Conexiones patológicas entre la enfermedad del hígado graso no alcohólico y la enfermedad renal crónica

Palabras claveEnfermedad del hígado graso no alcohólico · Enfermedad renal crónica · Mecanismos patogénicos· Interacción · Camino común

AbstractoFondo: Enfermedad del hígado graso no alcohólicoyenfermedad renal crónicason importantes problemas de salud pública en todo el mundo. La carga clínica de la enfermedad del hígado graso no alcohólico no sólo se limita a la morbilidad y mortalidad relacionadas con el hígado, sino que también incluye la carga de complicaciones extrahepáticas crónicas. Es bien sabido que elel hígado y el riñón están estrictamente interconectados en condiciones fisiológicas y patológicas. 

Resumen: La evidencia creciente indica una fuerte asociación entre la enfermedad del hígado graso no alcohólico y la enfermedad renal crónica, independientemente de los factores de riesgo cardiorrenal identificados. La presencia y gravedad de la enfermedad del hígado graso no alcohólico están relacionadas con la etapa de desarrollo y el riesgo de enfermedad renal crónica. La progresión de la enfermedad renal crónica también contribuye a la producción de grasas no alcohólicas.desarrollo de enfermedad hepática. La enfermedad del hígado graso no alcohólico y la enfermedad renal crónica contribuyen mutuamente a la progresión de la enfermedad a través de vínculos patológicos. También existen mecanismos patogénicos compartidos entre la enfermedad del hígado graso no alcohólico yenfermedad renal crónica, incluidopiroptosisyFerroptosis. Además, el uso del trasplante combinado de hígado y riñón ha aumentado exponencialmente en los últimos años.

Mensajes clave: Esta revisión se centra en los mecanismos patológicos emergentes que vinculan la enfermedad del hígado graso no alcohólico yenfermedad renal crónicay mecanismos patogénicos compartidos para encontrar nuevas terapias dirigidas y retrasar la progresión de ambosprocesos de enfermedad.

HAGA CLIC AQUÍ PARA OBTENER CISTANCHE PARA LA SALUD RENAL

Introducción

Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) is defined as the accumulation of fat (>5%) en los hepatocitos en ausencia de consumo excesivo de alcohol u otras causas de enfermedad hepática, incluida la hepatitis autoinmune, la hepatitis inducida por fármacos y la hepatitis viral [1]. NAFLD es un espectro de trastornos hepáticos que van desde esteatosis simple, esteatohepatitis no alcohólica y fibrosis hasta carcinoma hepatocelular [2]. Actualmente, la NAFLD se considera una manifestación hepática del síndrome metabólico y afecciones multisistémicas [3]. En la NAFLD, se alteran las funciones fisiológicas clave del hígado, incluido el metabolismo de la glucosa y los lípidos; por tanto, los efectos fisiopatológicos de NAFLD se extienden más allá del hígado. La NAFLD ha evolucionado desde un trastorno relativamente desconocido hasta la enfermedad hepática crónica más común, que ha sustituido a la hepatitis viral en los últimos 20 años y afecta hasta al 25-30% de la población mundial [4]. La ERC se define como una tasa de filtración glomerular de<60 mL/min/1.73 m2, albuminuria of ≥30 mg per 24 h, or persistence of renal impairment markers for >3 meses, independientemente de la causa [5]. La ERC es un importante problema de salud pública, que causa una morbilidad global sustancial y aumenta la mortalidad por todas las causas, afectando al 8-16% de la población mundial [6]. Una proporción significativa de pacientes desarrolla enfermedad renal terminal o ECV, a pesar de recibir el tratamiento estándar para la ERC, y la mortalidad por todas las causas permanece sin cambios. Estos hallazgos sugieren que las terapias actuales no afectan los mecanismos patogénicos críticos que contribuyen a la progresión de la ERC [7].

