientes con aloinjerto renal seguidos durante 5 años. Durante el seguimiento se midieron parámetros de laboratorio (creatinina y proteinuria).

MÉTODOS

Pacientes

Diseñamos un estudio prospectivo, incluyendo receptores de aloinjertos renales adultos y pacientes con ERC. Todos los pacientes mayores o iguales a 18 años seguidos en nuestro hospital y planificados para una biopsia renal con fines clínicos desde agosto de 2013 hasta octubre de 2018, fueron elegibles para participar en estudios que evaluaron el papel de la resonancia magnética en el diagnóstico renal no invasivo, como se describió anteriormente. . Los criterios de exclusión fueron la presencia de marcapasos u otro dispositivo incompatible con resonancia magnética, embarazo, claustrofobia y negativa del paciente. La RM se programó para el mismo día de la biopsia siempre que fue posible, o en el plazo de 1 semana. En todos los pacientes, se recogieron suero y orina adicionales en ayunas y se almacenaron a -80 grados. Luego, los pacientes fueron seguidos al menos una vez al año por los médicos de la consulta externa de Nefrología de nuestro hospital. El estudio fue aprobado por nuestro comité ético local para estudios humanos (Commission Ethique de la Recherche [CER] l1-160) y se realizó de acuerdo con los principios de la Declaración de Helsinki. Todos los pacientes fueron contactados para dar su consentimiento informado por escrito para participar en este estudio prospectivo. Ninguno de los pacientes pertenecía a una población vulnerable, y todos los pacientes dieron su consentimiento informado por escrito, que se dio libremente. En el presente estudio se incluyeron todos los pacientes incluidos en nuestro estudio inicial y que se habían beneficiado de una RM de investigación, y se analizó su seguimiento (Figura 1).

Medición de laboratorio

Las características iniciales, incluidos el historial médico, las comorbilidades y el tratamiento, se recopilaron a través de los registros de los pacientes. La presión arterial, el peso y el tamaño de los pacientes se midieron de forma rutinaria durante las visitas de seguimiento. La creatinina sérica y otros valores estándar de laboratorio se midieron durante visitas de seguimiento u hospitalizaciones de rutina. Los análisis bioquímicos estándar se realizaron en el laboratorio del hospital utilizando analizadores automatizados de rutina. El eGFR se calculó utilizando la ecuación de CKD Epidemiology Collaboration. La creatinina se midió mediante la cinética de Jaffe utilizando métodos rastreables de espectroscopia de masas de dilución isotópica. Cuando la proteína en la orina de 24-horas no estaba disponible, se utilizó la proporción de proteína a creatinina para estimar la proteinuria.

Resultados

The primary outcome was a decline of eGFR of >30 por ciento o terapia de reemplazo renal. Para los participantes que fallecieron, se utilizó la última eGFR disponible para evaluar el resultado primario.

Cuantificación histológica de fibrosis

La fibrosis renal fue evaluada cuantitativamente en la muestra de biopsia renal por el Departamento de Patología de nuestro hospital, utilizando secciones de riñón teñidas con tricrómico de Masson. El patólogo experto (SM) estaba cegado a los otros resultados, incluidos eGFR y MRI. Se recomienda la evaluación experta de la fibrosis para evaluar la FI y es reproducible. Este es el estándar de oro actual en la mayoría de los servicios de patología.5 La gravedad de la fibrosis renal se calificó de 0 por ciento a 100 por ciento para cada paciente y se informó en el informe de biopsia clínica de forma independiente. de nuestro estudio. El 0 por ciento a 100 por ciento de fibrosis renal se refiere al porcentaje de IF cortical (extensión de fibrosis en el tejido cortical presente en la biopsia renal) evaluado de manera semicuantitativa por el patólogo utilizando el tinción tricrómica. Para verificar la reproducibilidad de esta evaluación, 60 secciones aleatorias fueron evaluadas a ciegas por 2 nefrólogos experimentados (SDS y LB). Esta evaluación de fibrosis repetida mostró una buena correlación con la evaluación patológica (coeficiente de correlación intraclase, 0,92; intervalo de confianza [IC] del 95 por ciento, 0.87-0.95). Además, la fibrosis renal se cuantificó utilizando los criterios de Banff en pacientes con aloinjerto renal: ci (IF) y ct (atrofia tubular) con una puntuación mínima de 0 y una puntuación máxima de 6. Debido a una buena correlación entre los 2 métodos (r{ {17}}.86;<0.001), we="" used="" subjective="" histologic="" renal="" fibrosis="" as="" a="" continuous="" variable="" (0%-100%)for="" all="">

