Evaluación basada en simulación de PBPK de los factores de riesgo de cristaluria de ganciclovir: efecto de la insuficiencia renal, la vejez y la baja ingesta de líquidos

edmund.chen@wecistanche.com

RESUMEN

La guía de dosificación a menudo no existe para los pacientes crónicos.enfermedad del riñon(ERC) debido a la exclusión de dichos pacientes de los ensayos clínicos fundamentales. El modelado farmacocinético basado en la fisiología (PBPK) respalda la dosificación informada por el modelo cuando faltan datos clínicos, pero la aplicación de estos enfoques a pacientes con deficienciasfunción renalaún no está en plena madurez. En el estudio actual, se desarrolló un modelo PBPK de ganciclovir para pacientes confunción renaly se extendió a la población con ERC. Los cambios relacionados con la ERC en la secreción tubular se exploraron en el mecanismoriñónmodelo e implementado ya sea como una disminución proporcional o no proporcional en relación con la TFG. El riesgo de cristaluria se evaluó en diferentes entornos clínicos (edad avanzada, ERC grave y baja ingesta de líquidos) mediante la simulación de concentraciones de ganciclovir en el túbulo colector medular (DCM). El modelo PBPK de ganciclovir capturó los cambios observados en los criterios de valoración farmacocinéticos sistémicos en la ERC de leve a grave; estas tendencias fueron evidentes independientemente del mecanismo fisiopatológico asumido de secreción tubular activa alterada en el modelo. Se notó una diferencia mínima en las concentraciones simuladas de MCD de ganciclovir entre adultos jóvenes y poblaciones geriátricas con normalidad.función renaly flujo de orina (1 ml/min), con concentraciones más bajas previstas para pacientes con ERC grave. Se identificó un alto riesgo de cristaluria con un flujo urinario reducido (0,1 ml/min) ya que las concentraciones simuladas de MCD de ganciclovir excedieron su solubilidad (2,6–6 mg/ml), independientemente de la causa subyacente.función renal. El análisis destacó la importancia de la distribución adecuada de los datos de los sistemas de los sujetos virtuales en las poblaciones con ERC. El modelo PBPK de ganciclovir ilustra la capacidad de esta herramienta traslacional para explorar los efectos individuales y combinados de la edad, el flujo de orina yrenaldeterioro en la droga localrenalexposición.

Palabras clave:enfermedad renal crónica; Modelo farmacocinético de base fisiológica; modelo de riñón;lesión renal;función renal

INTRODUCCIÓN

La prevalencia mundial de enfermedades crónicasenfermedad del riñon(ERC) y la carga asociada sobre la atención de la salud es considerable y va en aumento, al mismo tiempo que aumenta el envejecimiento de la población [1]. Debido a la asociación de deteriorofunción renal con comorbilidades, particularmente enfermedades cardiovasculares y diabetes, los pacientes con CKD frecuentemente requieren polifarmacia para apoyar sus necesidades de salud. Como resultado, aumenta la probabilidad de interacciones fármaco-fármaco, lo que, además de perjudicarrenaly la eliminación hepática del fármaco, aumenta el riesgo de eventos adversos por fármacos para estos pacientes, incluidos los inducidos por fármacos.lesión renal[2, 3]. Los factores anteriores representan un desafío para los desarrolladores, reguladores y prescriptores de medicamentos para administrar de manera segura las necesidades de dosificación de medicamentos de los pacientes con ERC. Para agravar la situación, a menudo faltan pautas de dosificación para la ERC en las etiquetas de los productos farmacéuticos porque estos pacientes generalmente están excluidos de los ensayos clínicos fundamentales, aunque los esfuerzos recientes de los médicos y los organismos reguladores tienen como objetivo hacer que los ensayos sean más inclusivos [4–8].

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El modelado y la simulación de farmacocinética de base fisiológica (PBPK) es una herramienta traslacional útil para apoyar el desarrollo de fármacos y la práctica clínica [9-13]. El modelo PBPK permite la exploración e identificación de las características fisiológicas y demográficas, además de las propiedades de los fármacos, que son las más importantes para determinar la exposición sistémica y tisular al fármaco [14-16]. Al tener en cuenta los efectos combinatorios de múltiples factores de riesgo, las simulaciones de PBPK permiten la identificación de pacientes con mayor riesgo de eventos adversos. Un borrador recientemente publicado de la Guía de la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) sugirió que las simulaciones de PBPK pueden informar la caracterización temprana de la farmacocinética (PK) en sujetos realmente deteriorados, para respaldar la inclusión de estos pacientes en ensayos clínicos de fase tardía, con el ajuste apropiado. dosificar, si es necesario [5]. Además, el modelado de PBPK puede ser útil para informar el ajuste de dosis en pacientes crónicos.enfermedad del riñonpacientes cuando falta información en el etiquetado.

Extensive critical analysis of the peer-reviewed literature data (details in Supplemental Material, Sect. 1) revealed a  surge in publications reporting PBPK simulations in CKD  over the last decade (Fig. 1A). Such models separate the contributions of glomerulus and various regions of nephron  (e.g. proximal tubule) to local (e.g. intracellular, nephron luminal filtrate, urine) and systemic (e.g. plasma) concentrations of drugs and endogenous metabolites. These PBPK  models have been applied to a variety of scenarios ranging from prediction of transporter-mediated drug-drug interactions to simulation of the effect of perturbed urine flow or pH  (Fig. 1B) on drug systemic exposure and elimination. Surprisingly,>El 60 por ciento de los esfuerzos de modelado de PBPK-CKD informados se centraron en fármacos que se eliminan predominantemente por metabolismo hepático (Fig. 1C). Por el contrario, se ha prestado relativamente menos atención a la simulación de los efectos de la ERC enrenalexcreción usando mecanicistariñónmodelos (16 por ciento) y sobre la exposición local a las drogas enriñones(6 por ciento) (Fig. 1C), destacando las lagunas en la investigación actual. Aunque las plataformas de software comerciales PBPK se aplican ampliamente en la literatura (Fig. 1E), aún falta una evaluación exhaustiva de su capacidad para generar sujetos de prueba virtuales realistas para diferentes etapas de la ERC.

Se reconoce comúnmente que ambosrenalLos procesos de secreción tubular y la filtración glomerular se ven afectados por la ERC [17]. Sin embargo, los mecanismos exactos responsables de la disminución de la función de secreción tubular y la extensión relativa de la disminución en comparación con la filtración glomerular no están completamente caracterizados [14, 18]. Los mecanismos propuestos incluyen (i) pérdida de células tubulares proximales funcionales; (ii) pérdida de la expresión del transportador en cada célula tubular proximal funcional; (iii)renalinhibición del transportador por toxinas urémicas; y (iv) perturbaciones del mecanismo de transporte facilitado por la albúmina (propuesto) [14, 19, 20]. Estos cambios propuestos relacionados con la enfermedad en la secreción activa pueden ser proporcionales (es decir, de acuerdo con la 'hipótesis de la nefrona intacta' (INH, [21]) o no proporcionales a los cambios correspondientes en la tasa de filtración glomerular. La consistencia de estos diversos mecanismos plausibles (y su alcance) para explicar los datos farmacocinéticos clínicos en pacientes con ERC se ha explorado utilizando modelos tanto empíricos como mecanísticos/PBPK [14, 20, 22–26] Además de las concentraciones plasmáticas, la complejidad estructural de losriñónLos modelos permiten la simulación de la exposición local (intratubular) al fármaco y las diferencias tubulares regionales y la evaluación de ciertos escenarios (p. ej., riesgo de cristaluria en condiciones de bajo flujo de orina) [27–29]. Sin embargo, tales simulaciones aún no se han informado para pacientes con ERC.

El tratamiento con varios antivirales se asocia con la precipitación de cristales del fármaco en los túbulos de la nefrona, lo que en algunos casos conduce a nefrolitiasis.riñónformación de cálculos), obstrucción tubular y posteriorlesión renal[30]. La precipitación ocurre debido al mecanismo de concentración urinaria en el túbulo de la nefrona, lo que da como resultado altas concentraciones de fármaco dentro del filtrado tubular que exceden la solubilidad acuosa. Se aconseja a los pacientes a los que se prescriben estos fármacos que mantengan la ingesta de líquidos para reducir el riesgo de precipitación intratubular [31, 32]. La evidencia limitada sugiere que la ERC preexistente podría ser un factor de riesgo para este mecanismo específico deDaño en el riñón[33]. La información clínica sobre si la edad avanzada es intrínsecamente un factor de riesgo de nefrolitiasis inducida por fármacos no está clara, aunque la edad avanzada generalmente se asocia con una ingesta reducida de líquidos.El objetivo del estudio actual fue realizar simulaciones PBPK de larenaldisposición de ganciclovir en pacientes con diferente gravedad derenaldeterioro y explorar la relación entre el plasma de ganciclovir yrenalexposición y diversas propiedades demográficas y fisiológicas. Se seleccionó ganciclovir como fármaco modelo, ya que se elimina predominantemente sin cambios en la orina, en parte a través de OAT1 y mediado por OAT2-renalsecreción activa [34–37], es hidrófila con poca permeabilidad de la membrana [38] (es decir, se espera una reabsorción tubular insignificante) y tiene informes clínicos de precipitación de cristales en la orina. Dañadofunción renalse ha asociado con una reducción significativa de ganciclovirrenalaclaramiento de excreción (CLR), reflejado en el ajuste de dosis recomendado en la etiqueta del producto farmacéutico para estos pacientes [31]. En el estudio actual, el riesgo de cristaluria se evaluó mediante el modelado PBPK de diferentes entornos clínicos (edad avanzada, ERC grave y baja ingesta de líquidos, de forma aislada y como factores de riesgo combinados) y mediante la simulación de concentraciones de ganciclovir en el conducto colector medular. Además, se discutió críticamente la solidez de los modelos de población con ERC y la distribución de parámetros fisiológicos/del sistema en pacientes virtuales.

MÉTODOS

Datos farmacocinéticos clínicos de ganciclovir en sujetos sanos y con diversos grados de gravedad crónicaenfermedad del riñon, junto con los datos demográficos y de diseño de ensayos correspondientes, se recopilaron de la literatura revisada por pares y las revisiones de farmacología clínica de la FDA y las etiquetas de medicamentos aprobadas. En total, datos PK para normalfunción renalestuvieron disponibles para 64 sujetos (5 estudios clínicos) después de la administración intravenosa de ganciclovir y 82 sujetos (5 estudios) después de la administración oral de su profármaco valganciclovir (Material complementario, Tablas S4–S6). Los datos de los receptores de trasplante hepático [39] se excluyeron del análisis actual debido a (i) la limitación informada del uso de la creatinina sérica comofunción renalbiomarcador en estos pacientes y (ii) posibles diferencias farmacocinéticas en comparación con sujetos sanos [40]. Para los pacientes con ERC, los datos farmacocinéticos clínicos estaban disponibles para 8 sujetos después de la administración IV de ganciclovir y 18 sujetos después de la administración oral de valganciclovir (Material complementario, Tablas S7–S10). Sujetos con diferente gravedad derenalSe incluyeron deficiencias, con un rango de diez veces entre el aclaramiento de creatinina más alto y más bajo y un rango de > 40-veces en la creatinina séricaEl modelado y la simulación de PBPK se realizaron paso a paso (Fig. 2) utilizando la plataforma de simulación Simcyp (versión 19.1; Certara, Sheffield, Reino Unido). Siempre que fue posible, las simulaciones se realizaron siguiendo los diseños de ensayos específicos informados en los estudios clínicos y con 100 ensayos virtuales. Las simulaciones de escenarios hipotéticos (es decir, para los que no se disponía de datos clínicos específicos para la comparación) utilizaron al menos 200 sujetos virtuales por población virtual para simular la variabilidad interindividual.

