La separación de patrones y la memoria de origen involucran distintas regiones hipocampales y neocorticales durante la recuperación

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Introducción

Las representaciones detalladas de eventos pasados ​​se basan en la capacidad de formar asociaciones entre elementos y sus características contextuales (es decir, fuentememoria), así como la capacidad de representar claramente un nuevo evento de uno similar almacenado enmemoria(es decir, separación de patrones). Se sabe que ambos procesos involucran al hipocampo, aunque no está claro si comparten mecanismos similares. También se desconoce si, y en qué región(es), la actividad relacionada con estos procesos se superpone y/o interactúa. Aquí, utilizamos fMRI de alta resolución para examinar las contribuciones de los subcampos del hipocampo y las áreas neocorticales a la separación de patrones y la fuente.memoriacon un paradigma experimental que probó ambos al mismo tiempo. Durante la codificación, sujetos humanos masculinos y femeninos estudiaron incidentalmente elementos en uno de los cuatro cuadrantes de la pantalla. Durante la prueba, vieron elementos repetidos (objetivos), elementos similares (señuelos) y elementos nuevos (láminas) y se les pidió que indicaran si cada elemento era antiguo, similar o nuevo. Después del juicio de cada ítem, se pidió a los sujetos que indicaran el cuadrante en el que se presentó el estímulo original. Por lo tanto, cada prueba de señuelo tenía un componente de discriminación de señuelos (separación de patrón de impuestos) y un juicio de ubicación (memoria fuente). Encontramos dos perfiles de respuesta principales: (1) señales relacionadas con la separación de patrones en DG/CA3 y la corteza perirrinal y (2) fuentememoriaseñales en CA1 posterior, corteza parahipocampal y giro angular. El análisis de vóxeles de todo el cerebro reveló que la actividad relacionada con la discriminación de atracción y la fuentememoriaen gran parte no se superponía. Estos hallazgos sugieren que distintos procesos subyacen a la recuperación de representaciones de elementos separados por patrones y al recuerdo de la información de origen.

Palabras clave: contexto; IRMf; hipocampo;memoria; separación de patrones;memoria fuente

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Las memorias episódicas detalladas dependen de la capacidad de formar asociaciones entre elementos y contextos (es decir, memoria de origen), así como de la capacidad de distinguir entre elementos o eventos similares en la memoria (es decir, separación de patrones). Una gran cantidad de evidencia indica que la memoria fuente se basa en el hipocampo, que se cree que representa la asociación entre elementos y contexto (Diana et al., 2007). Los estudios en roedores han demostrado que las "células de lugar" del CA1 del hipocampo pueden codificar asociaciones entre objetos y ubicaciones (Komorowski et al., 2009), mientras que los estudios en humanos que utilizan IRMf de alta resolución han demostrado una mayor actividad en el CA1 y el subículo durante la memoria asociativa. codificación y recuperación (Eldridge et al., 2005; Viskontas et al., 2009; Suthana et al., 2015). Los estudios de la memoria de origen suelen comparar la actividad relacionada con el reconocimiento de elementos con (S ) y sin (S μ ) un detalle contextual específico (p. ej., ubicación espacial) y tienden a equiparar el reconocimiento de elementos solo (S μ ) con una memoria menos detallada y de menor fidelidad. (Frithsen y Miller, 2014; Hutchinson et al., 2014). Estos estudios a menudo no logran mostrar el compromiso del hipocampo para el reconocimiento de elementos sin la recuperación del contexto asociado (S μ). Sin embargo, la memoria de elementos en sí misma puede ser muy detallada. Se deben formar representaciones distintas y de alta fidelidad de los elementos (a través de la separación de patrones) para discriminarlos de elementos similares en la memoria. Al igual que la memoria fuente, se cree que la separación de patrones depende del hipocampo, con evidencia en roedores (Leutgeb et al., 2007; Neunuebel y Knierim, 2014), así como en paradigmas de discriminación mnemotécnica humana (Bakker et al., 2008; Berron et al. al., 2016), lo que sugiere que la circunvolución dentada (DG) juega un papel fundamental en la ortogonalización de entradas superpuestas.

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Fuera del hipocampo, se cree que una amplia red de áreas corticales mediales posteriores respalda el contexto y la memoria de origen (Ranganath y Ritchey, 2012; Reagh y Ranganath, 2018). La corteza parahipocampal (PHC) codifica información espacial/contextual junto con el hipocampo, mientras que la actividad en la corteza parietal posterior lateral, particularmente la circunvolución angular, está asociada con la recuperación de detalles episódicos (Johnson et al., 2013; Hutchinson et al., 2014). Más recientemente, los estudios han encontrado que las regiones corticales fuera del hipocampo también podrían contribuir a la separación de patrones (Reagh y Yassa, 2014; Leal y Yassa, 2018). Por ejemplo, un trabajo reciente de nuestro grupo mostró que la corteza perirrinal (PRC), parte de la corriente ventral del "qué" que se proyecta hacia el hipocampo, participa durante la discriminación mnemotécnica de objetos similares (Reagh y Yassa, 2014).