Imagen de resonancia magnética. Los pacientes fueron escaneados en un Prisma 3-T MR (Siemens AG) con la bobina espinal 32-elemento estándar y la bobina abdominal de matriz en fase 18-elemento. Los parámetros del protocolo de resonancia magnética se resumen en la Tabla 1. El análisis de las imágenes de resonancia magnética fue cegado a todos los demás marcadores. Las regiones de interés se determinaron en el mapa T1 (alrededor de 1 cm² para la corteza y 20 mm² en 3 zonas de médula), como se describió anteriormente, y se copiaron en el mapa ADC, producido por el sistema MR de Siemens, que utiliza un modelo de ajuste monoexponencial. Este modelo se usó en base a estudios previos.2 △ADC, la diferencia corticomedular, se usó para reducir la variabilidad entre sujetos y proporcionar un índice de fibrosis en IRM. El AADC se calculó como sigue: ADC cortical-ADC medular. El AADC se separó en 3 subgrupos en base a estudios previos.32] Se evitaron todas las áreas patológicas focales (quiste, cicatriz y hematomas) en la región de ubicación de interés, con el objetivo de cubrir una parte grande y representativa de la corteza y la médula.

La reproducibilidad ha sido evaluada en nuestro protocolo. Se encontró una fuerte reproducibilidad de ADC en la corteza y la médula entre 2 lectores. Para cada paciente de forma independiente, todos los coeficientes de correlación intraclase fueron superiores a 0,91 (IC del 95 por ciento, 0, 92-0, 99) para la corteza ADC, la médula ADC y △ADC. Los coeficientes de correlación entre los 2 lectores fueron R'=0.96 para la evaluación ADC en la corteza, R²=0.97 en la médula y R2=0.95 para el △ADC（ PAGS<>

análisis estadístico

Las variables continuas se expresan como media ± DE o mediana y rango intercuartílico, según la distribución. Las variables categóricas se expresan como números y porcentajes. La significación estadística se determinó como P<0.05, and="" all="" tests="" were="" 2-sided.="" to="" test="" the="" hypothesis="" that="" mri="" and="" clinical="" parameter="" tests="" could="" predict="" a="" decline="" in="" renal="" function="" or="" new="" dialysis,="" we="" performed="" log-rank="" tests="" for="" trends="" comparing="" each="" variable="" to="" the="" risk="" of="" renal="" function="" loss.="" time-to-event="" data="" were="" evaluated="" using="" kaplan-meier="" estimates="" and="" cox="" proportional-hazard="" models.="" survival="" curves="" were="" compared="" using="" the="" log-rank="" test.="" hazard="" ratios(hrs),="" 95%="" cis,="" and="" p="" values="" were="" calculated="" with="" the="" use="" of="" cox="" models.="" proportionality="" of="" hazard="" was="" graphically="" verified="" by="" plotting="" log="" minus="" log="" of="" survival="" against="" time.="" the="" selection="" of="" covariates(egfr="" and="" proteinuria)="" in="" multivariable="" analyses="" was="" based="" on="" prior="" knowledge="" from="" the="" scientific="" literature.="" the="" discriminative="" performance="" of="" clinical="" parameters="" (egfr="" and="" proteinuria)="" and="" △adc="" to="" predict="" a="" decline="" in="" renal="" function="" was="" assessed="" by="" a="" composite="" score.="" for="" a="" specific="" patient,="" the="" composite="" score="" is="" calculated="" as="" the="" sum="" of="" the="" regression="" coefficients="" corresponding="" to="" his/her="" characteristics="" (table="" 2).="" the="" higher="" the="" prognostic="" index,="" the="" higher="" the="" level="" of="" risk="" predicted="" by="" the="" model.="" the="" 3-year="" free="" egfr="" decline="" survival,="" according="" to="" the="" value="" of="" a="" predictor="" (composite="" score="" or="" proteinuria),="" was="" assessed="" by="" using="" a="" nonparametric="" method="" based="" on="" kaplan-meier's="" approach="" and="" nearest="" neighbor's="" approach="" with="" the="" package="" problem="" for="" r="" (version="">

Los análisis estadísticos se realizaron con STATA 13.1 (StataCorp) y R (R Foundation for Statistical Computing).