Parte 2: Los flavonoides como agentes antivirales prometedores contra la infección por SARS-CoV-2: una revisión mecánica

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3. Discusión

Flavonoidescomo una clase de fitoconstituyentes seguros y abundantes han atraído mucha atención con respecto a sus efectos beneficiosos sobreCOVID-19, y se han realizado varios intentos para evaluar la relación estructura-actividad de estos compuestos frente a las proteínas del SARS-CoV-2 [115,116]. Este documento revisó el potencialantivíricomecanismos de los flavonoides basados ​​en estudios in vitro e in vivo sobre diferentesvirusque siguen los mismos mecanismos patogénicos que el SARS-CoV-2, incluidos el VIH, el virus de la influenza, el virus del ébola, el SARS y el MERS. En este estudio se incluyeron los datos disponibles sobre todos los objetivos de virus y huéspedes. Las Figuras 1 y 2 brindan una descripción general de los mecanismos directos e indirectos de los flavonoides.

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Entre los mecanismos antivirales directos, la inhibición de las proteasas virales es la propiedad de los flavonoides informada con mayor frecuencia. Debido a la gran similitud de las proteasas del SARS-CoV-2 con las del SARS, los flavonoides con efectos inhibitorios sobre estas enzimas, como la isoliquiritigenina, el kaempferol y sus derivados,quercetinay sus derivados, teaflavinas, flavonoides derivados de Angelica keiskei(Miq.) Koidz. y Broussonetia papyrifera(L.)L'Her.ex Vent. pueden considerarse candidatos para futuras evaluaciones antivirales contra el SARS-CoV-2 (Tabla 1). Por otro lado, la modulación de las respuestas inflamatorias del huésped a las infecciones virales por parte de los flavonoides parece ser el mecanismo más importante mediante el cual se manejan las complicaciones de la infección viral. La baicalina y la baicaleína, la biocanina A, la cirsimaritina, el galato de galocatequina-7-y la hesperidina son flavonoides con efectos moduladores tanto en el TNF como en las IL y, por lo tanto, pueden regular condiciones graves debido al mal funcionamiento del sistema inmunitario del huésped, como la tormenta de citoquinas.

Según la literatura actual, las teaflavinas, la quercetina, la luteolina, la miricetina, el kaempferol, las catequinas, la hesperidina y la baicalina fueron los flavonoides más prometedores contra los virus antes mencionados. En cuanto a las fuentes herbales de flavonoides, las plantas más estudiadas fueron Camellia sinensis (L.) Kuntze (té) y Scutellaria baicalensis Georgi (escutelaria). El té verde es una rica fuente de catequinas, mientras que el té negro contiene principalmente teaflavinas. Los flavonoides de ambos tipos de té han mostrado propiedades antivirales directas. Dado que el té es una bebida popular en la dieta humana, se puede sugerir como una intervención dietética segura para pacientes con COVID-19 con síntomas leves a moderados. Debido a su perfil de seguridad aceptable, el té también se puede presentar como un candidato adecuado para la investigación en futuros ensayos clínicos. La escutelaria es una planta medicinal utilizada principalmente en la medicina china y es la fuente natural de baicalina, baicaleína, piroxilina A y wogonina. Estos flavonoides han demostrado efectos significativos en la respuesta inmune de células y animales infectados a través de la modulación de IFN, mecanismos de defensa antioxidantes endógenos y respuestas inflamatorias, así como propiedades antivirales directas.

Se demostró que algunos de los flavonoides revisados ​​en este estudio, como la cirsimaritina, tienenactividad antiviralsuperior a los fármacos estándar sintetizados químicamente como la ribavirina [59]. Cabe mencionar que los resultados de los estudios antivirales in vitro no garantizan necesariamente la misma potencia y eficacia en entornos clínicos; sin embargo, pueden considerarse como un método de selección para seleccionar los compuestos más efectivos entre numerosos candidatos para futuras evaluaciones in vivo y mecanísticas. Como se mencionó anteriormente, el oseltamivir, que es un agente contra la influenza, se diseñó y sintetizó utilizando ácido shikímico, un compuesto derivado de plantas; por lo tanto, los flavonoides presentados en esta revisión pueden usarse como pilares moleculares para el diseño y desarrollo de nuevos medicamentos semisintéticos con mejor biodisponibilidad y eficacia clínica.

A pesar de que se evaluaron cientos de flavonoides contra el SARS-CoV-2 a través de evaluaciones virtuales, la evidencia experimental sobre el efecto antiviral in vitro o in vivo de estos compuestos contra este tipo exacto de virus es limitada. Entre los flavonoides incluidos en nuestra revisión, solo cuatro compuestos, que incluyen baicalina, baicaleína, quercetina e isorhamnetina, se evaluaron experimentalmente en células o animales infectados con SARS-CoV-2-.

Estudios previos in silico y análisis moleculares de diferentes CoV mostraron los posibles efectos antivirales de los fitoquímicos en diferentes etapas de la biogénesis viral, incluida la unión a ACE2, gangliósidos de superficie, RdRp, proteína de punta viral y proteasa viral en las células huésped, y allanaron el camino para más estudios clínicos y experimentales [9,117-123]. No obstante, se debe considerar que una actividad antiviral aceptable en cribados virtuales no garantiza necesariamente actividad antiviral in vivo, por lo que la revisión de flavonoides con propiedades antivirales en estudios experimentales es un paso más hacia la selección de agentes antivirales naturales. Por otro lado, varios de los mecanismos sugeridos para los flavonoides antivirales en las evaluaciones virtuales no se han evaluado experimentalmente. La evidencia in vitro e in vivo discutida en esta revisión, junto con los resultados de las evaluaciones virtuales, brinda una mejor descripción general de los compuestos adecuados para futuras investigaciones.

Además, hay algunos artículos de revisión publicados recientemente que se han centrado en el efecto de los flavonoides en un objetivo específico (p. ej., ACE-2) o manifestación clínica (tormentas de citocinas o lesión pulmonar) del SARS-CoV{{3} } infección [124-127]. Dichos puntos de vista pueden centrarse en el desarrollo de medicamentos naturales contra un objetivo viral específico; sin embargo, preferimos un enfoque más general en nuestro estudio. No consideramos ninguna limitación para los mecanismos antivirales/para aliviar los síntomas de los flavonoides, y se incluyeron todas las pruebas experimentales de flavonoides en los virus mencionados anteriormente.

En conclusión,flavonoidespueden considerarse compuestos derivados de plantas prometedores para gestionarinfección por SARS-CoV-2a través de propiedades antivirales directas o el manejo de la respuesta inmune del huésped a la infección viral. Se necesitan estudios clínicos y mecanísticos experimentales futuros para aclarar aún más el papel de estos compuestos en la prevención primaria y secundaria de la infección por SARS-CoV-2.

4. Materiales y Métodos

Se realizaron búsquedas en bases de datos electrónicas, incluidas PubMed, Scopus y Web of Science, desde el inicio hasta abril de 2021 con la siguiente fórmula:(COVID-19 OR SARS OR MERS OR corona OR HIV OR ebola OR influenza (título/resumen)) Y (planta O extracto O hierba O fitoquímico O flavonoide (todos los campos). Como búsqueda complementaria, los nombres de flavonoides populares que incluyen catequina, quercetina, rutina, hesperidina, hesperetina, naringenina, naringina, baicalina, bailee in y galato de epigalocatequina( EGCG) también se realizaron búsquedas individuales para recopilar todos los artículos relacionados. Después de excluir los duplicados, dos investigadores independientes revisaron los resultados primarios obtenidos en función del título y el resumen. Luego, los artículos seleccionados se verificaron en función de su texto completo. Los criterios de inclusión fueron cualquiera en estudio in vitro o in vivo en el que se evaluó el efecto antiviral y el mecanismo de un flavonoide Estudios sobre fitoquímicos distintos de los flavonoides, evaluaciones antivirales de flavonoides sin aclarar el los mecanismos y los estudios con textos completos que no están en inglés se excluyeron de esta revisión. Se excluyeron los estudios in silico a menos que se combinaran con un experimento in vitro/in vivo. Tampoco discutimos los mecanismos antivirales como la inhibición de la hemaglutinina y la neuraminidasa del virus de la influenza, ya que estas proteínas no son comunes con el SARS-CoV-2 y no se pueden extrapolar a este virus. Los estudios incluidos en el artículo final se resumen en la Tabla 1.

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