Un creciente conjunto de evidencia revela la fuerte asociación entre NAFLD y ERC. Varios estudios transversales han demostrado que en pacientes con NAFLD, la morbilidad de la ERC es del 20 al 55% en comparación con el 5 al 30% entre los pacientes sin NAFLD [8, 9]. Además, un estudio de cohorte con un seguimiento de 6,5 años, el Valpolicella Heart Diabetes Study de Targher et al. [10] revelaron que la presencia de NAFLD en la ecografía se asociaba con un aumento de aproximadamente el 50% del riesgo de ERC incidente. Además, un metanálisis de 20 estudios transversales (en los que participaron aproximadamente 30{16}} personas) mostró que la NAFLD se asociaba con un aumento del doble en la prevalencia de ERC. Los datos de 13 estudios longitudinales (en los que participaron aproximadamente 28.500 personas) demostraron que la NAFLD se asociaba con aproximadamente un 80 % más de riesgo de desarrollar ERC [8]. El metanálisis más grande y actualizado hasta la fecha realizado por Mantovani et al. [11] encontraron que la NAFLD aumentaba el riesgo de ERC incidente en casi un 40% durante un seguimiento a largo plazo. Pero no está claro si existe una relación causal entre NAFLD y CKD. Además, NAFLD y CKD comparten vías comunes, incluidas la piroptosis y la ferroptosis. En este artículo de revisión, brindamos una comprensión integral de los mecanismos patogénicos emergentes entre NAFLD y CKD para ayudar con el tratamiento de estos pacientes.

Conexiones patológicas entre NAFLD y CKD

Fructosa y vitamina D La evidencia acumulada sugiere que una mayor ingesta de fructosa está asociada con la incidencia y gravedad de NAFLD y ERC [12]. La fructosa (70%) se fosforila en el hígado para generar fructosa-1-fosfato, lo que eventualmente conduce a la acumulación de ácido úrico. Un estudio transversal reveló una alta prevalencia de hiperuricemia en pacientes con ERC y NAFLD [13]. El ácido úrico promueve la progresión de NAFLD y CKD mediante la eliminación del trifosfato de adenosina (ATP); inhibe la NO sintasa endotelial; aumenta el estrés oxidativo intracelular, la lesión mitocondrial, la lesión endotelial y la activación de RAS; y mejora la lipogénesis hepática y renal y la respuesta inflamatoria secundaria [14-19]. Los estudios experimentales han demostrado que los agentes reductores del ácido úrico mejoran la EHGNA y la ERC inducidas por fructosa [18, 20].

La deficiencia e insuficiencia de vitamina D son comunes entre pacientes con ERC o sometidos a diálisis y a menudo se informan en personas con enfermedades hepáticas crónicas [21]. La EHGNA y la ERC se caracterizan por resistencia a la vitamina D, que se debe en parte a una alteración de la hidroxilación hepática de 25 y a la reducción de la producción renal de 1,25[OH]2D3 [7]. Además, varios estudios observacionales y experimentales han revelado que la deficiencia de vitamina D está relacionada con la patogénesis y la gravedad de la NAFLD y la ERC [22]. En primer lugar, la vitamina D puede aliviar la inflamación del hígado y el estrés oxidativo al inhibir la vía de señalización p53-p21, reducir la senescencia celular y reducir el hígado graso al promover la translocación nuclear de la molécula antioxidante factor nuclear eritroide 2-factor 2 relacionado, con lo que disminuir los niveles de receptores tipo peaje o restringir la sirtuina [23]. Los modelos animales de IR hepática y esteatosis hepática pueden mejorarse mediante la activación del factor nuclear 4 de los hepatocitos mediado por el receptor de vitamina D [24]. En segundo lugar, la deficiencia de vitamina D y la baja expresión de los receptores de vitamina D exacerban la respuesta inflamatoria [25]. En tercer lugar, el tejido adiposo (AT) también es un objetivo importante de la acción de la vitamina D, donde la vitamina D modula la sensibilidad a la insulina, la inflamación local y la secreción de adipocinas. La vitamina D mejora la ATinflamacióny previene la esteatosis hepática al reducir las gotas de lípidos para la exportación de AT y la lipogénesis hepática de novo y la oxidación de ácidos grasos.