Utilizando una tarea de discriminación de elementos bien validada que se modificó para incluir un componente de memoria fuente, el trabajo previo en nuestro laboratorio ha demostrado que pueden ocurrir juicios de memoria fuente correctos en ausencia de separación de patrones (es decir, falsas alarmas), lo que indica que estos procesos, que presumiblemente dependen de representaciones hipocampales detalladas, son al menos disociables conductualmente (Kim y Yassa, 2013). Sin embargo, se desconoce hasta qué punto estos procesos producen señales distintas o superpuestas en las subregiones del hipocampo y las áreas corticales. El presente estudio utilizó resonancia magnética funcional de alta resolución (1,8 mm con cobertura casi total del cerebro) para evaluar simultáneamente el subcampo del hipocampo y la actividad cortical durante la discriminación de elementos de señuelo similares y los juicios de memoria de fuente para estos elementos. Estudios previos de fMRI han observado actividad en la región DG/CA3 durante el rechazo correcto de señuelos similares a la par con la de láminas nuevas (Bakker et al., 2008). Este patrón de actividad es consistente con una señal de separación de patrón en la que elementos similares se tratan como elementos nuevos y no inducen la supresión de repetición (es decir, adaptación fMRI) observada para repeticiones idénticas. Predijimos que veríamos esta señal de separación de patrones en el DG/CA3 durante el rechazo correcto de elementos de señuelo similares, mientras que otras subregiones del hipocampo (CA1 y subículo) serían sensibles a la memoria de origen (niveles más altos de actividad para la fuente correcta frente a la incorrecta). juicios de origen). Dado que adquirimos una cobertura de resonancia magnética funcional casi total del cerebro, también pudimos examinar qué regiones fuera del hipocampo mostraban separación de patrones disociados o superpuestos y señales de memoria de origen.

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Materiales y métodos

Asignaturas

Treinta y un sujetos sanos fueron inicialmente reclutados para el estudio de la Universidad de California en Irvine y la gran comunidad del Condado de Orange. De esta muestra inicial, uno fue excluido debido a un mal funcionamiento del equipo en el escáner, uno fue excluido debido a un retiro prematuro del experimento, dos fueron excluidos debido a un desempeño de nivel aleatorio en al menos una condición de tarea y dos fueron excluidos debido a un exceso de movimiento durante el escaneo. Esto produjo una muestra final de 25 sujetos incluidos en nuestros análisis (17 mujeres, rango de edad de 18 a 29 años, media de 20,6 años, SD de 2,47 años). Todos los sujetos fueron evaluados en busca de afecciones neurológicas (p. ej., antecedentes de accidente cerebrovascular o enfermedad mental), privación del sueño y síntomas importantes de depresión (a través del Inventario de Depresión de Beck) en el momento del reclutamiento. Los sujetos dieron su consentimiento informado por escrito siguiendo a la Junta de Revisión Institucional de la Universidad de California en Irvine y fueron compensados ​​por su participación.

Tarea

La tarea se adaptó de nuestro trabajo anterior (Kim y Yassa, 2013) y se optimizó para su uso en el escáner de resonancia magnética (Fig. 1A). Los participantes primero completaron una fase de estudio incidental en la que 226 objetos comunes aparecieron en una de las cuatro posiciones en la pantalla durante 3 s (intervalo interestímulo de 1 s), y se les pidió que indicaran si cada objeto se encontraría más comúnmente en interiores o exteriores. La pantalla se dividió en cuatro cuadrantes iguales y los objetos aparecían en una de las cuatro posiciones (aleatorizados en el conjunto de estímulos para cada sujeto). Después de la fase de estudio, se llevó a cabo una fase de prueba sorpresa que constaba de 300 ensayos. De los 300, 74 objetos eran completamente nuevos (foils), 74 eran idénticos a los objetos estudiados (objetivos) y 150 eran similares pero no idénticos a los objetos estudiados (señuelos). Al igual que en la fase de estudio, los objetos aparecieron en la pantalla durante 3 s y los sujetos tenían la tarea de juzgar si cada objeto era "antiguo", "similar" o "nuevo" (correspondiente a objetivos, señuelos y láminas, respectivamente). Además, después del juicio de elementos, los participantes completaron un juicio de memoria de origen. Si los participantes seleccionaban "antiguo" o "similar", después de un retraso, se les indicaba una pantalla que mostraba cuadrantes numerados y se les daba 3 s para seleccionar el cuadrante donde habían visto el objeto original. En el caso de los señuelos, se aclaró a los sujetos que el juicio de la fuente es del ítem estudiado al que el señuelo es similar (produciendo una condición en la que presumiblemente ha tenido lugar la separación de patrones, así como la recuperación de la memoria contextual). Si los participantes seleccionaban "nuevo" en lugar de un juicio de cuadrante, se les pedía que indicaran si estaban "seguros" o "inseguros" acerca de su juicio (no diferenciamos entre estos juicios particulares en nuestros análisis, y solo incluimos este seguimiento). para que los floretes coincidan con el tiempo que tardan los juicios de fuente en las pruebas de objetivo y señuelo). Las respuestas se realizaron presionando un botón, y los íconos en pantalla correspondientes a cada botón se iluminaron en rojo cuando se presionaron para ayudar a asignar a los participantes las respuestas deseadas.

resonancia magnética

adquisición Los datos de neuroimagen se adquirieron en un escáner Philips Achieva de 3.0 Tesla, utilizando una bobina de codificación de sensibilidad de 32-canal en el Centro de imágenes de neurociencia de la Universidad de California en Irvine. Se adquirió un escaneo estructural 3D MP-RAGE de alta resolución (0vóxeles isotrópicos de 0,75 mm) al comienzo de cada sesión: TR 11 ms, TE 4,43 ms, 200 rebanadas, isótropo de 0,75 mm, FOV 231 240 150. Las exploraciones de IRMf consistieron en una secuencia EPI ponderada en T2* con contraste BOLD: TR 3000 ms, TE 26 ms, ángulo de giro de 70 grados, 43 cortes, 1,8 resolución en el plano de 1,8 mm, grosor del tallo de corte de 1,8 mm con un espacio de 0,2 mm, FOV 180 77,4 180. Los cortes se adquirieron como un volumen axial parcial y sin compensación ni angulación, lo que produjo una cobertura casi total del cerebro. Se adquirieron cuatro "exploraciones ficticias" iniciales para garantizar la estabilización de la señal T1. Se adquirieron un total de 6 carreras funcionales para cada participante: 2 fases de estudio y 4 fases de prueba. Cada ejecución de estudio duró 387 s (123 dinámicas), y cada ejecución de prueba duró 468 s (150 dinámicas).

