Periferia y Cerebro, Inmunidad Innata y Adaptativa en la Enfermedad de Parkinson Parte 2

Inmunidad adaptativa en la enfermedad de Parkinson: HLA y células T

La fagocitosis de -syn conducirá a la proteína al MHC codificado por el sistema HLA (Fig. 1). HLA es un grupo altamente polimórfico de genes subdivididos en regiones de clase I (MHCI) y clase II (MHCII), ambos ubicados en el cromosoma 6. Estos genes son clave para vincular las respuestas inmunitarias innatas y adaptativas y son responsables de la selección de células T, el muestreo de antígenos , activación e inducción de respuestas inmunitarias adaptativas. Al vincular la genética con el riesgo de EP, los GWAS han implicado polimorfismos de nucleótido único (SNP) en HLA-DR que están asociados con la EP idiopática de aparición tardía, lo que indica un papel del sistema inmunitario en la susceptibilidad a la EP [75]. Los SNP en HLA-DR están asociados con otros trastornos autoinmunes como la artritis reumatoide, la esclerosis múltiple y la enfermedad inflamatoria intestinal (EII).

Desde el GWAS inicial, estos resultados se han replicado implicando múltiples alelos MHCII, incluidos HLA-DRB5*01 y HLADRB1*15:01 [188]. Estos SNP residen dentro de una región no codificante de HLA [75, 188], lo que sugiere que probablemente afecten la expresión de MHCII, que se ha confirmado que es mayor en las PBMC aisladas de pacientes con EP portadores de SNP [94].

El sistema inmunitario adaptativo puede reconocer y atacar patógenos más complejos y específicos, como bacterias, virus y hongos. Se compone principalmente de células T y células B, que pueden reconocer un patógeno específico y liberar anticuerpos o producir células de memoria para matar al mismo patógeno de forma más rápida y eficaz la próxima vez que lo encuentre. Desde este punto de vista, el sistema inmunitario adaptativo y el sistema inmunitario son dos componentes importantes del sistema inmunitario humano, y están estrechamente relacionados y se afectan mutuamente. Por lo tanto, en nuestra vida diaria, debemos prestar atención a mejorar nuestra inmunidad. Descubrimos que Cistanche puede mejorar la inmunidad. Cistanche es rico en varias sustancias antioxidantes, como vitamina C, vitamina C, carotenoides, etc. Estos ingredientes pueden eliminar los radicales libres y aliviar el estrés oxidativo, mejorando la resistencia del sistema inmunológico.

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En el SNC, las proteínas MHCII se expresan en células presentadoras de antígenos (APC), como la microglía residente en el SNC y los macrófagos asociados a los bordes, y en monocitos infiltrantes periféricos y macrófagos derivados de monocitos. En cerebros con EP post mortem, se detectan células HLA-DR plus cerca de las neuronas con patología -syn [35] en el SN [123], así como células T CD4 plus y CD8 plus que rodean a las neuronas plus de neuromelanina [16].

Además, la expresión de HLA-DR en el SNC se correlaciona con la gravedad de la enfermedad [89], lo que sugiere que la presentación de antígenos y los mecanismos inmunitarios adaptativos son fundamentales para la neurodegeneración. En modelos animales de EP basados ​​en vectores virales -syn, se han informado MHCII reactivo más microglía [9, 77, 150], así como monocitos/macrófagos infiltrantes [78, 79] y células T [78, 148, 150 , 186]. La deficiencia genética de MHCII [77], el coactivador transcripcional de MHCII CIITA [186] y CD4 (Harms et al., sin publicar) son neuroprotectores, lo que indica un papel fundamental de la presentación del antígeno del SNC a las células T CD4 en la neurodegeneración.