Trastornos de lípidos

La NAFLD se caracteriza por una acumulación exagerada de lípidos, y se considera que la dislipidemia y la liberación de citocinas proinflamatorias desempeñan un papel importante en la progresión patológica de la ERC [26]. Cada vez hay más pruebas que sugieren que el depósito ectópico de lípidos desempeña un papel clave en la aceleración de la progresión de NAFLD y ERC [27]. La desregulación de la homeostasis de los lípidos puede generar un exceso de ácidos grasos libres en la circulación, lo que a su vez aumenta la permeabilidad de la membrana interna mitocondrial, lo que resulta en la pérdida del potencial de membrana y la capacidad de síntesis de ATP y, eventualmente, causa disfunción mitocondrial y potencialmente una respuesta inflamatoria sistémica [28, 29]. ]. La lipotoxicidad provoca una producción excesiva de ROS en el hígado, que es un mediador importante del daño a las células epiteliales glomerulares y promueve la expresión de moléculas profibróticas como el factor de crecimiento transformante beta 1, promoviendo así la fibrosis del riñón [30]. Además, el trastorno lipídico puede inducir estrés en el retículo endoplásmico y activar vías proinflamatorias que convergen en las vías de la quinasa NF-κB y c-Jun-N-terminal en los hepatocitos, acelerando así la progresión de la ERC [31, 32]. El exceso de lípidos también puede desempeñar un papel central en la RI, que es un factor patogénico típico de NAFLD y ERC [33].

Resistencia a la insulina

La RI es una alteración metabólica temprana en pacientes con ERC, que se hace evidente cuando la tasa de filtración glomerular permanece dentro del rango normal y es casi universal en pacientes que alcanzan insuficiencia renal terminal. La IR es el mecanismo principal en el desarrollo y progresión de NAFLD [34, 35]. La deposición excesiva de lípidos puede provocar un exceso de ácidos grasos libres en la circulación, así como un aumento en la liberación de citoquinas proinflamatorias, lo que lleva a RI sistémica. Los estudios en animales han revelado que la progresión de la NAFLD puede agravar aún más la RI y provocar dislipidemia aterogénica y liberación de citoquinas inflamatorias, las cuales pueden contribuir a la ERC. La RI debida a la adiposidad visceral y la desregulación metabólica puede inducir inflamación crónica sistémica, causando posteriormente disfunción endotelial sistémica, que puede acelerar el curso de la ERC [36]. La IR también puede inducir estrés en el retículo endoplasmático y lipoproteínas de muy baja densidad, lo que lleva a la muerte de las células de los podocitos en los glomérulos [32].

Predisposición genética Los datos acumulados respaldan un vínculo genético entre NAFLD y ERC, sustentado principalmente por los principales polimorfismos de riesgo de NAFLD [37]. Los estudios emergentes sugieren que los polimorfismos genéticos en PNPLA3, HSD17B13, TM6SF2, MBOAT7 y GCKR son importantes en el desarrollo de NAFLD. Varios polimorfismos genéticos asociados a NAFLD también se han asociado con la ERC [38]. La proteína codificada por PNPLA3 muestra actividad lipasa contra triglicéridos y ésteres de retinilo, que se expresa altamente en los podocitos, células tubulares, adipocitos, hepatocitos, células estrelladas hepáticas y otras células [39]. La variante PNPLA3 rs738409C> G que codifica una sustitución de isoleucina por metionina en la posición del aminoácido 148 (I148M) altera la actividad de los triglicéridos y la retinilo-palmitato lipasa y aumenta los niveles de triglicéridos y ésteres de retinilo, lo que contribuye a la NAFLD [40]. Un metanálisis de 23 estudios de casos y controles encontró que el polimorfismo PNPLA3 rs738409C> G se asoció con NAFLD y NASH [41]. Sin embargo, algunos estudios han demostrado que los pacientes con la variante PNPLA3 son más susceptibles a una función renal deficiente, independientemente de la edad, el sexo, la adiposidad, la hipertensión, la diabetes y la gravedad de la NAFLD [42, 43]. Se ha especulado que la expresión de la variante PNPLA3 estimula el depósito ectópico de lípidos renales, lo que produce glomeruloesclerosis y lesión tubular renal, y además conduce a la disminución de la función renal [44]. Es más, la variante rs72613567 de HSD17B13 puede proteger contra la NAFLD al afectar el metabolismo de las grasas hepáticas [45]. Un estudio de 2020 reveló que los portadores de la variante HSD17B13 mostraron niveles de tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) más altos que los sujetos homocigotos independientemente de NAFLD [37].