Preprocesamiento de IRM y segmentación de ROI

Todos los datos de neuroimagen fueron preprocesados ​​y analizados utilizando Analysis of Functional NeuroImages (AFNI, versión 17.2.00) (Cox, 1996) en plataformas GNU/Linux y Mac OSX. Los análisis se llevaron a cabo en gran medida siguiendo la tubería estandarizada afni_proc.py. Los EPI se corrigieron por movimiento (3dvolreg) y tiempo de corte (3dTshift), se enmascararon para excluir vóxeles fuera del cerebro (3dautomask) y se suavizaron (3dmerge) utilizando un kernel FWHM gaussiano de 2,{{10} mm . Los parámetros de corrección de movimiento se guardaron en archivos de texto para su uso posterior en la regresión lineal (ver análisis de datos de MRI). Cada ejecución también se despreció para reducir aún más la influencia del movimiento en los datos (3dDespike). Los escaneos funcionales se alinearon con el MP-RAGE sin cráneo de cada sujeto (align_epi_anat.py). Usamos herramientas de normalización avanzadas para envolver el escaneo estructural de cada participante en nuestra plantilla isotrópica interna personalizada de alta resolución 0.75 mm usando el registro no lineal SyN (Avants et al., 2011). Los parámetros de estas deformaciones también se usaron para deformar escaneos funcionales en el espacio de plantilla para análisis de ROI de grupo. Las máscaras se volvieron a muestrear para que coincidieran con la resolución de los datos de fMRI suavizados (2,0 mm isotrópicos) y se enmascararon aún más para excluir vóxeles parcialmente muestreados dentro y entre ejecuciones (3dcalc). Finalmente, normalizamos los datos a la media global dentro de la serie (3dcalc) de modo que los coeficientes resultantes reflejen el cambio porcentual desde la línea de base.

Definimos ROI del hipocampo en función de nuestros protocolos establecidos (p. ej., Yassa et al., 2010; Reagh y Yassa, 2014) (Fig. 2). Brevemente, la segmentación de los subcampos del hipocampo se realizó siguiendo el protocolo SY informado por Yushkevich et al. (2015) utilizando nuestra plantilla de grupo personalizada de alta resolución, aunque el límite del subículo CA1- se actualizó para reflejar los esfuerzos recientes por armonizar los protocolos de segmentación del hipocampo (Wisse et al., 2017). Al igual que con estudios anteriores (Reagh et al., 2017), segmentamos las porciones anterior versus posterior de los subcampos del hipocampo dadas las hipótesis sobre la participación específica del lóbulo temporal medio posterior (MTL) en la memoria contextual (Ranganath y Ritchey, 2012). Esta división se colocó en el corte inmediatamente posterior al ápice uncal, de modo que nuestra división hipocampal "anterior" se refiere específicamente a la cabeza del hipocampo, mientras que la división "posterior" se refiere al cuerpo y la cola. El ROI del giro angular se definió como un ROI inclusivo centrado en el giro angular pero que incluye regiones vecinas de la corteza parietal posterior.

Diseño experimental y análisis estadístico

Análisis de comportamiento. Los análisis estadísticos se realizaron utilizando GraphPad Prism 8.1.2. Los ensayos se clasificaron según el elemento (antiguo, similar, nuevo) y el juicio de la fuente (fuente correcta y fuente incorrecta), y se calculó la proporción de respuestas para cada tipo de ensayo. Para probar los efectos de comportamiento, realizamos un ANOVA de medidas repetidas tanto para objetivos como para señuelos con la respuesta del elemento (antiguo y similar) y la memoria fuente (fuente correcta y fuente incorrecta) como factores dentro del sujeto. Las pruebas t post hoc se realizaron utilizando la prueba de comparación múltiple de Holm-Sidak para examinar interacciones significativas.