Si bien no está implicado en estudios genéticos, la investigación en tejidos post mortem también ha demostrado la expresión de MHCI en neuronas en el SN y locus coeruleus de pacientes con EP y está cerca de las células T CD8 más [25]. Curiosamente, estas neuronas responden a IFN y regulan al alza el MHCI funcional en la superficie celular, presentando activamente antígenos a las células T CD8, lo que implica un mecanismo novedoso de vulnerabilidad neuronal selectiva en la EP [25].
Como se mencionó, en cerebros con EP post mortem, se detectaron células T CD4 plus y CD8 plus en el SN [16, 162] cerca de los vasos sanguíneos y las neuronas de neuromelanina plus circundantes [16], lo que sugiere un papel de las células T en la patogénesis de la EP. La interacción entre MHCII más -APC probablemente sea importante y responsable de la expresión elevada de citocinas derivadas de células T, específicamente IFN- y TNF, en el cerebro, la sangre y el LCR observado en la EP [13, 187].

En apoyo de las células T que impulsan la inflamación en la EP, numerosos estudios a lo largo de los años han informado cambios en los subconjuntos de células T, las más notables disminuciones en las células T auxiliares CD4 ingenuas (Th), las células T citotóxicas (CD8) y las células T reguladoras (Treg) mientras que otros no informaron cambios o aumentos en los números generales (revisado en [59]). Esta reducción de Th en la EP se ha asociado recientemente con una disminución en las poblaciones de células Th2, Th17 y T reguladoras; además, las células CD4-Th de pacientes con EP muestran una respuesta inmunitaria sesgada Th1-con una mayor producción de IFN- y TNF [108]. Sin embargo, otro estudio reciente de Sommer et al. mostraron aumentos en las células Th17 en la EP en relación con los controles y los estudios de seguimiento que utilizaron estas células Th17 que expresan IL-17A de pacientes con EP tuvieron efectos tóxicos directos en las neuronas derivadas de iPSC que expresan IL-17R, lo que sugiere que Th17 las células pueden ser reguladores de la supervivencia neuronal dopaminérgica en un modelo experimental de EP [162]. En general, estos hallazgos sugieren un desequilibrio en las células Th hacia los fenotipos proinflamatorios, lo que podría contribuir a la neurodegeneración.

La investigación actual implica que puede no ser necesariamente el número de subconjuntos de células T particulares, sino la respuesta del efector (Tef) lo que impulsa la inflamación en la EP. Los estudios en humanos no han encontrado un cambio en el número de Treg, sino una disminución en la capacidad de Treg para suprimir la actividad de las células Tef [153] in vitro, lo que indica una capacidad reducida para regular las respuestas inflamatorias en la EP. Además, hemos demostrado que las células T in vivo reaccionan de manera diferente a las inyecciones periféricas de -syn monomérico y modificado (fibrilar o nitrado), y estas células T que responden al confórmero funcionan para modular la microglía en el cerebro [130].

Además, también informamos que en un modelo de PD de ratón -syn AAV2/5, las células Treg parecen esenciales para modificar los fenotipos de la enfermedad, ya que la vacunación modificó las poblaciones de Treg en la periferia [33], aumentó la cantidad de células Treg en el cerebro y redujo - patología syn [148], lo que indica la modulación de células T como una estrategia de protección potencial.

En apoyo de que las células T provocan inflamación, un estudio clave realizado por Sulzer y sus colegas mostró que las PBMC obtenidas de pacientes con EP respondían a los fragmentos peptídicos -syn [166], lo que respalda la antigenicidad de -syn, un hallazgo que desde entonces se ha replicado [115]. Su enfoque mostró que los epítopos derivados de -syn, particularmente los epítopos en la región pSer129 (asociados con los cuerpos de Lewy) son reconocidos principalmente por las células T CD4 plus, y también por las CD8 plus, aunque con menor frecuencia [166].

Curiosamente, se demostró que un fragmento de péptido activador de células T en particular se une con alta afinidad a los alelos HLA DRB5*01 y DRB1*15:01, consolidando aún más el papel de la presentación de antígeno impulsada por -syn y la subsiguiente activación inmunitaria adaptativa [166]. En un estudio de seguimiento, los autores demostraron que la reactividad -syn en las células T ocurre antes del diagnóstico de la enfermedad y es especialmente alta al principio de la enfermedad y disminuye más adelante, destacando una vez más la relevancia de la etapa de la enfermedad en la respuesta inmune [ 113]. Curiosamente, las células T reactivas -syn liberaron IFN- e IL-4, asociadas con las respuestas Th1 y Th2, respectivamente. Sin embargo, también liberaron IL-10, una citocina antiinflamatoria, a pesar de no expresar marcadores de células Treg [113], lo que respalda el eventual agotamiento de la capacidad antiinflamatoria a medida que avanza la enfermedad. Los estudios futuros son esenciales para determinar la progresión dinámica de la respuesta de las células T y si las estrategias inmunoterapéuticas dirigidas a las células T modifican la enfermedad en la EP.