Además, se ha informado que la variante rs58542926 de TM6SF2 promueve la NAFLD al regular la secreción de triglicéridos hepáticos [46, 47]. Musso et al. [48] ​​encontraron que el alelo T del gen TM6SF2 se asociaba con una mayor eGFR y una menor prevalencia de microalbuminuria, lo que puede ser beneficioso para el riñón. La variante rs641738 de MBOAT7 está relacionada con el mayor riesgo de NAFLD [49]. Y la variante MBOAT7 se asocia con peores estadios de la ERC en una cohorte de pacientes con EHGNA comprobada por biopsia [50]. El alelo T de GCKR rs1260326 se asocia con un mayor riesgo de NAFLD, posiblemente a través de una mayor lipogénesis hepática de novo [51]. Al mismo tiempo, la variante GCKR puede aumentar el riesgo de ERC [52]. Sin embargo, sigue siendo incierto ya que los datos disponibles son contradictorios. Por ejemplo, algunos estudios han asociado variantes con un mayor riesgo de ERC, y algunos han asociado una mayor eGFR [53]. El exceso de id contribuye a la progresión del desarrollo de NAFLD y la hipoxia crónica está implicada en el daño renal resultante de la diabetes y la obesidad tempranas. ERC asociada a esta enfermedad [54, 55]. El sensor de nutrientes mTOR puede formar dos tipos de complejos moleculares: complejo mTOR 1 y complejo mTOR 2. La activación inadecuada del complejo mTOR 1 mTORC1 inhibe la autofagia y promueve la IR, la acumulación ectópica de lípidos, la lipotoxicidad y el reclutamiento de monocitos proinflamatorios, acelerando así la progresión de NAFLD y ERC [56, 57]. Además, la dislipidemia y el aumento del estrés oxidativo son características clave de la NAFLD y la ERC, mientras que tanto el aumento del estrés oxidativo como las lipoproteínas ricas en triglicéridos son reguladores fundamentales de la activación plaquetaria [58, 59]. Cuando se activan, las plaquetas liberan una variedad de citocinas proinflamatorias, quimiocinas y factores de crecimiento, como el ligando 4 de quimiocina (motivo CXC), serotonina, factor de crecimiento transformante (TGF) beta y factor de crecimiento derivado de plaquetas, todos los cuales puede activar las células estrelladas para aumentar la producción de matriz extracelular, lo que lleva a la progresión de la enfermedad hepática [8]. De hecho, los pacientes con ERC tienen una mayor activación plaquetaria y una respuesta atenuada a la terapia antiplaquetaria dual en comparación con los pacientes sin ERC.

Disbiosis intestinal

La disbiosis de la microbiota intestinal es un sello distintivo de la NAFLD, y las firmas de la microbiota intestinal se asocian con la gravedad de la enfermedad mediante la alteración de los metabolitos bacterianos [60]. La evidencia acumulada sugiere que la microbiota intestinal desempeña un papel importante en el desarrollo de la hipertensión y la ERC [61]. Se ha demostrado que la disbiosis intestinal, que incluye alteración del metabolismo microbiano y alteración de la integridad de la barrera intestinal, está relacionada con la gravedad de las enfermedades crónicas del hígado y el riñón [62]. La composición de la microbiota intestinal está alterada en pacientes con EHGNA y ERC, y las familias sanas de Bacteroidetes, Lactobacillus y Prevotellaceae están relativamente reducidas [63]. La ERC por sí misma puede inducir trastornos intestinales e inflamación sistémica, promoviendo así la NAFLD. La ERC se caracteriza por la acumulación de metabolitos tóxicos urémicos debido a una disminución del aclaramiento renal, como urea, sulfato de indoxilo, sulfato de p-cresil y óxido de N-trimetil-amina (TMAO) [64]. La ureasa microbiana hidroliza la urea en la luz gastrointestinal a amoníaco y luego la convierte en hidróxido de amonio, lo que puede dañar las uniones estrechas del epitelio intestinal [65]. La enzima citocromo P450 del hígado se ve directamente afectada por el sulfato de indoxilo y el OTMA causa toxicidad hepática [66, 67]. Un estudio de cohorte encontró que los niveles plasmáticos de OTMA eran más altos en pacientes con ERC que en controles sanos, mientras que los niveles plasmáticos de OTMA también están elevados en pacientes con NAFLD y se asocian con concentraciones séricas más altas de ácidos biliares [66, 67]. Ciertas especies de la microbiota intestinal producen ácidos grasos de cadena corta, como butirato, acetato y propionato, que alteran la integridad de la barrera intestinal y ejercen efectos sistémicos mediante la difusión a través de la mucosa intestinal [68].