métodos de resonancia magnética. En los análisis solo se incluyeron datos de recuperación. Construimos un GLM con regresores para aciertos de destino, rechazos correctos de señuelos (LCR) y falsas alarmas de señuelo (LFA) con juicios de fuente correspondientes correctos e incorrectos, así como rechazos correctos de frustración (colapso en juicios de confianza). Las falsas alarmas de frustración, los errores de objetivo, los errores de señuelo y las pruebas de falta de respuesta se colapsaron en un regresor de no interés dada su rareza y dificultades con respecto a la interpretación. Además, incluimos regresores para seis vectores de movimiento derivados del paso de preprocesamiento de corrección de movimiento (x, y, z, cabeceo, balanceo, guiñada). El GLM se ejecutó en AFNI utilizando 3dDeconvolve. La desconvolución de la respuesta hemodinámica se realizó utilizando funciones de tienda que cubren el inicio del estímulo hasta 15 s después del inicio con 6 funciones de estimación distribuidas a lo largo de esta ventana de tiempo. Los parámetros de movimiento se ingresaron en el modelo como regresores explícitos para reducir la influencia del movimiento de la cabeza en las estimaciones de parámetros relacionados con la tarea, y se ingresaron ensayos de falta de respuesta para evitar que estos ensayos ambiguos afectaran los residuos del modelo. Además, los vectores que modelan la deriva temporal se ingresaron como regresores que cubren polinomios de primer, segundo y tercer orden. Al generar nuestras estimaciones de respuesta para nuestras condiciones de interés, restamos explícitamente los rechazos de láminas novedosas como condición de referencia. Brevemente, esto produce la interpretación de que las desviaciones de la línea de base probablemente se deban a la memoria. Para todas las ejecuciones funcionales, los TR con movimiento superior a 0.5 mm de desplazamiento del marco (pero por debajo de nuestro umbral de exclusión de 3 mm) se censuraron de los análisis, así como los TR inmediatamente anteriores y posteriores. Finalmente, la señal global de los ventrículos y la sustancia blanca se excluyó de los vóxeles de sustancia gris utilizando ANATICOR (Jo et al., 2010). Estos procedimientos de "depuración de datos" se utilizaron para excluir los efectos del movimiento de la cabeza en los perfiles de activación en la medida de lo posible (Power et al., 2012).

Los pesos finales ingresados ​​en los análisis de segundo nivel consistieron en el promedio de las tres primeras funciones del estimador (dirigidas a capturar el pico de la respuesta BOLD). Análisis de ROI. Para nuestros análisis de ROI, los pesos se convirtieron en cambio porcentual desde el valor inicial y luego se extrajeron de los ROI a priori (3dmaskave). Los análisis estadísticos se realizaron con GraphPad Prism 8.1.2 y SPSS 26.0 (IBM). Se utilizaron ANOVA de dos vías de medidas repetidas con discriminación de señuelos (LCR y LFA) y memoria de origen (correcta e incorrecta) como factores dentro del sujeto para probar los efectos en las regiones de interés del hipocampo y neocorticales. Para las regiones en las que la actividad difería entre los hemisferios, los hemisferios derecho e izquierdo se consideraron por separado. Para las regiones en las que la actividad era muy constante (p. ej., DG/CA3 posterior y giro angular), los datos se colapsaron en los hemisferios. Para comparar directamente la separación del patrón del hipocampo observado y los efectos de la memoria de origen, convertimos la raíz cuadrada de μ 2 parcial tanto para la discriminación del señuelo como para los efectos de la memoria de origen a la z de Fisher. Luego calificamos Z la diferencia en estos valores entre las subregiones (p. ej., puntaje Z de Fisher's z (señuelo) en DG/CA3 μ Fisher's z (señuelo) en CA1). Se utilizó la corrección de Holm-Sidak en los subcampos del hipocampo (n=12) para examinar qué efectos del hipocampo sobrevivieron a la corrección de comparación múltiple. Para las regiones donde observamos un efecto principal de la discriminación de señuelos, realizamos pruebas t de una muestra para comparar la actividad de los LCR con la línea de base (rechazos de láminas correctas). En las regiones donde la actividad no era consistente con las señales de memoria de la fuente de separación del patrón predicho, los aciertos de destino se incluyeron en el análisis. Para estas regiones, se realizaron ANOVA bidireccionales de medidas repetidas con la memoria de elementos (LCR, LFA y aciertos de destino) y la memoria de origen (correcta e incorrecta) como factores dentro del sujeto. Se utilizaron pruebas t post hoc utilizando la prueba de comparación múltiple de Holm-Sidak para probar los efectos principales de la memoria de elementos.

Análisis voxelwise. Además de nuestro enfoque basado en el ROI basado en hipótesis, examinamos mapas funcionales exploratorios de casi todo el cerebro de discriminación de señuelos y efectos principales relacionados con la fuente, así como áreas de superposición utilizando AFNI, versión 17.2.00. Para hacer esto, ingresamos los coeficientes de cada sujeto en un ANOVA de medidas repetidas (3dANOVA3), con discriminación de señuelos (LCR y LFA) y memoria fuente (correcta e incorrecta) como factores fijos dentro del sujeto, y sujetos como un factor aleatorio. Los mapas de activación significativos se ajustaron para comparaciones múltiples utilizando la corrección de la tasa de error familiar, con una extensión mínima de 46 vóxeles contiguos en un umbral de p 0.05 (3dClustSim, actualizado recientemente para abordar la inflación no deseada). Para la visualización, binarizamos mapas estadísticos F significativos para efectos individuales de discriminación de señuelos y memoria de origen y luego los combinamos en un solo mapa usando una función de paso simple (es decir, los vóxeles de efecto de discriminación de señuelo recibieron un valor de 1, los vóxeles de efecto de fuente recibieron un valor de 1). valor de 2, y los vóxeles con efectos superpuestos recibieron un valor combinado de 3).

