Parte 2: Las imágenes por resonancia magnética de difusión predicen la disminución de la función renal en la enfermedad renal crónica y en pacientes con un aloinjerto renal

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RESULTADOS

Características de la población de estudio

Desde agosto de 2013 hasta octubre de 2018, se incluyeron 197 pacientes con ERC, principalmente blancos (90 por ciento) y hombres (68 por ciento), con una edad promedio de 54 (± 14) años, sometidos a biopsia renal por razones clínicas. De los 197 pacientes, 154 (78 por ciento) eran pacientes con aloinjerto de riñón y 43 (22 por ciento) eran pacientes con riñón nativo (Figura 1 y Figura Suplementaria S1).

Las características basales se presentan en la Tabla 3. Las indicaciones de biopsia fueron realizadas por el nefrólogo a cargo de los pacientes, según justificación clínica e independiente de este estudio. para nativoenfermedad del riñon, la mayoría de las indicaciones fueron microscopía urinaria anormal y proteinuria, y/o aguda o crónica.disfuncion renal. Para los pacientes de aloinjerto, las indicaciones de biopsia fueron las biopsias de rutina (al año, después de la retirada de esteroides), la elevación de los niveles de creatinina y la aparición de proteinuria o anticuerpos específicos del donante de novo. La resonancia magnética se realizó dentro de 1 semana de la biopsia.△ADC estaba disponible en 188 de los 197 pacientes totales.

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Análisis univariable y multivariable de predictores de deterioro de la función renal

In this cohort, the median follow-up time from the biopsy was 2.2 years (interquartile range,1.1-3.7 years). Diagnosis of the rapid decline of renal function was defined as eGFR decline>30 ml/min por 1,73 m² o inicios de diálisis durante el seguimiento Se produjo una rápida disminución de la función renal en 54 pa-up.

pacientes después de una mediana de tiempo de 1,1 años (rango intercuartílico, 0.9-2,1 años). La mediana de seguimiento en pacientes con deterioro no rápido de la función renal fue de 2,9 años (rango intercuartílico, 1,{{10}},0 años). Durante el seguimiento, fallecieron 11 pacientes, incluidos 5 pacientes clasificados con una rápida disminución de la función renal antes de su muerte. Los 6 pacientes restantes se consideraron respondedores de la función renal con deterioro no rápido en función de la última eGFR disponible.

Los predictores clínicos reconocidos de la rápida disminución de la función renal, como el sexo, la edad, la TFGe y la proteinuria, se incluyeron en un análisis de supervivencia de Cox. Mediante análisis univariado, la eGFR al inicio y la proteinuria se asociaron con la rápida disminución de la función renal (Tabla 4 y Figura complementaria S2). Además, un △ADC negativo se asoció mediante análisis univariado con la rápida disminución de la función renal (HR, 5,4; IC del 95 por ciento, 2, 29-12, 58; P<0.001; table4="" and="" figure="" 2).="" this="" result="" was="" confirmed="" in="" both="" kidney="" allograft="" patients="" (hr,3.88;95%="" ci,1.81-10.9;p="0.003)and" ckd="" patients="" (hr,4.7;95%="" ci,1.45-15.5;p="0.01;Supplementary" table="" s1).a="" decrease="" of="" △adc="" was="" more="" associated(hr,="" 5.4="" ys.="" 0.70)to="" rapid="" decline="" of="" renal="" function="" than="" cortex="" adc（cortex="" adc="">1735 and ≤1891 × 10~6mm²/s∶HR,0.70;95% CI,0.37-1.33;P= 0.273;cortex ADC>1891 ×10~mm²/s∶ HR,0.39; IC del 95 por ciento, 0.19-0.78;

P= 0.008). En la Figura 3, se muestran 2 ejemplos representativos: 2 pacientes presentaron una creatinina de 110 a 120 μmol/L de creatinina y sin proteinuria al inicio del estudio. El paciente 1 mostró un △ADC positivo y tuvo una buena evolución a los 3 años de seguimiento (nivel de creatinina de 119 μmol/L), mientras que el paciente 2 mostró un △ADC negativo y tuvo un aumento de la creatinina a 178 umol/L a los 4 años. hacer un seguimiento. Por lo tanto, nuestra herramienta puede identificar pacientes con peor pronóstico a pesar de características clínicas basales similares.

Mediante un análisis multivariable, un △ADC negativo, una eGFR baja y una proteinuria alta se asociaron de forma independiente con la rápida disminución de la función renal (Tabla 5). El HR fue el más alto para un △ADC de referencia negativo. En otro análisis multivariable, el valor absoluto de ADC de la corteza no se asoció con la rápida disminución de la función renal (Tabla complementaria S2).

El puntaje compuesto varió de {{0}} a 3.5 (Tabla complementaria S3). Cuanto mayor sea la puntuación, mayor será el riesgo de deterioro de la función renal: del 6,6 % para una puntuación de 0 al 74,5 % para una puntuación de 3 (Figura 4a).

Determinamos 3 niveles de riesgo basados ​​en el valor de la puntuación compuesta. Valores de<0.80 correspond="" to="" a="" 3-year="" risk=""><20%(low-risk category),="" values="" between="" 0.81="" and="" 2.00="" correspond="" to="" risk="" between="" 20%="" and="" 50%(intermediate-risk="" category),="" and="" values="" of="">2.00 corresponden a un riesgo mayor o igual al 50 por ciento (categoría de alto riesgo). el riesgo pronosticado basado en los valores de puntuación compuesta (Figura 5b).

The relationship between each component of the composite score and the 3-year free decline survival is shown in Figures 4b through d. The risk estimation based on proteinuria only increases importantly when proteinuria increases from 0 to 3 g/24 h but remains around 60% for proteinuria values >3 g/24 h (Figura 4d). La TFGe también mostró un efecto de umbral de ≈45 ml/min por 1,73 m*. Solo nuestra puntuación de riesgo combinada mostró una relación principalmente lineal con la supervivencia real.

La proteinuria es un importante factor predictivo para el pronóstico de la ERC. Para determinar mejor el valor potencial de nuestra puntuación compuesta, estudiamos su rendimiento en comparación con la proteinuria. Teniendo en cuenta únicamente el valor predictivo de la proteinuria, los pacientes con menos de {{0}}.17 g/24 h tienen un riesgo bajo de progresión del 20 por ciento. Sin embargo, en este subgrupo, △ADC varió de manera importante entre los pacientes (AADC: de -184 a 296 × 10- grados mm2/s). Por lo tanto, a pesar de la baja proteinuria, la puntuación compuesta también varió de manera importante: de 0 a 2,50 (que corresponde respectivamente a un riesgo de 3-año basado en puntuaciones compuestas de 6,6 por ciento y 51,8 por ciento). Así, la valoración del riesgo basada en la proteinuria y en la puntuación compuesta conduce a diferentes clasificaciones de riesgo en algunos pacientes. De los 95 pacientes clasificados como de bajo riesgo por proteinuria, el 50 por ciento fueron clasificados como de riesgo intermedio por la puntuación compuesta y el 43 por ciento seguían clasificados como de bajo riesgo y 2 como de alto riesgo. Se confirmó que la diferencia en la supervivencia entre estos 2 grupos de pacientes era estadísticamente significativa (prueba de rango logarítmico, P= 00,04).

Para determinar aún más si la puntuación compuesta aumentó el rendimiento para predecir una disminución rápida de la función renal en comparación con la proteinuria sola, comparamos la supervivencia observada con la supervivencia predicha por la proteinuria o la puntuación compuesta. Como se muestra en la Figura 6, la supervivencia observada estuvo más cerca de la supervivencia prevista por la puntuación compuesta que de la supervivencia prevista por la proteinuria. En pacientes de bajo riesgo a los 3 años, la proteinuria predice un riesgo del 14,2 % y la puntuación compuesta predice un riesgo del 9,4 % para un riesgo observado del 7,5 %. A los 4 años, la proteinuria predice un riesgo del 20,53 %, la puntuación compuesta predice un riesgo del 9,4 % y el riesgo observado es del 7,5 %. En pacientes de riesgo intermedio a los 3 años, la proteinuria predice un riesgo del 14,2 % y la puntuación compuesta predice riesgo de 24,7 por ciento para un riesgo observado de 24,5 por ciento. A los 4 años, la proteinuria predice un riesgo del 19,9 %, la puntuación compuesta predice un riesgo del 33,5 % y el riesgo observado es del 37 %.

Como se describe en estudios previos,△ADC se correlacionó con IF (r=-0.56; P<0.001; supplementary="" figure="" s3).="" if="" was="" associated="" with="" rapid="" decline="" in="" renal="" function(fibrosis="">25%and≤50%:HR,1.95;95% CI,1.05-3.64; P=0.035;fibrosis >50 por ciento :HR,7.82;IC del 95 por ciento,3.90-15.69;P<0.001).adding fibrosis="" to="" the="" multivariable="" analysis="" did="" not="" improve="" the="" prediction="" of="" the="" model="" (supplementary="" table="">

DISCUSIÓN

En una población mixta de 197 pacientes, incluidos 154 pacientes con aloinjerto renal y 43 pacientes con ERC, seguidos durante 5 años (mediana de 2,2 años), un valor negativo de △ADC predijo un peor resultado renal. Este valor predictivo se observó tanto en pacientes con enfermedad renal nativa como en receptores de aloinjertos renales y fue independiente de la edad, el sexo, la TFGe y la proteinuria basales.

Nuestros resultados están en aparente desacuerdo con el estudio reciente de Sugiyama et al. No observaron una correlación entre la disminución de la TFGe y el ADC cortical durante 5 años en un diseño de observación retrospectivo, longitudinal y de un solo centro de 91 pacientes. El estadio de ERC de los pacientes no pudo explicar la diferencia ya que la TFGe inicial fue cercana (TFGe 53,8± 24 ml/min por 1,73 m² en nuestro estudio frente a 49,2± 28,9 ml/min por 1,73 m² en el estudio de Sugiyama et al.） La inclusión de nativos ytransplante de riñónLos receptores de nuestro estudio no pudieron explicar la diferencia ya que nuestros resultados siguen siendo válidos en el subgrupo de pacientes con riñones nativos. Importantes diferencias metodológicas entre ambos estudios pueden explicar los diferentes resultados. En primer lugar, el estudio de Sugiyama et al. se realizó en un sistema de 1.5-T MR, mientras que nuestro estudio se realizó en un sistema de 3-T MR equipado con los gradientes clínicos más fuertes disponibles en el mercado. La fuerza del campo magnético estático y los gradientes han sido bien reconocidos como un factor clave en la mejora de la resonancia magnética de difusión. Además, utilizamos una secuencia de difusión RESOLVE basada en la adquisición segmentada en lugar del enfoque de disparo único de Sugiyama et al., de acuerdo con el mejor rendimiento general de esta secuencia para próstata y riñón. La secuencia RESOLVE permite obtener imágenes mucho más cortas". echo train with reduce la borrosidad de la señal debido al decaimiento de T2* y produce una mejor correlación del ADC y la fibrosis renal que las secuencias tradicionales de RM de imágenes ecoplanares de un solo disparo.1 Finalmente, la mayor calidad de imagen de la secuencia de difusión RESOLVE permite una medición combinada de ADC corteza y médula (es decir, la diferencia de ADC corticomedular △ADCD), que corrige algunas variaciones de ADC interindividuales extendidas que se conocen para valores absolutos de ADC. Hemos demostrado anteriormente que △ADC era reproducible y se asociaba mejor con IF en pacientes con ERC que con ADC cortical solo.3,4 En el presente estudio,△ADC también superó a ADC para la predicción de la evolución de la función renal y fue más sólido en multivariabl y análisis. Por tanto, creemos que las mejoras técnicas utilizadas en nuestro estudio son la principal explicación de los diferentes resultados del estudio de Sugiyama et al. El estudio reciente de Srivastava et al', realizado también en un sistema 3-T MR, confirmó una asociación entre la disminución de eGFR y el ADC cortical y respalda nuestros resultados. En su estudio, la albuminuria anuló el valor predictivo del ADC cortical. Resultados similares se observaron en nuestro estudio con ADC pero no con AADC, que siguió siendo un predictor independiente de la evolución de la función renal. Estas observaciones exigen una mejor uniformización de las técnicas de resonancia magnética de difusión para permitir el uso óptimo de esta técnica en el entorno clínico con el uso sistemático de la diferencia corticomedular para la medida de ADC.

Histológicamente, la IF es el parámetro que muestra la mejor asociación con la función renal y tiene el mayor valor predictivo de la evolución de la función renal1. Debido a que ADC y AADC son sustitutos de la IF, no es de extrañar que también predigan la evolución de la función renal. La corrección de IF disminuyó ligeramente el valor predictivo independiente de △ADC (de 4,69 a 4,32), pero no lo anuló. Este resultado sugiere que la RM de difusión también depende de otros factores además de la IF. Puede verse afectado porinflamación, por ejemplo, y la perfusión renal, así como otros parámetros desconocidos. También puede sugerir que la evaluación de IRM de IF es diferente de la realizada por biopsia dada la muestra más grande de corteza analizada mediante IRM. △ADC es, por lo tanto, un buen predictor de la evolución de la función renal, ya que puede acumular los efectos de varios parámetros involucrados en la progresión de la ERC, como la rarefacción capilar, la perfusión y la fibrosis, por ejemplo.

Estudios previos han demostrado que la resonancia magnética dependiente del nivel de oxígeno en sangre (BOLD) también podría predecir la evolución de laenfermedad renalen riñones nativos. Dadas nuestras observaciones, el valor de BOLD-MRI para la evaluación del pronóstico en receptores de aloinjertos renales sería valioso. Además, sería de interés el valor añadido de la RM multiparamétrica para el pronóstico renal.

Una limitación de nuestro estudio es su diseño monocéntrico. Otra limitación es el seguimiento en la mediana de 2,5 años y no de 5 años, pero incluimos una población mixta de pacientes (ERC y pacientes con aloinjerto renal) y el número de pacientes incluidos es alto. Usamos solo una modalidad de resonancia magnética; La resonancia magnética multiparamétrica podría ser de interés para futuros estudios. Usamos un ajuste monoexponencial para el análisis de nuestros datos, ya que nuestro estudio anterior mostró una mejor correlación de AADC que los coeficientes de difusión (AD) obtenidos del movimiento incoherente intravoxel. Además, △ADC se puede medir directamente a partir de los mapas de Siemens ADC de la secuencia RESOLVE y, por lo tanto, podría mejorar la reproducibilidad de nuestros resultados por parte de otros grupos. Sin embargo, la evaluación de modelos de difusión más avanzados en nuestros datos podría ser de interés en estudios posteriores. La última limitación es que incluimos menos pacientes con biopsias de urgencia y daño renal agudo, dado el diseño de nuestro estudio.

En conjunto, mostramos aquí que AADC es predictivo del resultado renal independientemente de los parámetros bioquímicos. La resonancia magnética de difusión puede ser valiosa para evaluar mejor el pronóstico renal individual, también en pacientes en quienes la biopsia es difícil o no está indicada. Demostramos que el AADC basal fue predictivo de la peor evolución, independientemente de los parámetros bioquímicos, incluido el eGFR. Proponemos que AADC podría usarse además de los parámetros bioquímicos para predecir el resultado individual y personalizar el seguimiento de determinados pacientes con enfermedad renal, en riñones nativos y aloinjertados.