Sensor molecular y activación plaquetaria

En los mamíferos, el metabolismo celular está orquestado por sensores moleculares del estado de energía, nutrientes y oxígeno para adaptarse a la disponibilidad cambiante de sustrato. La desregulación de los sensores moleculares relacionados, incluida la proteína quinasa activada por 5′-AMP, el factor inducible por hipoxia -1 y el objetivo de la rapamicina en los mamíferos (mTOR), se ha implicado en la patogénesis de NAFLD y CKD [7]. La proteína quinasa activada por 5′-AMP, sensor de energía, es el punto clave que dirige a los hepatocitos y podocitos hacia vías compensatorias y potencialmente nocivas, que conducen a cascadas inflamatorias y profibróticas y, en última instancia, a daño de los órganos terminales. El factor inducible por hipoxia -1, que sigue a estímulos como la hipoxia crónica intermitente y el exceso de lípidos, contribuye a la progresión del desarrollo de NAFLD, y la hipoxia crónica está implicada en el daño renal resultante de la diabetes temprana y la ERC asociada a la obesidad [54 , 55]. El sensor de nutrientes mTOR puede formar dos tipos de complejos moleculares: complejo mTOR 1 y complejo mTOR 2. La activación inadecuada del complejo mTOR 1 mTORC1 inhibe la autofagia y promueve la IR, la acumulación ectópica de lípidos, la lipotoxicidad y el reclutamiento de monocitos proinflamatorios, acelerando así la progresión de NAFLD y ERC [56, 57]. Además, la dislipidemia y el aumento del estrés oxidativo son características clave de la NAFLD y la ERC, mientras que tanto el aumento del estrés oxidativo como las lipoproteínas ricas en triglicéridos son reguladores fundamentales de la activación plaquetaria [58, 59]. Cuando se activan, las plaquetas liberan una variedad de citocinas proinflamatorias, quimiocinas y factores de crecimiento, como el ligando 4 de quimiocina (motivo CXC), serotonina, factor de crecimiento transformante (TGF) beta y factor de crecimiento derivado de plaquetas, todos los cuales puede activar las células estrelladas para aumentar la producción de matriz extracelular, lo que lleva a la progresión de la enfermedad hepática [8]. De hecho, los pacientes con ERC tienen una mayor activación plaquetaria y una respuesta atenuada a la terapia antiplaquetaria dual en comparación con los pacientes sin ERC.

Disbiosis intestinal

La disbiosis de la microbiota intestinal es un sello distintivo de la NAFLD, y las firmas de la microbiota intestinal se asocian con la gravedad de la enfermedad mediante la alteración de los metabolitos bacterianos [60]. La evidencia acumulada sugiere que la microbiota intestinal desempeña un papel importante en el desarrollo de la hipertensión y la ERC [61]. Se ha demostrado que la disbiosis intestinal, que incluye alteración del metabolismo microbiano y alteración de la integridad de la barrera intestinal, está relacionada con la gravedad de las enfermedades crónicas del hígado y el riñón [62]. La composición de la microbiota intestinal está alterada en pacientes con EHGNA y ERC, y las familias sanas de Bacteroidetes, Lactobacillaceae y Prevotellaceae están relativamente reducidas [63]. La ERC por sí misma puede inducir trastornos intestinales e inflamación sistémica, promoviendo así la NAFLD. La ERC se caracteriza por la acumulación de metabolitos tóxicos urémicos debido a una disminución del aclaramiento renal, como urea, sulfato de indoxilo, sulfato de p-cresil y óxido de N-trimetil-amina (TMAO) [64]. La ureasa microbiana hidroliza la urea en la luz gastrointestinal a amoníaco y luego la convierte en hidróxido de amonio, lo que puede dañar las uniones estrechas del epitelio intestinal [65]. La enzima citocromo P450 del hígado se ve directamente afectada por el sulfato de indoxilo y el OTMA causa toxicidad hepática [66, 67]. Un estudio de cohorte encontró que los niveles plasmáticos de OTMA eran más altos en pacientes con ERC que en controles sanos, mientras que los niveles plasmáticos de OTMA también están elevados en pacientes con NAFLD y se asocian con concentraciones séricas más altas de ácidos biliares [66, 67]. Ciertas especies de la microbiota intestinal producen ácidos grasos de cadena corta, como butirato, acetato y propionato, que alteran la integridad de la barrera intestinal y ejercen efectos sistémicos mediante la difusión a través de la mucosa intestinal [68].