Resultados

Hallazgos conductuales

Primero examinamos la proporción promedio de respuestas antiguas, similares y nuevas para cada tipo de estímulo (objetivo, señuelo o lámina) (Fig. 1B). En general, los sujetos pudieron identificar correctamente los objetivos como viejos (65 por ciento) y las láminas como nuevas (69 por ciento), mientras que los señuelos a menudo se identificaron incorrectamente como viejos (36 por ciento) en lugar de similares (49 por ciento). Este patrón de comportamiento indica una distribución de LCR y LFA y replica resultados anteriores utilizando la misma tarea (Kim y Yassa, 2013). A continuación, examinamos el rendimiento en la segunda etapa del juicio de la memoria fuente. Ejecutamos un ANOVA de medidas repetidas a través de la respuesta del elemento (antiguo y similar) y la memoria de origen (fuente correcta y fuente incorrecta) tanto para objetivos como para señuelos. Para los objetivos, encontramos el efecto principal de la respuesta al ítem y la memoria fuente, así como una interacción (respuesta al ítem: F(1,24) 53.4, p 1.5 10 μ 7, fuente: F(1,24 ) 5.7, p 0.3, interacción: F(1,24) 16.6, 0.0004), con más aciertos de objetivo (objetivos correctamente identificados como antiguos) que hubo objetivos mal identificados como similares y más correctos que juicios de origen incorrectos. Las pruebas t post hoc mostraron que los sujetos hacían juicios correctos de la memoria fuente con más frecuencia para los objetivos acertados (F(1,24) 5.7, p 0.02; fuente correcta frente a fuente incorrecta: diferencia media 0.14, p 0.05), lo que indica que, cuando los sujetos tenían una representación más precisa del elemento de destino, tendían a tener una mejor memoria de origen para ese elemento. Para los señuelos, encontramos que hubo una mayor tasa de rechazos correctos (señuelos identificados correctamente como similares, LCR) que falsas alarmas (señuelos identificados erróneamente como viejos, LFA) (F(1,24) 4.8, p 0.04) (Fig. 1C) , pero ninguna diferencia significativa en el número de juicios de fuente correctos e incorrectos (F(1,24) 3.14, p 0.09). De manera crítica, estos datos replican resultados previos que indican una disociación de comportamiento entre la memoria de origen y la separación de patrones, lo que demuestra que pueden ocurrir juicios de memoria de origen correctos en ausencia de separación de patrones (es decir, falsas alarmas) y que la separación de patrones a nivel de elemento puede ocurrir con una fuente incorrecta. juicios de memoria.

Hallazgos de neuroimagen

Utilizamos resonancia magnética funcional de alta resolución (isotrópica de 1,8 mm), que permite la adquisición de casi todo el cerebro, para examinar la actividad regional involucrada durante los juicios de memoria de elementos y fuentes. Para cada retorno de la inversión, ejecutamos un ANOVA de medidas repetidas en elementos de señuelo con discriminación de señuelos (LCR y LFA) y memoria de fuente (fuente correcta y fuente incorrecta) como factores fijos. Para las regiones donde observamos un efecto principal de la discriminación de señuelos, realizamos pruebas t para comparar la actividad de los LCR con la línea de base (rechazos de láminas correctas). Las Figuras 3 y 4 presentan el cambio porcentual en la señal para cada una de las subregiones consideradas en todas las condiciones de interés (LCR, LFA, objetivos acertados, considerados por separado para las condiciones S y Sμ).

Distintas separaciones de patrones hipocampales y señales de memoria de origen

La actividad en el DG/CA3 anterior izquierdo y el DG/CA3 posterior bilateral fue mayor para los rechazos correctos que para las falsas alarmas, con una actividad para los rechazos correctos a la par con la de los rechazos correctos de lámina (es decir, línea de base) (Fig. 3C, E, F; DG anterior izquierdo/CA3: F(1,24) 6,9, p 0.016, prueba t LCR frente al valor inicial: t(24) 0,46, p {{ 21}},65, DG posterior izquierdo/CA3: F(1,24) 5,426, p 0.029, prueba t LCR frente al valor inicial: t(24) 1,3, p {{ 38}}.22, posterior derecho DG/CA3: F(1,24) 1{{4{{50}}}}.6, p 0.0{ {80}}3, prueba t LCR frente a la línea de base: t(24) 0.35, p {{1{{107}}1}}.73 ). Este patrón de actividad es consistente con una señal de separación de patrones (Fig. 3A) en la que los señuelos correctamente rechazados se tratan como si fueran elementos nuevos (es decir, rechazos correctos de florete), mientras que los señuelos identificados erróneamente como viejos muestran supresión de repetición. La actividad en el CA1 posterior derecho se comprometió con más fuerza para los juicios de fuente correctos que para los juicios de fuente incorrectos (Fig. 3J; CA1 posterior derecho: F (1,24) 12.6, p 0.002), consistente con una señal de memoria de fuente (Fig. 3B ). También hubo un efecto marginal de fuente en el subículo posterior derecho (F(1,24) 2.7, p 0.11; Fig. 3N). Estos efectos de origen también se observaron cuando se incluyeron en el análisis los impactos del objetivo (CA1 posterior derecho: F(1,24) 18,8, p 0,0002; subículo posterior derecho: F(1,24) 8,9, p 0,006). Para comparar de manera más directa la separación de patrones y los efectos de la fuente en las subregiones, convertimos μ 2 parcial en z de Fisher, luego calificamos Z la diferencia en estos valores en las subregiones. Encontramos que el efecto de separación del patrón fue marginalmente mayor en el DG/CA3 posterior derecho (DG/CA3 posterior derecho señuelo μ CA1 posterior derecho señuelo Z diferencia 1.8, p 0.07), y que el efecto de la fuente fue marginalmente mayor en el CA1 posterior derecho (fuente DG/CA3 posterior derecha μ diferencia Z de fuente CA1 posterior derecha μ 1,9, p 0,05). Se encontró un patrón similar al comparar los efectos en el DG/CA3 anterior y posterior izquierdo y CA1 (señuelo DG/CA3 anterior izquierdo μ señuelo CA1 posterior derecho Z diferencia 1.4, p 0.16; fuente DG/CA3 anterior izquierdo μ fuente CA1 posterior derecho Z diferencia μ 2.05, p 0.04; señuelo DG/CA3 posterior izquierdo μ señuelo CA1 posterior derecho Z diferencia 1.2, p 0.2; fuente DG/CA3 posterior izquierdo μ fuente CA1 posterior derecho Z diferencia μ 1.85, p 0.06). El efecto de separación del patrón en el DG/CA3 posterior derecho, así como el efecto de fuente en el CA1 posterior derecho, sobrevivieron a la corrección de Holm-Sidak para múltiples comparaciones entre subcampos del hipocampo (n=12).