Refinamiento del modelo PBPK de ganciclovir: sujetos con función renal normalLos parámetros del modelo específico de fármaco se informaron previamente para ganciclovir usando una versión anterior (v15r1) del software [23]. El archivo compuesto de Simcyp correspondiente se obtuvo del repositorio en línea de Simcyp (https://members.simcyp.com/account/repository/). El modelo de ganciclovir usó el modelo de absorción de primer orden (administración oral) o inyección/infusión de orden cero (administración intravenosa), modelo de distribución en todo el cuerpo con todos los tejidos descritos como tasa de perfusión limitada, con la excepción deriñón[41, 42]. La eliminación de ganciclovir fue predominantemente porrenalexcreción, con una contribución menor del metabolismo que se asignó arbitrariamente al hígado. La permeabilidad limitadariñónel modelo utilizado aquí se informó anteriormente [43, 44]; el esquema del modelo se muestra en la Figura complementaria S1.

Se realizó la verificación de los parámetros específicos del fármaco para garantizar el rendimiento del modelo en la versión actual del software. Debido a las inconsistencias entre los datos farmacocinéticos simulados y observados después de la administración intravenosa de ganciclovir en sujetos confunción renal, el modelo PBPK de ganciclovir se perfeccionó mediante la traducción inversa de los datos clínicos IV (p. ej., utilizando estimación de parámetros/ajuste del modelo o análisis de sensibilidad) [9, 45] (Tabla S11). En particular, se refinó la fracción supuesta de ganciclovir excretado en orina (fe) y CLR mediante la identificación del aclaramiento intrínseco metabólico hepático (CLint,met; no atribuido a ninguna enzima específica) y el aclaramiento intrínseco del transportador de aniones orgánicos (OAT)1 ( CLint,OAT1) parámetros. Aunque la evidencia in vitro sugiere que el ganciclovir también puede ser un sustrato para OAT2 y OAT3 [37], delinear las contribuciones de los transportadores OAT individuales a la captación de ganciclovir en las células del túbulo proximal estuvo fuera del alcance del presente estudio. Por lo tanto, la captación mediada por el transportador en las células del túbulo proximal se consideró como un único parámetro del transportador de captación 'agrupado' en el modelo, denominado en el presente documento como 'OAT1', en consonancia con la publicación anterior [23]. La absorción oral y la conversión hidrolítica del profármaco valganciclovir a ganciclovir se describieron mediante una constante de tasa de absorción de primer orden (ka), como se informó anteriormente [23]. Los datos farmacocinéticos tras la administración oral de valganciclovir se utilizaron para la validación del modelo PBPK de ganciclovir. Se evaluaron la sensibilidad y la incertidumbre de los parámetros específicos del fármaco para evaluar la confiabilidad del modelo (detalles en Material complementario, Sección 6).

Simulaciones de la farmacocinética de ganciclovir en poblaciones con insuficiencia renalLa farmacocinética de ganciclovir en sujetos con deteriorofunción renalse simuló utilizando una serie de modelos de población virtual derenaldeterioro (Tabla I), adaptado de informes anteriores [14, 19, 23, 46, 47]. Las simulaciones iniciales utilizaron poblaciones virtuales "Sim-RenalGFR_30-60" y "Sim-RenalGFR_less_30" existentes en el simulador Simcyp (v19r1) (Tabla S13 y Cuadro S1). Estas poblaciones virtuales de pacientes representan las diferencias relacionadas con la enfermedad en los parámetros demográficos (p. ej., edad) y del sistema (p. ej., GFR,riñóntamaño, concentraciones de proteína plasmática) [48], y se supuso inicialmente que el flujo de orina no se ve afectado porrenaldiscapacidad. Posteriormente, se investigaron modelos adicionales de población virtual con ERC biológicamente plausibles (Tabla I). Tres modelos basados ​​en la imitación de INH [21, 22] asumieron una disminución de (i) la celularidad del túbulo proximal, (ii) la abundancia de OAT1 en las células del túbulo proximal, o (iii) la abundancia de OAT1 y extrusión de toxinas y múltiples fármacos (MATE) en las células del túbulo proximal. células de los túbulos, en proporción a la disminución de la TFG relacionada con la enfermedad. Otra suposición explorada fue que la celularidad del túbulo proximal disminuye proporcionalmente a la TFG, mientras que los cambios en la actividad de OAT1 fueron desproporcionados a estos cambios, lo que explicaría el efecto de los solutos urémicos en OAT1 (Tabla I). Las variaciones en la celularidad del túbulo proximal y la abundancia de transportadores en los modelos de población virtual con ERC fueron las mismas que para los sanos, debido a la escasez de datos.

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Las distribuciones simuladas de parámetros demográficos clave para estas poblaciones virtuales con ERC se compararon con las de la población virtual "Voluntarios sanos" ("Sim-Voluntarios sanos"), siguiendo una simulación de 1000 sujetos virtuales para cada población. Se evaluó la concordancia de los datos de concentración plasmática-tiempo simulados o los parámetros farmacocinéticos con las observaciones clínicas para cada modelo de población virtual con ERC. QuerenalLos modelos de población con deficiencia que no coincidían con los datos farmacocinéticos sistémicos observados se excluyeron del análisis posterior. El rendimiento del modelo de PBPK de ganciclovir se evaluó comparando los datos de PK de ganciclovir simulados y observados frente a los informados.función renalpuntos finales en escalas continuas y verificaciones predictivas visuales.

Efecto de la edad, la enfermedad renal crónica y la tasa de flujo de orina en la concentración simulada de ganciclovir en el túbulo de nefronaConcentraciones luminales de ganciclovir en cada región delrenalnefrona (túbulo proximal, un asa de Henle, túbulo distal y túbulo colector) se simularon para diferentes grupos de edad (18–65, 18–95 y 65–95 años) y bajo diversas condiciones de perturbación.renalfisiología, a saber, ERC, y tasa de flujo de orina reducida. La población virtual "geriátrica" ​​(65 a 95 años) representó los cambios fisiológicos relacionados con la edad, como la reducción del gasto cardíaco y la disminución de lafunción renal, mientras se suponía que no había cambios dependientes de la edad en la celularidad del túbulo proximal o la abundancia relativa de transportadores, e inicialmente se suponía que no había cambios en la tasa de flujo de orina (1 ml/min) en comparación con voluntarios sanos. Las simulaciones se realizaron con 900 mg de valganciclovir, administrados como dosis única o dos veces al día durante 21 días según las pautas de dosificación para sujetos con normalidad.función renal[31]. Los valores de flujo de orina variaron dentro de un rango fisiológicamente realista (0.1–1 mL/min), como se investigó previamente para fármacos con diferentes propiedades de permeabilidad [28], y reconociendo que la capacidad de producción de orina se retiene en niveles casi normales en pacientes con ERC hastainsuficiencia renalse alcanza [49]. Las tasas de flujo de filtrado para varios escenarios se enumeran en la Tabla S14; la comparación con los recientemente informados para un modelo CKD personalizado [49] se encuentra en la Figura S5. En su caso, las concentraciones simuladas en diferentes regiones de la nefrona fueron

en comparación con los valores de solubilidad acuosa del ganciclovir (2600–6000 mg/L; [50]) para evaluar la posibilidad de precipitación y el riesgo de cristaluria. Una consideración técnica importante al cambiar la tasa de flujo de orina en Simcyp v19.1 de los valores predeterminados establecidos es que las mismas tasas de flujo de filtrado, incluida la tasa de filtración glomerular, debían aplicarse a todos los sujetos virtuales simulados a partir de ese archivo de población. Como tal, no se podría haber simulado de esta manera ninguna variabilidad interindividual en la tasa de filtración glomerular o cualquier otra tasa de flujo tubular. Además, la TFG no puede reducirse por debajo de 50 ml/min/1,73 m2 (aproximadamente el 40 por ciento de los sanos) si también se altera la velocidad del flujo de orina. Distribuciones de sujetos virtuales simulados Las distribuciones univariadas y bivariadas de datos demográficos y de sistemas (p. ej., edad, peso corporal,riñónpeso, GFR) se evaluaron para 1000 sujetos virtuales simulados de cada uno de los modelos de población "Voluntario saludable", "Sim-RenalGFR_30-60" y "Sim-RenalGFR_ menos_30" proporcionado con el simulador Simcyp. Los rangos de edad y la proporción de hombres/mujeres fueron consistentes con las poblaciones definidas. Se proporciona más información en Material complementario, Secc. 8.

Evaluación del rendimiento del modelo El rendimiento predictivo/descriptivo de simulaciones específicas del modelo PBPK se evaluó comparando los datos observados con la mediana, los percentiles 5 y 95 de las pruebas simuladas. El rendimiento general se evaluó utilizando tres métricas de uso común, a saber, el error de pliegue promedio (AFE; Ec. 1), el error de pliegue medio geométrico (GMFE; también denominado error de pliegue promedio absoluto; Ec. 2) y el error cuadrático medio (RMSE). ; Ec. 3). Para la validación del modelo, los criterios de aceptación fueron (i) estudios individuales dentro del intervalo de confianza del 99 por ciento alrededor de la media geométrica de los datos observados [51] y (ii) GMFE y AFE dentro de 1.25-veces (límites de bioequivalencia) y dos veces ( criterios comúnmente utilizados para las predicciones farmacocinéticas [52]).

RESULTADOS

Refinamiento y Validación del Modelo PBPK de Ganciclovir en Función Renal NormalLas simulaciones iniciales de PBPK se realizaron para sujetos con normalfunción renalusando un modelo previamente informado para ganciclovir [23]. Aunque los perfiles de tiempo-concentración plasmática simulados después de la administración intravenosa de ganciclovir capturaron razonablemente bien los datos observados (Figura S8 y S9), la CLR de ganciclovir se sobredijo sistemáticamente (AFE=1.31) (Figura S1{{11 }}, Tabla S15). Por lo tanto, la fracción de ganciclovir excretado en la orina se refinó de 1 [23] a 0,88 [53, 54]. El proceso de parametrización del modelo PBPK de ganciclovir se detalla en Material complementario, Secc. 10. Tras el refinamiento del modelo de ganciclovir, los perfiles farmacocinéticos simulados después de la administración IV coincidieron con los datos observados en sujetos con normalfunción renal, con GMFE y AFE<1.25 fold-error="" for="" all="" pharmacokinetic="" parameters="" (figure="" s11-s13,="" table="" s17).="" validation="" of="" this="" ganciclovir="" pbpk="" model="" was="" performed="" using="" pharmacokinetic="" data="" following="" oral="" (valganciclovir)="" administration="" (fig.="" 3,=""  figure="" s14).="" predicted="" maximum="" plasma="" concentration="" (cmax),=""  auc0-inf,="" auc0-t,="" cl/f,="" vd/f,="" and="" clr="" were="" within="" 99%="" confidence="" interval="" and="" around="" the="" geometric="" mean="" for="" observed="" data="" for="" all="" studies="" (table="" s18);="" afe="" and="" gmfe="" were="" within="" two-fold="" error="" for="" these="" parameters,="" as="" well="" as="" t1/2="" (table="" s18).="" tmax="" data="" were="" typically="" under-predicted="" (afe="0.47)," while="" ka="" was=""  identified="" as="" a="" parameter="" with="" moderate="" uncertainty="" and="" high=""  sensitivity="" toward="" cmax="" in="" the="" medullary="" collecting="" duct="" (figure="">

Predicciones de la farmacocinética de ganciclovir en la enfermedad renal crónicaDespués de la optimización exitosa del modelo de ganciclovir en sanos, se exploraron múltiples escenarios de población virtual con ERC, como se detalla en el flujo de trabajo de PBPK (Fig. 2 y Tabla I). La representación exacta del diseño de los ensayos clínicos en las poblaciones virtuales de ERC no fue posible, ya que la TFG para los pacientes con ERC más grave en los ensayos clínicos estaba por encima del límite permitido (15 ml/min/1,73 m2) en Simcyp versión 19.1. Como tal, la comparación directa de los criterios de valoración farmacocinéticos previstos y observados (p. ej., AUC, CLR) y los perfiles para ensayos clínicos específicos en pacientes no fue factible (como se realizó para sanos, véase más arriba, y simulaciones previas en ERC [23]). Por lo tanto, el rendimiento predictivo se evaluó mediante controles predictivos visuales con datos simulados de 1000 sujetos virtuales para cada población virtual discreta (Fig. 4).

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El aclaramiento de ganciclovir simulado (CLIV, CLR y CLPO) utilizando las poblaciones virtuales predeterminadas de Simcyp CKD subpredijo el AUC, particularmente para sujetos con enfermedad grave.renaldeterioro (GFR< 30="" ml/min)="" (fig.="" 4).="" modification="" of="" these="" default="" ckd="" virtual="" population="" models="" and="" inclusion="" of="" corresponding="">riñónLos parámetros de los sistemas en línea con la hipótesis de la nefrona intacta redujeron el alcance de las predicciones excesivas de aclaramiento. Sin embargo, aún persistía cierta disparidad entre los datos de CLPO previstos y observados, en particular para la graverenalsubgrupo de deterioro (Figura S15). Entre los tres conjuntos de modelos basados ​​en INH (disminución proporcional de GFR en PTCPGK, OAT1 o OAT1 y MATE combinados), hubo diferencias mínimas en el CLR simulado; todos los escenarios predijeron una disminución del 86 por ciento en la CLR mediana para la ERC grave en comparación con los sanos (Fig. 5). La consideración de los cambios diferenciales en la actividad de OAT1 (que imitan el efecto de los solutos urémicos) junto con una disminución en PTCPGK proporcional a la TFG resultó en un 8 por ciento y un 16 por ciento más bajo de CLR simulado mediano en pacientes moderados y severos.renalpoblaciones de deterioro, respectivamente, en comparación con un escenario en el que solo se consideró la disminución de PTCPGK basada en INH (Fig. 5). A pesar de esta disminución adicional en CLR simulado, la consideración de la disminución de PTCPGK basada en INH y el efecto relacionado con el soluto urémico en la actividad de OAT1 no condujo a una mejora sustancial en la predicción de las tendencias generales en los datos observados de concentración plasmática-tiempo en comparación con los modelos INH (Figura 4). Como tal, todos los modelos de población virtual con ERC se consideraron plausibles y consistentes con los datos farmacocinéticos sistémicos de ganciclovir observados, con la excepción del valor predeterminado de Simcyp.renalpoblaciones virtuales de discapacidad.

Simulaciones de concentraciones de ganciclovir en el lumen de la nefrona y riesgo de cristaluria  The median simulated ganciclovir concentrations in the lumen of each sub-region of the nephron (proximal tubule, a loop of Henle, distal tubule and collecting duct) were compared following a simulation of a single dose of 900 mg valganciclovir in 100 virtual subjects from the "Healthy  Volunteers" population. Simulated ganciclovir tubular concentrations were the highest in the medullary collecting duct  (Figure S16), with Cmax>130-veces más alto que en el túbulo proximal. Por lo tanto, las simulaciones posteriores realizadas para evaluar el riesgo potencial de cristaluria asociado con la edad, la ERC o la ingesta variable de líquidos se centraron únicamente en la región del conducto colector medular de la nefrona.

Impacto de la edadLa evaluación de las distribuciones de datos fisiológicos/de sistemas de PBPK para sujetos virtuales simulados de poblaciones virtuales de adultos jóvenes (18 a 65 años) y geriátricos (65 a 95 años) reveló un gasto cardíaco medio y una tasa de filtración glomerular (TFG) un 19 % y un 45 % más bajos en geriátricos, mientras queriñónel peso y la tasa de flujo de orina fueron comparables (Figura S17). La comparación de las concentraciones simuladas de ganciclovir en el túbulo del conducto colector medular en las poblaciones virtuales de adultos jóvenes y geriátricas se muestra en la Fig. 6. Como la población virtual 'Geriatric NEC' (65-95 años) se basó en la raza caucásica del norte de Europa ('NEurCaucasian' ; 18-95 años) población virtual, también se realizó comparación con esta última. En general, hubo una diferencia mínima en la mediana de las concentraciones simuladas de túbulos colectores medulares de ganciclovir entre los voluntarios sanos, "NEurCaucasian" y las poblaciones virtuales geriátricas, aunque con una concentración ligeramente menor para la población virtual geriátrica. Las concentraciones intratubulares simuladas máximas estuvieron típicamente por debajo del límite de solubilidad acuosa informado para el ganciclovir (2600–6000 mg/L; [50]).

Impacto de la insuficiencia renalSe realizó una comparación similar entre las concentraciones simuladas de ganciclovir en el túbulo del conducto colector medular en las poblaciones virtuales de 'Voluntarios sanos' y varias 'ERC severas'; sólo aquellos CKD.Fig. 4 Parámetros farmacocinéticos simulados y observados y tasa de filtración glomerular (GFR) o concentración de creatinina sérica (SCR), en sujetos con normal y alteradofunción renal.Las comparaciones se realizaron sobre la base de los criterios de valoración clínicos informados en los estudios respectivos. Los "paquetes virtuales Simcyp"renallos modelos de población con deficiencia no consideraron los cambios relacionados con la enfermedad en las células del túbulo proximal por gramoriñón(PTCPGK) o actividad transportadora de aniones orgánicos (OAT)1; los modelos de población "INH (PTCPGK reducido)" explicaron el cambio relacionado con la enfermedad en PTCPGK de acuerdo con la hipótesis de la nefrona intacta (INH); los modelos de población "INH y solutos urémicos" representaron tanto la reducción basada en INH en PTCPGK como la reducción de la actividad de OAT1 de acuerdo con los efectos inhibidores informados de los solutos urémicos en OAT1 enrenalimpairment (Table I). Simulations  (grey open circles) were performed with 1000 virtual subjects from population models that were consistent with the observed PK  endpoint data were selected for these simulations. Overall,  the median simulated tubular Cmax in the medullary collecting duct was up to 60% lower in the 'Severe CKD' populations than in the 'Healthy Volunteers' population when only disease-related changes in GFR were assumed. Consideration of decreased tubular secretion resulted in even lower simulated ganciclovir tubular Cmax (81–85% lower than healthy),  with no distinct differences between different mechanisms explored in the model (Fig. 7). Overall, median simulated tubular concentrations in medullary collecting duct in virtual  CKD patients were>dos veces por debajo del rango de límite de solubilidad acuosa informado para ganciclovir (2600–6000 mg/L; [50]).

cada uno de los normalesfunción renal (GFR>90 ml/min), moderadarenaldeterioro (30 ml/min<><60 ml/min)="" and="" severe="">renaldeterioro (GFR<30 ml/min)="" populations,="" following="" the="" overall="" design="" of="" specific="" clinical="" studies="" (table="" s7).="" observed="" clinical="" data="" presented="" are="" for="" individuals="" (bright="" red="" filled="" circles)="" or="" mean±standard="" deviation="" of="" multiple="" individuals="" (dark="" red="" filled="" squares="" and="" error="" bars).="" auc0-inf="" area="" under="" the="" ganciclovir="" plasma="" concentration-time="" curve="" extrapolated="" to="" infinity;="" cl/f="" oral="" plasma="" clearance;="" cl="" iv="" clearance="" after="" intravenous="" administration;="" cl="" r="">renaleliminación de excreciones; tasa de filtración glomerular TFG; INH Hipótesis de la nefrona intacta; administración intravenosa IV; MATE Extrusión de múltiples fármacos y toxinas; OAT1 Transportador de aniones orgánicos 1; administración oral por vía oral; PTCPGK Celularidad del túbulo proximal por gramoriñón; VGCV valganciclovir No se pudieron establecer relaciones intrapoblacionales claras entre la alta Cmax simulada de ganciclovir en el conducto colector medular y los parámetros de sistemas seleccionados (p. ej., TFG, hematocrito, PTCPGK) (Figura S18). En particular, la tasa de flujo de filtrado en el conducto colector medular no se asoció con un cambio en las concentraciones tubulares máximas simuladas en esa región en condiciones normales de tasa de flujo de orina, excepto cuando se observan cambios entre poblaciones; estos cambios entre poblaciones en las concentraciones tubulares máximas simuladas probablemente fueron causados ​​por cambios en otros parámetros del sistema, como la GFR.

Impacto de la dosisLa dosis recomendada de valganciclovir para el tratamiento de la retinitis por citomegalovirus (CMV) sugiere una acumulación mínima de ganciclovir durante el período de tratamiento en sujetos con retinitis normal.función renal, ya que la mediana de la Cmax simulada de ganciclovir en el túbulo del conducto colector medular el día 21 había aumentado menos del 6 % en comparación con la primera dosis (Figura S19). Mientras que los cambios correspondientes en la mediana de la Cmáx de ganciclovir en el túbulo del conducto colector medular entre la primera y la última dosis fueron del 37 % y del 86 % para la moderada y graverenaldeterioro, respectivamente, los percentiles 95 para estos permanecieron por debajo de los valores de solubilidad acuosa informados (Figura S19).

Impacto del flujo de orinaLas poblaciones virtuales (tanto con personas normales como con deficiencias)función renal) descritos hasta ahora han supuesto una diuresis normal (1 ml/min). Sin embargo, la disminución de la producción de orina y el aumento de la susceptibilidad a la deshidratación son comunes en los sujetos de edad avanzada (entre los cuales la ERC es más frecuente) [55]. Se realizaron simulaciones del régimen de dosis múltiples de valganciclovir (900 mg dos veces al día) en sujetos virtuales con normal (1 ml/min), moderado (0,5 ml/min) , y bajo (0.1 mL/min) flujo de orina; las tasas de flujo de orina seleccionadas estaban dentro del rango fisiológicamente realista [28]. Las concentraciones de ganciclovir en el túbulo del conducto colector medular aumentaron proporcionalmente con la disminución del flujo urinario (Fig. 8), siendo la mediana de la Cmax a flujos urinarios de 0,5 ml/min y 0,1 ml/min dos y diez veces mayor en relación con el flujo urinario estándar de 1 mL/min, de cada población; el área sombreada en gris representa un rango de solubilidad acuosa informada para el agua y las condiciones fisiológicas [50]. INH Hipótesis de la nefrona intacta; Extrusión MATE de múltiples fármacos y toxinas; transportador de aniones orgánicos OAT1 1; PTCPGK Células del túbulo proximal por gramoriñónrespectivamente. La mediana de las concentraciones intratubulares máximas simuladas (7338 mg/L) en una población virtual con ERC con TFG y secreción tubular reducidas en un 60 % en comparación con una tasa de flujo de orina baja y sana superó el umbral de solubilidad acuosa de ganciclovir en > 20 % (Fig. 8C). ), aunque en menor medida que para las poblaciones virtuales sanas (13.836 mg/L; Fig. 8A) y geriátricas (11.995 mg/L; Fig. 8B). Las concentraciones intratubulares de ganciclovir simulado excedieron el límite de solubilidad en las tasas de flujo de orina más bajas solo en la región del conducto colector medular; esta tendencia no fue evidente en otras regiones del túbulo de la nefrona independientemente de la tasa de flujo de orina aplicada para las simulaciones (las simulaciones de otras regiones tubulares se ilustran en la Figura S20).

Distribuciones de datos demográficos y de sistemas de pacientes virtuales con enfermedad renal crónicaEl análisis univariante indicó que la distribución de parámetros que se sabe que se alteran con variacionesfunción renalhabía cambiado al comparar entre las poblaciones (Figura S6). Por ejemplo, la TFG mediana [rango del percentil 90 en pacientes con ERC sana y grave fue de 114 [87,3–166] ml/min y 21,0 [16,9–26,6] ml/min, respectivamente; los valores correspondientes para la albúmina sérica humana fueron 46,4 [38,9–54,6] µmol/l y 36,7 [29,2–44,2] µmol/l, respectivamente. La comparación entre todas las diferentes poblaciones virtuales simuladas en el estudio actual destacó una distribución multimodal de parámetros, particularmente para GFR, pero también para hematocrito. El análisis bivariado reveló que, como se esperaba, dentro de cada población con ERC, varios parámetros de sistemas (p. ej., edad, flujo sanguíneo del túbulo proximal) se correlacionaron con la TFG (Fig. 9, Figura S7). Sin embargo, cuando se compararon las poblaciones, las brechas en el espacio de parámetros fueron evidentes y no se esperarían si las poblaciones virtuales con ERC de moderada a grave estuvieran informadas por una distribución subyacente suave y continua de parámetros.

DISCUSIÓN

El aumento del uso de modelos PBPK en poblaciones con deficiencia de órganos [16, 56] se refleja en nuestro análisis integral de ejemplos publicados (Fig. 1), con puntos clave de estudios individuales resumidos en la Tabla complementaria S2. A pesar de estas tendencias de investigación alentadoras, el deterioro de órganos seguía siendo una aplicación relativamente menor en las presentaciones de PBPK a la FDA de EE. UU. en 2018-2019 [57]. La guía más reciente de la FDA sobrerenaldeterioro aboga por el uso de modelos PBPK para la caracterización temprana del impacto derenaldeterioro de la farmacocinética del fármaco, para permitir la inclusión de pacientes con ERC en ensayos clínicos fundamentales [5]. Varios estudios en el análisis de tendencias de la literatura (Fig. 1) utilizaron mecanismosriñónmodelos para explorar el impacto de la discapacidadFunción del riñón, centrándose principalmente en los cambios en las concentraciones sistémicas de fármacos o biomarcadores [14, 23, 26, 58, 59]. La evidencia de simulaciones de concentraciones intratubulares de fármacos y/o comparación de éstas con la solubilidad del fármaco para la evaluación del riesgo de cristaluria fue escasa [27–29]. Sin embargo, ninguno de estos estudios utilizó modelos y simulaciones para explorar la relevancia de la ERC (en forma aislada y en combinación con otros factores de riesgo) en las concentraciones de fármacos intratubulares. Los datos clínicos de concentración de fármacos que permitirían la evaluación y validación directas de estas simulaciones basadas en modelos de exposición tisular no están disponibles, ya que no es factible medir las concentraciones intratubulares en humanos. En tales casos, se pueden utilizar enfoques indirectos (p. ej., disponibilidad de datos de DP o datos sobre la incidencia de toxicidad asociada con un tejido relevante) para la validación de simulaciones de PBPK de exposición tisular, como se hizo anteriormente para simvastatina [60] y simeprevir [16]. .

El estudio actual tuvo como objetivo simular los efectos de las perturbaciones enrenalparámetros fisiológicos/del sistema causados ​​por la ERC, en la exposición sistémica e intratubular de ganciclovir, basándose en investigaciones previas que predijeronrenalaclaramiento para fármacos reabsorbidos tubularmente [28, 61] y modelos PBPKCKD desarrollados para fármacos con disposición renal mediada por transportadores [14, 23, 26]. Además, el efecto de la edad y la baja ingesta de líquidos se evaluaron de forma aislada y en combinación con los cambios relacionados con la enfermedad implementados en el modelo PBPK de ganciclovir. Se seleccionó ganciclovir debido a la relevancia clínica de los escenarios investigados en el modelo PBPK, a saber, el riesgo de cristaluria notificado. Además, los datos de farmacocinética plasmática clínica para ganciclovir estaban disponibles en sujetos con niveles normales y alterados.función renaldespués de la administración de fármacos intravenosos y orales.En el caso de fármacos que se excretan extensamente sin cambios en la orina o se secretan activamente (como el ganciclovir), la modificación de los modelos de PBPK para captar los cambios relacionados con la enfermedad en la expresión/actividad funcional detransportadores renalesen las células del túbulo proximal es un desafío, debido a las lagunas existentes en la comprensión cuantitativa de tales fisiológicos

cambios en pacientes con deteriorofunción renal[18, 48]. Sin embargo, estudios previos han utilizado PBPK mecanicistariñónmodelos para explorar los cambios relacionados con la ERC en fármacos realmente eliminados. La mayoría de estos modelos de CKD PBPK se han centrado en sustratos OAT1/3 (p. ej., adefovir, carboxilato de oseltamivir [23, 62]), con también algunos informes de sustratos para OCT2/MATES (p. ej., metformina, atenolol, creatinina [26, 46, 63] ]) y OATP4C1/P-gp (por ejemplo, digoxina [14]). Algunos de estos esfuerzos utilizaron datos clínicos disponibles de concentración de fármacos en plasma y/o orina para derivar cambios relacionados con la enfermedad en parámetros fisiológicos/sistémicos (por ejemplo, cambios en la abundancia de proteínas transportadoras) [25, 46, 62].

Se aplicaron enfoques de traducción inversa similares en el estudio actual, con un modelo de secreción operativa que no distinguió el papel de los transportadores OAT individuales debido a la falta de datos informativos. El desarrollo y la validación del modelo PBPK paso a paso aplicado aquí permitió la extensión del modelo de ganciclovir de la población sana a la CKD, teniendo en cuenta covariables adicionales como la edad y el flujo de orina. Múltiples posibles mecanismos de ERC de alteración de la secreción tubular de ganciclovir implementados en el modelo (disminución de la celularidad del túbulo proximal, abundancia de OAT1 o OAT1/MATEs en proporción a la disminución de la TFG relacionada con la enfermedad, o con el efecto adicional de los solutos urémicos sobre la actividad de OAT1) dieron como resultado en un rendimiento incomparable y de acuerdo con los datos de farmacocinética sistémica de ganciclovir observados. Estos hallazgos son consistentes con los análisis empíricos informados en Valcyte FDA Clinical Pharmacology Review [53], donde un modelo de potencia (es decir, desviación de la proporcionalidad) fue solo ligeramente mejor que un modelo lineal (consistente con INH) para describir la relación entre ganciclovir oral aclaramiento y aclaramiento de creatinina. Análisis más amplios recientes sugieren que el enfoque basado en INH puede no ser apropiado para informar el ajuste de dosis eninsuficiencia renalpacientes [17, 22]. Para los fármacos con una mayor contribución de la secreción al aclaramiento total que el ganciclovir, es probable que la distinción entre los supuestos de INH y no INH en las predicciones de CKDPBPK sea más evidente. Dado que todavía existe incertidumbre derivada de los datos clínicos variables [19] y las brechas en los datos de los sistemas [18, 64], el enfoque pragmático adoptado aquí fue probar una variedad de supuestos del modelo CKD en combinación con el análisis de sensibilidad de los parámetros [65].

Las concentraciones previstas de ganciclovir intratubular mostraron una sensibilidad similar a las suposiciones de celularidad reducida del túbulo proximal o abundancia reducida de OAT1 como mecanismos que causan una secreción activa alterada en pacientes crónicos.enfermedad del riñon. Por el contrario, el modelo PBPK de digoxina en la ERC demostró que el cambio relacionado con la enfermedad en la abundancia/actividad del transportador OATP4C1 y en la celularidad del túbulo proximal resultó en predicciones significativamente diferentes de las concentraciones de digoxina en las células del túbulo proximal [14], aunque estos cambios relacionados con la enfermedad no pudieron ser evaluados. diferenciados al predecir la exposición sistémica a la digoxina. La consideración de la disminución de la abundancia de MATE relacionada con la enfermedad tuvo un impacto mínimo en la farmacocinética sistémica predicha de ganciclovir en la ERC, en consonancia con la falta de sensibilidad de MATE CLint,u a la Cmax en el conducto colector medular (Material complementario, Secc. 6). Estos resultados indican que la captación en el túbulo proximal es el paso determinante de la tasa de secreción de ganciclovir. Contrasta con el modelo PBPK anterior de sustratos MATE y OCT2 (por ejemplo, metformina, creatinina), donde el transporte OCT2 bidireccional, impulsado por gradiente electroquímico, condujo a una sensibilidad de las concentraciones sistémicas del fármaco a las tasas de transporte de MATE [26, 43, 66].

Simulated ganciclovir exposure in the medullary collecting duct in CKD was>dos veces menor que en voluntarios sanos, en condiciones de flujo de orina normal. El modelo geriátrico tuvo en cuenta los cambios relacionados con la edad en la TFG, pero a diferencia de la ERC, no hubo cambios relacionados con la edad en la secreción tubular. Esto resultó en una reducción modesta relacionada con la edad en el CLR de ganciclovir (~33 por ciento más bajo) en voluntarios geriátricos en comparación con voluntarios sanos y un cambio marginal en la concentración del conducto colector medular simulado. Como tal, el riesgo esperado de cristaluria por ganciclovir no aumenta para las poblaciones geriátricas y con ERC en comparación con los adultos jóvenes con normalidad.función renal(suponiendo un índice de flujo de orina normal). Sin embargo, las simulaciones de PBPK identificaron que la baja ingesta de líquidos en pacientes de edad avanzada o con ERC aumenta el riesgo de cristaluria inducida por ganciclovir. El alto riesgo de cristaluria pronosticado bajo la condición de disminución de la ingesta de líquidos/flujo de orina también fue evidente en simulaciones para sujetos virtuales sanos (normales).función renal), en consonancia con los datos clínicos [27, 28, 31, 32]. Se necesita más trabajo para confirmar si tales hallazgos se extienden a fármacos con mayor permeabilidad de membrana que el ganciclovir. En el estudio actual, los datos de solubilidad medidos en orina humana no estaban disponibles para el ganciclovir, a diferencia de los estudios de simulación anteriores que investigaron la cristaluria inducida por fármacos [29]. Se espera que la solubilidad acuosa de ganciclovir (pKa 2,2 y 9,4 [50]) sea similar en el rango de pH fisiológico de la orina informado para estados de salud y enfermedad (pH 4,5–8,0) [67], aunque el potencial de No se pueden descartar sales urinarias para modular la solubilidad del ganciclovir en la orina en comparación con el agua. Se podría considerar el modelado mecanicista de los procesos de precipitación para ampliar esta investigación hacia la evaluación cuantitativa de la nefrolitiasis inducida por fármacos.

CITANCHE MEJORARÁ LA DIÁLISIS RENAL/RENAL

El uso creciente de modelos PBPK destaca la necesidad de mecanismos robustosriñónmodelos y poblaciones de enfermedades virtuales para respaldar la evaluación de la farmacocinética en escenarios no probados (p. ej., interacciones enfermedad-fármaco-fármaco). La evaluación de las distribuciones de datos demográficos y de sistemas de sujetos virtuales con ERC indicó una posible especificación errónea de estas poblaciones virtuales de pacientes. Por ejemplo, una cantidad de sujetos virtuales de 30 a 40 años de edad tenían una TFG simulada en rangos de 25 a 30 y de 40 a 60 ml/min/1,73 m2, pero entre estos grupos (es decir, TFG de 30 a 40 ml/min/1,73 m2), casi no había sujetos dentro de esta franja de edad (Figura S7). Tal distribución multimodal no continua es poco probable en la realidad. Como tal, un mayor refinamiento de la crónicaenfermedad del riñonSe requiere una población virtual para describir los cambios relacionados con la enfermedad en los parámetros fisiológicos/del sistema como funciones continuas. En el estudio actual, la especificación incorrecta de la población virtual impidió la simulación del diseño del estudio informado y la comparación directa de los datos simulados y observados para algunos de los pacientes con ERC. A pesar de estas limitaciones, las simulaciones que utilizan poblaciones virtuales de ERC se consideraron útiles para la exploración de posibles factores de riesgo en los cambios en la exposición sistémica y tubular, ya sea de forma aislada o en combinación.

CONCLUSIÓN

El estudio actual ha ilustrado el uso de mecanismosriñónmodelos para evaluar múltiples escenarios clínicamente relevantes, individualmente o en combinación. La interpretación de las concentraciones tubulares simuladas y la solubilidad permite la evaluación del riesgo de cristaluria en estos escenarios clínicos y, posteriormente, permite la verificación indirecta de las simulaciones de PBPK con los informes clínicos. Se identificaron lagunas de conocimiento en las poblaciones virtuales de ERC, lo que destaca que se necesita más trabajo para refinar las poblaciones virtuales de enfermedades para respaldar la evaluación de escenarios no probados, incluida la evaluación del efecto de múltiples covariables (como se hizo aquí) o la evaluación basada en modelos del riesgo de DDI en tales pacientes.