La barrera intestinal se altera, lo que resulta en la fuga de endotoxinas o ADN bacteriano de la circulación y, por lo tanto, conduce a la activación de células inmunes mediadas por receptores de reconocimiento de patrones y la liberación de citoquinas proinflamatorias en la circulación, que contribuyen a la salud del hígado o los riñones. lesión. La progresión de la ERC y la NAFLD puede afectar aún más la función de la barrera intestinal [65].

Activación de RAS

Además de los adipocitos, el riñón y el hígado también expresan componentes RAS, y los estudios experimentales respaldan la activación tanto sistémica como local de AngII en NAFLD y CKD [69]. Se considera que la activación de RAS desempeña un papel clave en la patogénesis de NAFLD y CKD [69]. En el riñón, la activación de RAS desencadena el depósito ectópico de lípidos renales, que se sabe que causa estrés oxidativo e inflamación a través de los efectos hemodinámicos de la vasoconstricción de la arteriola eferente glomerular que conduce a la glomeruloesclerosis. Además, en el hígado, la AngII promueve la IR, la lipogénesis de novo, la disfunción mitocondrial, las ROS y la producción de citoquinas proinflamatorias y activa las células estrelladas hepáticas para inducir la fibrogénesis, contribuyendo así a la progresión de la NAFLD [70]. El bloqueo del sistema RAS puede atenuar la fibrosis en NAFLD y CKD.

Mecanismos patogénicos comunes

piroptosis

La piroptosis, la forma de muerte celular programada descrita más recientemente, se produce después de la activación del inflamasoma. La piroptosis puede activarse mediante vías de señalización canónicas y no canónicas. La vía canónica comienza con inflamasomas que reconocen patrones moleculares asociados a patógenos y patrones moleculares asociados a daños. La vía no canónica se basa en la caspasa-11, que puede funcionar independientemente de los inflamasomas [71]. Además, la activación de la piroptosis también se puede dividir en una vía dependiente de gastrina D (GSDMD) regulada por caspasas 1/4/5/11 y una vía dependiente de GSDME regulada por caspasa 3 [72].

NAFLD está estrechamente relacionada con el metabolismo de los glicolípidos y la inflamación del hígado. El dominio de pirina de la familia de receptores tipo nod que contiene 3 inflamasomas (NLRP3) puede ser activado por muchos factores de peligro en los hepatocitos, lo que finalmente desencadena piroptosis y una cascada inflamatoria. La vía de señalización NLRP3-caspasa-1-GSDMD es el mecanismo clave de la piroptosis de las células renales en la ERC. Por lo tanto, se ha implicado a la piroptosis como una vía común en NAFLD y CKD.

Se cree que la piroptosis desempeña un papel importante en el desarrollo y la progresión de NAFLD porque la inflamación crónica de bajo grado en el hígado es una hipótesis universal en la fisiopatología de NAFLD. Cada vez hay más pruebas que han identificado que la liberación de partículas de inflamasoma, especialmente el inflamasoma NLRP3, y la posterior piroptosis de hepatocitos contribuyen a la progresión de NASH en modelos humanos y animales [73]. Y la piroptosis conduce a la liberación del inflamasoma NLRP3 de los hepatocitos al espacio extracelular, donde son absorbidos por otras células y median señales de estrés inflamatorio y profibrogénico [73]. Xu et al. [74] revelaron que GSDMD desempeña un papel clave en la patogénesis de NASH al regular la lipogénesis, la respuesta inflamatoria y la vía de señalización NF-ĸB. Las citocinas proinflamatorias liberadas durante la piroptosis son moléculas clave en el desarrollo de NAFLD, incluidas la interleucina (IL)-1, IL-18, ATP y la caja de grupo de alta movilidad-1. Ezquerro S et al. [75] propusieron que en el estado IR, la expresión y secreción del grupo hepático de alta movilidad -1 se alteran, contribuyendo así a la progresión de NAFLD a NASH mediante la activación de la piroptosis de los hepatocitos. La activación de la señalización de IL-1 aguas abajo de los inflamasomas se ha implicado en la patogénesis de NAFLD [76]. Por tanto, la piroptosis ejerce un papel importante en las etapas de progresión de NAFLD.