Señales de familiaridad y novedad en el CA1 posterior izquierdo y el PHC izquierdo La actividad en el CA1 posterior izquierdo y el PHC izquierdo mostró perfiles de respuesta que no eran consistentes con la separación del patrón predicho o las señales de la memoria fuente o una interacción entre los dos. En el CA1 posterior izquierdo, hubo un efecto principal de fuente; sin embargo, la actividad de los juicios de origen incorrectos fue mayor que la de los juicios de origen correctos (S μ ＝ S ) (F(1,24) 5.9, p 0.02). En el PHC izquierdo, hubo un efecto principal de la discriminación de señuelos, con actividad para los rechazos correctos de señuelos mayor que para las falsas alarmas de señuelos (F(1,24) 6.3, p 0.02). Sin embargo, la actividad para los rechazos correctos de señuelos aumentó en relación con la línea base (LCR=línea base) (t(24) 2,5, p 0.02). Como tal, los aciertos de destino se incluyeron en el ANOVA para examinar mejor la participación de estas regiones durante la memoria de reconocimiento, lo que resultó en un ANOVA de medidas repetidas de 2 2 con memoria de elementos (LCR, LFA y aciertos de destino) y memoria de origen (fuente correcta y fuente incorrecta) como factores fijos. Cuando se incluyeron los aciertos del objetivo, observamos un efecto de la memoria del elemento (Fig. 3I; F(2,48) 5.4, p 0.008) y la fuente (F( 2,48) 6.2, p 0.02) en el CA1 posterior izquierdo, con pruebas post hoc que muestran una mayor actividad para los hits de objetivos que para los LCR y LFA (LCR vs Hits: diferencia media μ { {60}}.07, p 0.01; LFA vs Hits: diferencia media μ 0.06, p 0.03). Este patrón de actividad podría reflejar una "señal de familiaridad" que a menudo se observa en el hipocampo, con mayor actividad para elementos vistos previamente que para elementos nuevos (Reagh et al., 2014; Rutishauser et al., 2015). El PHC izquierdo mostró efecto tanto de ítem (Fig. 4E; F(2,48) 6.7, p 0.003) como de fuente (F(1,24) 7.9, p 0.01), con mayor actividad para rechazos correctos (LCR vs LFA : diferencia de medias 0,08, p 0,01; LCR vs Hits: diferencia de medias 0,1, p 0,004) y para juicios de fuente incorrectos. Aunque esta región mostró una mayor actividad para los LCR que para los LFA, esto no sigue la señal de separación del patrón estándar que se observa en muchos estudios de fMRI, ya que la actividad para los rechazos correctos de señuelos no estaba a la par con la de los rechazos correctos de láminas (LCR=FCR). Más bien, la mayor actividad para atraer rechazos correctos podría reflejar una señalización de novedad de artículo particularmente sólida. La incertidumbre acerca de la fuente de información del elemento podría contribuir al aumento de la actividad de los ensayos de fuente incorrecta observados tanto en el CA1 posterior izquierdo como en el PHC izquierdo.

Análisis de vóxeles

Para identificar las regiones donde podría haber efectos superpuestos tanto de la discriminación de señuelos como de la memoria de origen que estaban fuera de nuestros ROI a priori, realizamos un análisis exploratorio de vóxeles. Ejecutamos un ANOVA de medidas repetidas con discriminación de señuelos (LCR frente a LFA) y memoria de fuente (fuente correcta frente a fuente incorrecta) como factores fijos. La Figura 5 muestra grupos de vóxeles que mostraron un efecto principal de discriminación de señuelos (rojo) o fuente (azul), así como vóxeles que mostraron un efecto principal tanto de discriminación de señuelos como de fuente (verde). Este análisis reveló tres temas principales. Primero, la actividad relacionada con la discriminación de atracción impulsó una actividad robusta en el flujo visual ventral y el MTL anterior, en particular, el hipocampo anterior y el PRC. Por el contrario, la actividad relacionada con la memoria de origen impulsó la actividad en regiones como mPFC, la corteza retroesplenial y la circunvolución angular, que a menudo se han implicado en la memoria de origen (Ranganath y Ritchey, 2012; Johnson et al., 2013; Hutchinson et al., 2014). ). Además, los efectos de la memoria de origen estuvieron presentes en gran medida en el MTL posterior, incluido el hipocampo y el PHC. En segundo lugar, aunque esto fue menos evidente en nuestros análisis basados ​​en el ROI, la discriminación de señuelos y los efectos de la fuente parecieron mostrar un sorprendente grado de lateralidad en el MTL. Además de las disociaciones anterior-posterior, la actividad relacionada con el señuelo en el MTL estaba más lateralizada a la izquierda, mientras que la actividad relacionada con la memoria de origen estaba más lateralizada a la derecha. En tercer lugar, a pesar de algunos vóxeles compartidos en la corteza retroesplenial, el precúneo y la circunvolución angular derecha, la discriminación de señuelos y los mapas de actividad de la memoria fuente sorprendentemente no se superpusieron. Esto es particularmente llamativo dados los muchos vóxeles impulsados ​​por señuelos o fuentes que son adyacentes pero no compartidos.

Suplemento de cistanche:mejorar la memoria

Discusión

Describimos un estudio de fMRI de alta resolución diseñado para probar simultáneamente la memoria de origen y la separación de patrones y evaluar el subcampo del hipocampo y las contribuciones neocorticales a estos procesos. Al replicar nuestro trabajo conductual anterior, descubrimos que los juicios correctos de la memoria fuente pueden ocurrir en ausencia de separación de patrones (y viceversa), lo que indica que estos procesos son conductualmente disociables. También encontramos una disociación en los perfiles de señal asociados con estos procesos, con subcampos del hipocampo y ROI corticales que muestran efectos en gran parte no superpuestos. No se observó interacción entre la memoria fuente y la discriminación del señuelo en ninguna de las regiones probadas. Estos hallazgos sugieren que, aunque la memoria fuente y la separación de patrones contribuyen a la memoria episódica detallada y ambas dependen del hipocampo, estos procesos están respaldados por distintos mecanismos neuronales.

Como se predijo, observamos una señal en el DG/CA3 consistente con la separación del patrón, con una actividad para LCR mayor que para LFA y a la par con la actividad para láminas nuevas. Esto es coherente con el papel propuesto de esta región en la ortogonalización de entradas superpuestas. Observamos una señal de memoria de origen en el CA1 posterior derecho y el subículo posterior derecho, en línea con estudios previos que muestran una mayor actividad en la recuperación para juicios de memoria asociativos correctos en estas regiones (Eldridge et al., 2005; Viskontas et al., 2009; Stevenson et al., 2018). Ningún subcampo del hipocampo mostró efectos superpuestos de discriminación de señuelos y memoria fuente o una interacción significativa.

Notamos que nuestro método de prueba de discriminación mnemotécnica y la falta de adaptación de respuesta BOLD que la acompaña en respuesta a elementos similares es una medida indirecta de separación de patrones. Además, a pesar de la disociación observada en los perfiles de señal en los subcampos del hipocampo, estos datos no deben tomarse para sugerir que estas regiones no están involucradas tanto en la memoria de origen como en los procesos de separación de patrones. Hay mucha evidencia que sugiere que la región DG/CA3 admite la memoria de origen cuando hay una superposición entre los elementos y su contexto asociado (por ejemplo, estacionar un automóvil en el mismo lote todos los días). Además, se ha pensado durante mucho tiempo que la subregión CA3 está involucrada en la finalización de patrones, o la recuperación de información asociada cuando se presenta con una señal parcial (O'Reilly y Norman, 2002; Kumaran et al., 2016). Se cree que este proceso es fundamental para la memoria de origen (p. ej., ver un elemento puede desencadenar la recuperación de la ubicación de ese elemento). Se cree que el CA1 respalda la separación de patrones al vincular las representaciones separadas por patrones en el CA3 con los patrones de entrada en la corteza entorrinal (Norman, 2010). El CA1 también podría contribuir a la discriminación mnemotécnica al actuar como un detector de "coincidencia-desigualdad", señalando las discrepancias entre el elemento original recuperado y el señuelo (Duncan et al., 2012). Como el subículo sirve como salida principal del hipocampo, es probable que esta región esté involucrada en muchos procesos dependientes del hipocampo, incluida la memoria de origen y la separación de patrones. En consecuencia, mantenemos que tanto la memoria de origen como la separación de patrones se basan en circuitos hipocampales complejos en lugar de regiones distintas. De hecho, un estudio reciente de Libby et al. (2018) encontraron que los patrones de actividad del hipocampo discriminaban entre elementos similares y contextos similares, pero se generalizaban entre elementos similares en contexto, lo que sugería interacciones complejas. Sin embargo, las señales disociadas provocadas por la memoria fuente y la separación de patrones en el presente estudio indican que estos procesos pueden depender de distintos mecanismos neuronales que pueden identificarse cuando los dos procesos se enfrentan entre sí en un diseño experimental.

Esta disociación también se observó fuera del hipocampo, con el PHC y la circunvolución angular mostrando una mayor actividad para los juicios de origen correctos (sin señal de separación de patrones) y el PRC mostrando una señal de separación de patrones (sin señal de memoria de origen). Este patrón de actividad es consistente con el rol bien establecido del PHC en el procesamiento espacial/contextual y el rol del giro angular en la recuperación de detalles episódicos. Como parte de la corriente "qué" ventral, se sabe desde hace mucho tiempo que el PRC está involucrado en el reconocimiento de elementos. Un trabajo reciente de nuestro grupo que utilizó una tarea similar ha demostrado que esta región está involucrada durante la discriminación mnemotécnica de objetos similares (Reagh y Yassa, 2014). Los resultados actuales replican este efecto y se suman a una creciente literatura que examina los efectos similares a la separación de patrones en áreas corticales (Reagh y Yassa, 2014; Kent et al., 2016; Pidgeon y Morcom, 2016). Se cree que el PRC está involucrado en discriminaciones perceptivas complejas, lo que puede contribuir a la posterior discriminación mnemotécnica (Barense et al., 2011). Estos resultados también son consistentes con el modelo representacional-jerárquico, que sostiene que el PRC representa características de elementos complejos que es menos probable que se compartan entre elementos similares y, como tal, puede resolver la interferencia entre estos elementos (Kent et al., 2016) . Aunque esto puede no reflejar la separación de patrones en el sentido tradicional de los modelos computacionales, equivale a una forma de discriminar entre entradas superpuestas. La disociación entre la memoria de origen y las señales de separación de patrones se corroboró aún más mediante un análisis de vóxeles, que reveló que, a excepción de algunos vóxeles compartidos en áreas corticales posteriores, la actividad relacionada con la discriminación de atracción y la memoria de origen no se superponía en gran medida.

Si bien intentamos interpretar los resultados dentro del marco de nuestras hipótesis, no podemos descartar la posibilidad de que otros factores hayan contribuido al patrón de resultados observado. Dado que nuestro paradigma experimental usó objetos similares para gravar la separación de patrones y la ubicación espacial para probar la memoria de origen, una interpretación alternativa es que la separación de patrones observada y los efectos de la memoria de origen podrían reflejar el procesamiento del objeto frente al espacial, respectivamente. Sin embargo, esta interpretación no explica por qué los efectos observados se ajustan al perfil de respuesta específico delineado por nuestra señal de separación de patrones predicha, con una actividad para los rechazos correctos mayor que para las falsas alarmas y a la par con la de los rechazos correctos de lámina. Además, si este efecto está siendo impulsado únicamente por el procesamiento de objetos, no por la separación de patrones, no necesariamente esperaríamos ver este efecto en el DG/CA3 porque el reconocimiento de objetos a menudo no involucra al hipocampo. Por el contrario, el reconocimiento de objetos frente a la interferencia, supuestamente la separación de patrones, involucra el DG/CA3, lo que sugiere que esto es lo que impulsa los efectos observados en esta región. La disociación observada en PRC y PHC es consistente con la interpretación de objeto versus espacial, ya que se sabe que estas regiones están involucradas en el procesamiento espacial y de objetos, respectivamente. Sin embargo, dado que se ha demostrado que el DG/CA3 responde tanto al procesamiento de objetos como al espacial, la especificidad de dominio no explica claramente el patrón de resultados observado. Los estudios futuros podrían usar diferentes tipos de separación de patrones o juicios de origen para determinar si los fenómenos observados son específicos del procesamiento espacial/objetivo o se generalizan entre modalidades.

Una segunda posibilidad es que la separación de patrones y los efectos de la memoria de origen podrían haber sido impulsados ​​por la codificación frente a la recuperación, respectivamente, ya que el rechazo correcto de señuelos similares podría implicar relativamente más procesos relacionados con la codificación. Sin embargo, la codificación y la recuperación son procesos muy dinámicos, y una combinación de procesos de codificación y recuperación contribuye tanto a la discriminación de elementos como a la memoria de origen. Por ejemplo, el rechazo correcto de señuelos similares probablemente implique una estrategia de "retirar para rechazar". Una tercera posibilidad es que la separación de patrones y los efectos de memoria de origen podrían haber sido impulsados ​​por la separación de patrones y la finalización de patrones, respectivamente, ya que los juicios de memoria de origen implican recuperar una ubicación espacial basada en una pista parcial (el elemento). Sin embargo, la separación de patrones y la finalización de patrones no se excluyen mutuamente y, al igual que los procesos relacionados con la codificación y la recuperación, probablemente estén involucrados en todos nuestros diferentes tipos de pruebas. Por ejemplo, podríamos argumentar que la discriminación de elementos también implica la finalización del patrón, ya que estos ensayos probablemente implican una estrategia de "recordar para rechazar", como se señaló anteriormente. Como tal, ni la codificación frente a la recuperación ni la separación de patrones frente a las disociaciones de finalización de patrones explican claramente el patrón de resultados observado.

Los efectos de la memoria de origen estuvieron presentes en gran medida en el MTL posterior, incluido el hipocampo posterior y PHC, de acuerdo con las teorías recientes que incluyen esta región como parte de una red posterior altamente interconectada que se cree que está involucrada en el procesamiento contextual y espacial, incluido el giro angular y la corteza retroesplenial. (Ranganath y Ritchey, 2012). Curiosamente, los efectos de separación de patrones estaban presentes tanto en el DG/CA3 anterior como en el posterior. Si bien algunas teorías han relacionado el hipocampo anterior con más memoria basada en la esencia del curso, como señaló Poppenk et al. (2013), esto podría reflejar la distribución desigual del subcampo DG/CA3 a lo largo del eje longitudinal del hipocampo, donde el hipocampo posterior tiene una mayor proporción de DG/CA3 en comparación con otros subcampos. Nuestros resultados sugieren que, al menos dentro del DG/CA3, tanto el hipocampo anterior como el posterior admiten una memoria episódica detallada.

Estos resultados resaltan el valor de probar múltiples aspectos de la memoria episódica en un solo paradigma experimental. Aunque tanto la memoria de origen como la separación de patrones involucran al hipocampo, al probar simultáneamente ambos procesos pudimos observar si, y dónde, la actividad relacionada con estos procesos se superpone y/o interactúa. Aquí, encontramos que la memoria fuente y la separación de patrones parecen usar mecanismos distintos. Esta disociación puede explicar por qué las personas pueden tener una memoria muy clara del contexto pero identifican erróneamente a personas o elementos específicos. Los estudios futuros pueden examinar las circunstancias bajo las cuales la memoria fuente y la separación de patrones podrían interactuar.

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