Respuestas humorales: células B y autoanticuerpos

Si bien las células B contribuyen a la enfermedad del SNC a través de sus acciones en la periferia, hasta la fecha la investigación sobre el papel de las células B en la EP ha sido limitada [146]. En condiciones de estado estacionario, las células B existen en el parénquima del SNC en cantidades bajas (~0.1 célula/cm2) y en el espacio perivascular [5], y este subconjunto de células B puede aumentar en número y/o función efectora [105, 119]. Esta presencia de células B dentro de los espacios asociados al SNC indica un papel de las células B en la vigilancia inmunológica y la memoria específica de antígeno y también implica mecanismos de enfermedad que probablemente se ven afectados por la edad y las enfermedades neurodegenerativas [146].

En la EP, no se han detectado células B en cerebros post mortem, sin embargo, se han detectado depósitos de IgG en neuronas dopaminérgicas en el SN y cuerpos de Lewy en el SNC [131]. En apoyo de los fenotipos relacionados con la edad en la EP, se ha demostrado que los autoanticuerpos disminuyen en la EP, lo que indica un papel protector para las células B al proporcionar los medios de eliminación extracelular de -syn patológico [10, 19]. Otros estudios han encontrado anticuerpos -syn elevados en formas hereditarias de la enfermedad de Parkinson [134], o en la enfermedad de Parkinson esporádica en la sangre [159] y el LCR [3, 86]. Estos resultados contradictorios se revisaron recientemente en un metanálisis, donde los autores concluyen que las diferencias en las cohortes, los controles y los enfoques técnicos podrían explicar las discrepancias [158]. Aunque aún no está claro si estos anticuerpos anti- -syn derivados del paciente son neuroprotectores o no, ya que los ensayos in vitro sugieren que los anticuerpos ayudan a la eliminación de -syn [8], y esto también está respaldado por estudios in vivo [47]. ], que condujo a los ensayos clínicos actualmente en curso que utilizan inmunización pasiva y activa.

Biomarcadores inmunitarios solubles: ¿predictores del resultado de la enfermedad?

Debido a la accesibilidad de los biofluidos periféricos, se ha propuesto que los biomarcadores relacionados con la inmunidad podrían permitir el diagnóstico temprano de enfermedades y la evaluación personalizada de la progresión de la enfermedad. Múltiples laboratorios han informado alteraciones en los patrones de citocinas y quimiocinas en los biofluidos de pacientes con EP (Tabla 2). Dos metanálisis recientes informaron un aumento en varias citoquinas proinflamatorias y antiinflamatorias y otras moléculas relacionadas con el sistema inmunitario tanto en el LCR como en el suero de pacientes con EP, lo que sugiere una regulación compleja de los eventos inmunitarios que ocurren en paralelo en el cerebro y la periferia [102, 141].

ocurriendo en paralelo en el cerebro y la periferia [102, 141]. Corroborando la inflamación en la EP y su papel perjudicial, un aumento en la proteína C reactiva (PCR), una proteína de fase aguda, puede predecir el deterioro cognitivo [125] y el pronóstico de la EP [154] y se correlaciona con síntomas motores graves en pacientes con EP [ 151]. Además, el "perfil proinflamatorio" encontrado en el suero de pacientes con EP recién diagnosticados (Tabla 2) se asoció con puntuaciones motoras más bajas y un deterioro motor más rápido [187]. En consecuencia, el uso de anti-TNF se relaciona con una menor incidencia de EP [138] y también ha mostrado un efecto neuroprotector en modelos de EP [122]. Otro estudio en pacientes con EP temprana mostró niveles elevados de IL-1, IL-2 e IL-6 en la sangre (vs. controles) [101]. La IL-2 también está elevada en el cerebro de los pacientes con EP [145], lo cual es especialmente relevante debido a su papel esencial en la supervivencia y activación de las células T.

El aumento en los niveles de IL-1 en pacientes con EP respalda la participación del inflamasoma también sugerida por el aumento de NLRP3 en la sangre [29] y el cerebro de pacientes con EP [112]. Se observaron niveles elevados de proteína NLRP3, caspasa-1 e IL-1 en PBMC de pacientes con EP donde, una vez más, los niveles plasmáticos de IL-1 aumentaron y se correlacionaron con la gravedad motora. Los niveles de -syn en suero también fueron significativamente más altos en pacientes con EP y se correlacionaron con las puntuaciones de gravedad motora y la expresión de IL-1 [49]. Por el contrario, un estudio reciente informó niveles más bajos de -syn y caspasa-1 en el suero de PD frente a los controles [185]. A pesar de los resultados contradictorios, ambos estudios mostraron una correlación entre -syn y caspasa-1 que respalda la relación de -syn en la cascada del inflamasoma, lo que requiere más investigación.

Varios estudios, que respaldan un papel nocivo en el reclutamiento de células inmunitarias, sugieren que las quimiocinas son especialmente relevantes para la progresión de la EP y en las formas más agresivas de la EP. En consecuencia, en un estudio longitudinal, CCL3 (MIP1) y CCL2 fueron los biomarcadores séricos que más contribuyeron a los modelos predictivos de gravedad motora [2]. Y, de hecho, en el LCR de pacientes con EP se ha observado un aumento de células T activadas y monocitos no clásicos, junto con niveles elevados de citocinas proinflamatorias y CCL2 [157].

Además, las quimiocinas IL-8, CCL2 y CCL4 son especialmente relevantes en los subtipos de EP agresivos, como en pacientes PD-LRRK2 con EP difusa/ maligna [17], y en GBA-PD, donde la IL-8 se correlacionó con mayores déficits cognitivos [27]. La activación de monocitos parece ser especialmente relevante en el componente cognitivo de la EP. En consecuencia, los pacientes con EP con mayor riesgo de desarrollar síntomas cognitivos mostraron cambios más significativos en la población monocítica [185]. Además, hemos demostrado que el CD163 soluble, que es producido exclusivamente por los monocitos/macrófagos durante la activación, aumenta en el LCR de la EP y se correlaciona directamente con -syn e indirectamente con las puntuaciones cognitivas [127]. Por lo tanto, una mayor activación monocítica se asoció con una peor cognición. Además, en la EP con demencia, los niveles de activación inmunitaria, evaluados mediante PET PK11195, se correlacionaron significativamente con puntuaciones cognitivas reducidas [46]. Por tanto, el componente inmunitario parece manifestarse más fácilmente en los casos en los que el curso de la progresión de la EP es agresivo y se asocia a un peor deterioro cognitivo.

Nervio vago, intestino e inflamación periférica

La hipótesis de Braak sugiere que la sinpatología y la EP podrían comenzar en la periferia dentro del tracto gastrointestinal y progresar hacia el cerebro a través del nervio vago y el núcleo motor dorsal (DMN); en consecuencia, la patología se observa en el sistema nervioso periférico (SNP) y el SNC. De hecho, la denervación periférica asociada con el nervio vago se ha demostrado en la EP (revisada en [15]). Esto tendrá una repercusión directa sobre el sistema inmunitario, concretamente a través del llamado reflejo inflamatorio: una comunicación bidireccional antiinflamatoria cerebro-periferia que se basa en la señalización del DMV y la acetilcolina. Esto involucra el bazo, el intestino, las células T, los macrófagos y varios núcleos neuronales (revisado en [30]). Borghammer et al. ha propuesto recientemente una nueva hipótesis de dos subtipos de EP en función de si los pacientes mostraban los primeros signos de neurodegeneración: en el SNP, cuerpo-primero-EP, o en el SNC: cerebro-primero-EP [85].

En consecuencia, en modelos basados ​​en roedores -syn, la patología -syn puede propagarse bidireccionalmente entre el intestino y el cerebro [174, 175]. Mientras que el cuerpo propuesto primero muestra signos de RBD, progresión rápida y más deterioro cognitivo, el cerebro primero es RBD negativo y muestra una progresión de la enfermedad más leve. A la luz de la teoría de Borghammer, la primera célula mieloide en encontrar agregada -syn serían los monocitos y macrófagos periféricos en el tipo de PD primero en el cuerpo, frente a la microglía en el subtipo de PD primero en el cerebro. Además, la pérdida del control inmunitario ejercido por la DMN ocurrirá temprano en el cuerpo-primero-PD, lo que podría contribuir a la progresión más rápida y severa de este subtipo. En consecuencia, los pacientes con RBD (putative body-first-PD) muestran una disminución de la citocina antiinflamatoria IL-10, en lugar de un perfil proinflamatorio, que podría estar relacionado con la afección de la DMN [100].

Como consecuencia directa de los hallazgos de la degeneración del SNP en la EP, han sido de interés los estudios sobre el eje intestino-cerebro y la influencia de la microbiota en la neurodegeneración. Curiosamente, en el modelo de roedores rAAV- -syn, la sobreexpresión de -syn en el SN provocó cambios en el sistema nervioso entérico y una microbiota alterada [129], mientras que en el modelo transgénico -syn PD, la microbiota influyó en el proceso de neurodegeneración [ 147]. De hecho, los cambios en la microbiota se han relacionado con la EP [167], pero también con la RBD, lo que sugiere que este podría ser un factor de relevancia muy temprana [81]. Hace tiempo que se conoce la influencia de la microbiota en la conformación del sistema inmunitario, pero se trata de un concepto novedoso e interesante dentro del campo de la EP (revisado en [88]). La relevancia del tracto gastrointestinal también se ha investigado en estudios epidemiológicos que sugieren que el riesgo y la incidencia de EP son menores en aquellas personas que se sometieron a vagotomía o apendicectomía antes en la vida [168, 169]. En este contexto, los eventos inflamatorios en el tubo digestivo (como en el apéndice) parecen de gran relevancia, particularmente debido al enriquecimiento de -syn del plexo mientérico del apéndice y la presencia de macrófagos con -syn engullida en el área [66]. ]. Esto también está respaldado por la relación de la EP con la EII [18]. La inflamación y la disbiosis darán como resultado una pared intestinal permeable que puede causar una activación inmunitaria que promueva la neurodegeneración (Fig. 1).

Un estudio reciente encontró niveles elevados de endotoxina en la sangre de pacientes con EP, especialmente en aquellos con un mayor riesgo de demencia, lo que sugiere un papel activo de la infección bacteriana en el resultado de la enfermedad [185]. Esto está de acuerdo con el efecto neurotóxico sinérgico de LPS crónico (periférico) y -syn mostrado por el laboratorio de Hong [56, 193]. Curiosamente, un estudio en ratones WT mostró que la inyección intraperitoneal de LPS, antes de la administración intravenosa periférica de -syn, condujo a la internalización de -syn por monocitos inflamatorios que a su vez pueden infiltrarse en el cerebro, lo que sugiere que los monocitos periféricos activados pueden actuar como un caballo de Troya en la EP. , promoviendo la entrada de -syn periférico (modificado) en el SNC [137]. En conjunto, esto ha contribuido a la hipótesis del doble impacto de la EP y corrobora aún más la naturaleza compleja y multisistémica de la EP (ver [92]).

Otros factores relacionados con la ‑sinucleína y la respuesta inmunitaria en la enfermedad de Parkinson

La disfunción lisosomal parece estar en el centro de la patología -syn, un proceso de especial relevancia en la glía (ver revisión [52]); en ese sentido, discutiremos brevemente dos proteínas genéticamente relacionadas con la EP: LRRK2 y glucocerebrosidasa (Gcase). LRRK2 se expresa en células inmunitarias, pero considerablemente más en monocitos y microglia que en células T [58], lo que sugiere que LRRK2 es un actor clave en la inmunidad innata. Los estudios genómicos implican mutaciones de LRRK2 no solo en la EP sino también en otros trastornos inflamatorios, específicamente la EII, lo que respalda aún más el papel funcional de LRRK2 en las células inmunitarias [179]. Dentro de la célula, LRRK2 se ha implicado en la fagocitosis a través de la vía de autofagia/degradación lisosomal [155], y la mutación de LRKK2 conduce a una autofagia anormal mediada por chaperonas y acumulación de -syn [82]. Las proteínas Rab se han identificado como sustratos para la actividad de la quinasa LRRK2 [114, 143], lo que implica un papel para LRRK2 en el tráfico de membranas y la regulación de las funciones de las células inmunitarias, como la fagocitosis, la exocitosis y la presentación de antígenos. LRRK2 también está implicado en la modulación de los marcadores de superficie celular en monocitos y microglía [172] y la regulación de la producción de citocinas [124], y las mutaciones patogénicas están asociadas con una neuroinflamación y neurodegeneración mejoradas tras la inflamación sistémica [106].

Como se mencionó, las células inmunitarias responderán a -syn promoviendo la inflamación y la eliminación/degradación de proteínas. Estos dos procesos pueden estar mediados por LRRK2, debido a vías de receptor comunes (tanto a -syn como a LRRK2), o por la dirección mediada por LRRK2-a la degradación de la autofagia [37]. Las mutaciones patógenas de LRRK2 parecen comprometer la capacidad de la microglía para internalizar y degradar -syn [99]. Además, la expresión y la fosforilación de LRRK2 aumentan en la microglía y los monocitos tras la estimulación de TLR2 o TLR4 [124, 155], ambos interactuadores -syn. Aunque la respuesta de LRRK2 fue ligeramente diferente en los monocitos frente a las líneas celulares de microglía, ambas mostraron déficits autofágicos tras la eliminación de LRRK2 [155], lo que implica aún más a LRRK2 en la regulación de la degradación lisosomal en las células mieloides. En un estudio en humanos, tanto pacientes asintomáticos como con EP portadores de la mutación LRRK2 G2019S mostraron niveles elevados de citoquinas inflamatorias periféricas [43], lo que sugiere una contribución patológica de las mutaciones LRRK2 en la mediación de la respuesta inmunitaria periférica. En conjunto, esto sugiere que la desregulación de estas y otras vías de señalización asociadas con LRRK2-podría estar relacionada con la acumulación de -syn y la consiguiente neuroinflamación. Para lecturas adicionales relevantes sobre el papel de LRRK2 en la modulación del sistema inmunitario, remitimos al lector a [22, 179].

Las mutaciones en el gen GBA1, que codifica la enzima lisosomal Gcase, son las responsables de causar el trastorno autosómico de almacenamiento de lípidos, la enfermedad de Gaucher (EG), caracterizada por el depósito de glucocerebrósidos en monocitos-macrófagos. Las mutaciones de GBA1 son los factores de riesgo genéticos más importantes para la EP [161]. El análisis post mortem del tejido cerebral de pacientes con GBA-PD mostró niveles elevados de -syn en el SN y una correlación significativa entre la reducción de los niveles de proteína Gcase y un aumento en p129/total -syn [69]. De hecho, se ha informado una conexión bioquímica entre GBA y -syn, con mutaciones de GBA que conducen a la acumulación de -syn en células humanas [36] y patología de -sinucleína en modelos de ratón, asociada con fallas en la autofagia [152]. Además, la patología -syn en sí misma puede conducir a una disfunción lisosomal [121]. Por lo tanto, el efecto aditivo de las mutaciones de GBA sobre la falla lisosomal y la acumulación de lípidos podría explicar el mayor riesgo de EP observado. Sorprendentemente, los portadores de GBA sin PD manifiesta muestran activación inmune por PK1195 PET en SN [126], lo que respalda un papel temprano en el sistema inmunológico.

Curiosamente, LRRK2 y GCasa parecen converger, ya que la mutación de LRRK2 provocó una disminución de GCasa en células derivadas de pacientes, y la inhibición de la actividad de la cinasa LRRK2 aumentó la actividad de GCasa en neuronas con mutaciones en LRRK2 o GBA1.[191]. En consecuencia, la activación de GCasa puede rescatar la salud neuronal en modelos iPSC de GBA genético y LRRK2 PD [20]. Gcase también fue protector en un modelo de sinucleinopatía periférica basado en inyecciones de -syn PFF en el intestino, lo que respalda la importancia de la integridad de la función lisosomal en la patología periférica en la EP [28]. En consecuencia, la actividad de Gcase se encontró reducida en monocitos de pacientes con EP idiopática [6], lo que respalda aún más la disfunción lisosomal en las células mieloides periféricas. En macrófagos derivados de monocitos de pacientes con EG tipo 1, la activación del inflamasoma demostró ser el resultado de una autofagia lisosomal alterada [1]. En estas células, el aumento de p62 condujo a la activación de la vía p65-NFκB, que per se promovió la expresión de citoquinas inflamatorias y aumentó la secreción de IL-1 [1], proporcionando un vínculo entre la inflamación, el almacenamiento de lisosomas y el deterioro de la autofagia, tres procesos principales con posibles implicaciones relevantes para la eliminación de -syn y la patogénesis de la EP. Se necesita más trabajo para dilucidar la relevancia de tales mutaciones en las células inmunes en el proceso neurodegenerativo -syn. Para lecturas adicionales ver: [126, 163].

Conclusiones

Cada vez está más claro que el sistema inmunitario es un componente relevante de la patogénesis de la enfermedad en la EP, ya que existe una fuerte evidencia de mecanismos inmunitarios innatos y adaptativos tanto en la enfermedad humana como en modelos animales basados ​​en -syn. A medida que avanza la investigación y evolucionan las metodologías para la detección, es evidente que estos cambios en el componente inmunitario en la EP ocurren temprano y cambian dinámicamente con la progresión de la enfermedad. Aunque anteriormente se pensaba que involucraba mecanismos inmunitarios específicos del SNC, la investigación ahora ha demostrado que tanto el cerebro como las células inmunitarias periféricas están involucradas en este evento inflamatorio, lo que proporciona una fuerte evidencia de diafonía del sistema inmunitario innato y adaptativo en el SNC y la periferia.

En el núcleo de la patogénesis de la enfermedad, -syn ha demostrado ser un actor clave, ya que no solo contribuye a la patología distintiva observada en el tejido post mortem de la EP, sino que también es clave para activar e impulsar la inflamación y la neurodegeneración en la EP humana. Estas vías centrales de activación inmunitaria innata y adaptativa impulsadas por -syn se han diseccionado recientemente en modelos animales basados ​​en -syn, que han sido fundamentales en el modelado de enfermedades humanas. El uso de estos modelos animales en paralelo con estudios basados ​​en humanos nos permitió identificar vías novedosas que potencialmente impulsan la neurodegeneración en el SNP y el SNC que involucran no solo al sistema inmunitario, sino también al microbioma intestinal, la predisposición genética y los desafíos inmunitarios ambientales. Creemos que el análisis de los cambios longitudinales en el perfil inflamatorio de los pacientes, en combinación con el perfil inmunitario periférico, las pruebas de microbioma intestinal, el análisis de sangre y líquido cefalorraquídeo -syn, y las imágenes PET pueden brindar una oportunidad única para el descubrimiento o la detección de enfermedades inmunológicas únicas. biomarcadores para predecir los resultados y la progresión de la enfermedad. La detección temprana y una comprensión clara de la participación progresiva del sistema inmunitario en la EP pueden conducir a terapias novedosas que no solo se dirijan a los componentes específicos del SNC, sino que también se dirijan a la periferia, ofreciendo neuroprotección y deteniendo la progresión de la enfermedad.

Expresiones de gratitud

Agradecemos a la Prof. Dra. Malú Tansey por su tutoría y sus discusiones científicas gratificantes y esclarecedoras con respecto al enfoque de esta revisión.

Fondos

Los autores declaran no tener conflicto de intereses. El apoyo financiero para la investigación cubierta en este artículo fue proporcionado por la Fundación Michael J. Fox, la Fundación Danesa de Parkinson y el Centro NEURODIN Forskningsfond AU IDEAS de la Universidad de Aarhus. SAF está financiado por un Ph.D. beca del Ph.D. Escuela de la Facultad de Salud de la Universidad de Aarhus.

Acceso abierto

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