Las enfermedades renales se caracterizan por la destrucción progresiva de la función renal por una inflamación sostenida. La piroptosis es un mecanismo fibrótico clave que es fundamental en el desarrollo de la patología renal [77]. Los estudios han encontrado que la piroptosis puede existir y desarrollarse en diversas ERC, como la ERC, la fibrosis renal y la nefropatía obstructiva. La vía de señalización NLRP3-caspasa-1-GSDMD es también el principal mecanismo de piroptosis de las células renales en la ERC [78]. Es más, Komada et al. [79] encontraron que durante el curso de la ERC, los patrones moleculares asociados al daño pueden activar el inflamasoma AIM2 en los macrófagos, lo que conduce a la piroptosis y promueve la inflamación para acelerar la fibrosis. Los lipopolisacáridos pueden activar la caspasa-11 a través de la vía no canónica cuando los patógenos invaden las células renales, y Yang et al. [80] descubrieron que la isquemia-reperfusión también puede inducir la activación de caspasa-11 en células epiteliales tubulares renales de ratón. Y los ratones knockout para caspasa-11 pueden tener una producción reducida de proteínas relacionadas con la piroptosis y la liberación de factores inflamatorios en las células epiteliales tubulares renales, lo que ralentiza la progresión de la ERC [81]. Por tanto, la piroptosis, como mecanismo patogénico común en NAFLD y ERC, podría servir como una potencial opción terapéutica para ambas enfermedades.

Ferroptosis

La ferroptosis es un nuevo tipo de muerte celular regulada que se caracteriza por una peroxidación lipídica altamente dependiente del hierro. Generalmente se acepta que la ferroptosis tiene tres características básicas, incluida la cantidad de hierro disponible y la pérdida de la capacidad de reparación de la peroxidación lipídica, y la actividad de la glutatión peroxidasa 4 (GPX4). La sobrecarga de hierro y el estrés oxidativo son desencadenantes importantes que contribuyen a la lesión hepática y la progresión de la enfermedad en la mayoría de las enfermedades hepáticas, y la ferroptosis puede agravar el daño hepático en la EHGNA [82]. La mayoría de los pacientes con ERC presentan diversos grados de trastornos del metabolismo del hierro y del metabolismo de los lípidos. Loguercio et al. [83] observaron que más del 90% de los pacientes con NAFLD en su estudio presentaban niveles elevados de marcadores de peroxidación lipídica (malondialdehído e 4-hidroxinonenal). Qi y col. [84] demostraron que la ferroptosis afecta a NASH mediante la regulación de la muerte celular mediada por peroxidación lipídica en ratones. Se ha confirmado que la enolasa 3 promovió la progresión de NASH al regular negativamente la ferroptosis mediante la regulación positiva de la expresión de GPX4 y la acumulación de lípidos [85]. A través de ensayos tanto in vivo como in vitro, Tsurusaki et al. sugirió que NaAsO2 puede provocar la muerte celular necroptótica, lo que induce aún más NASH. La ferroptosis puede regularse mediante la respuesta antioxidante mediada por el factor nuclear E2-relacionado con el factor 2 (Nrf2). Nrf2 puede regular positivamente la expresión de la hemo oxigenasa -1, glutatión (-glutamilcisteinilglicina, GSH) y GPX4, eliminando así la acumulación de ROS y reduciendo los niveles de malondialdehído en el hígado [86]. La activación de la vía Nrf2 mejora significativamente en el modelo de ratones NAFLD [87]. Sin embargo, el papel desempeñado por la ferroptosis en diversas etapas de la progresión de NAFLD justifica una mayor investigación y exploración.

Los estudios actuales sugieren que la ferroptosis está relacionada con la patogénesis de la lesión renal aguda. Sin embargo, la ferroptosis puede ser muy importante en la progresión de la lesión renal aguda (ERC) a través de la peroxidación lipídica y la actividad de GPX4 [79]. El depósito renal de hierro puede observarse en diferentes síndromes de ERC [88]. El depósito renal de hierro se produce espontáneamente en diferentes tipos de ERC en ausencia de suplementos de hierro exógeno y se asocia con la liberación de hierro catalítico inducida por isquemia, hipoxia y citotoxicidad [89-91]. Esto sugiere que la acumulación renal de hierro en la ERC induce inicialmente ferroptosis. Muchos pacientes con ERC presentan diversos grados de trastornos de la deposición de hierro y la sedimentación ectópica de lípidos, lo que proporciona una condición favorable para la ferroptosis, y el estrés oxidativo aumenta la peroxidación lipídica. Sin embargo, aún faltan estudios experimentales que involucren la ERC y la ferroptosis inducida por diferentes factores patológicos [92]. La vía de la ferroptosis es considerable y su red molecular es compleja. Como los mecanismos patogénicos comunes de NAFLD y CKD, su papel y mecanismo en ambas enfermedades requieren mayor aclaración.

Conclusión

La incidencia y prevalencia de NAFLD y CKD aumentan anualmente, y ambas enfermedades se han convertido en importantes cargas para la salud pública en todo el mundo. La evidencia acumulada sugiere que ambas enfermedades están cada vez más vinculadas y se influyen mutuamente. Además, existen vías patogénicas comunes entre NAFLD y CKD. Se cree que los mecanismos patogénicos emergentes que vinculan la EHGNA y la ERC son múltiples. La NAFLD es un factor de riesgo importante para la ERC, mientras que la ERC también puede promover la progresión de la NAFLD. Ambos se promueven mutuamente a través de múltiples mecanismos, incluidas alteraciones en la fructosa y la vitamina D relacionadas con los nutrientes, la sobrecarga de lípidos y la IR. Además, la predisposición genética, los sensores moleculares y la disfunción intestinal y la activación del RAS ejercen funciones importantes. Las vías patogénicas compartidas incluyen piroptosis y ferroptosis. Sin embargo, los hallazgos actuales no son concluyentes sobre si existe una relación causal entre NAFLD y ERC. Aunque la NAFLD y las etapas de la ERC están relacionadas, la correlación de la NAFLD con el tipo patológico de la ERC sigue sin estar clara. En conclusión, hemos elaborado meticulosamente la nueva patogénesis estricta de NAFLD y CKD para proporcionar una base para un mejor tratamiento de estos pacientes. Sin embargo, se requieren más estudios sobre la relación causal entre ambas enfermedades y los efectos de los diferentes tipos patológicos de ERC.

Referencias

1 Chalasani N, Younossi Z, Lavine JE, Diehl AM, Brunt EM, Cusi K, et al. Diagnóstico y tratamiento de la enfermedad del hígado graso no alcohólico: guía práctica de la Asociación Estadounidense para el Estudio de Enfermedades Hepáticas, el Colegio Estadounidense de Gastroenterología y la Asociación Estadounidense de Gastroenterología.hepatología. 2012;55(6):2005–23.

2 Younossi Z, Anstee QM, Marietti M, Hardy T, Henry L, Eslam M, et al. Carga global de NAFLD y NASH: tendencias, predicciones, factores de riesgo y prevención.Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2018;15(1):11–20.

3 Byrne CD, Targher G. NAFLD: una enfermedad multisistémica.J Hepatol. 2015;62(1):S47–64. 

4 Younossi Z, Tacke F, Arrese M, Chander Sharma B, Mostafa I, Bugianesi E, et al. Perspectivas globales sobre la enfermedad del hígado graso no alcohólico y la esteatohepatitis no alcohólica.hepatología. 2019;69(6):2672–82. 5 Andrássy KM. Comentarios en 'Guía de práctica clínica KDIGO 2012 para la evaluación y manejo de la enfermedad renal crónica.Riñón Int. 2013;84(3):622–3. 

6 Chen TK, Knicely DH, Grams ME. Diagnóstico y tratamiento de la enfermedad renal crónica: una revisión.jama. 2019;322(13):1294–304.

7 Musso G, Cassader M, Cohney S, De Michieli F, Pinach S, Saba F, et al. Hígado graso y enfermedad renal crónica: nuevos conocimientos mecanicistas y oportunidades terapéuticas.Cuidado de la diabetes. 2016;39(10):1830–45. 

8 Byrne CD, Targher G. NAFLD como impulsor de la enfermedad renal crónica.J Hepatol. 2020;72(4): 785–801.

9 Pacífico L, Bonci E, Andreoli GM, Di Martino M, Gallozzi A, De Luca E, et al. El impacto de la enfermedad del hígado graso no alcohólico en la función renal en niños con sobrepeso/obesidad.Int J Mol Ciencia. 2016;17(8):1218. 

10 Targher G, Chonchol M, Bertolini L, Rodella S, Zenari L, Lippi G, et al. Mayor riesgo de ERC entre los diabéticos tipo 2 con enfermedad del hígado graso no alcohólico.J Am Soc Nephrol. 2008;19(8):1564–70.

Servicio de apoyo:

Correo electrónico:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Comercio:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop