PI3K/AKT: la modulación de la vía NF-κB mediante una fórmula de medicina tradicional china que tonifica los riñones mejora la inflamación de la endometriosis en ratas, con contexto sobre Cistanche como una hierba que nutre los riñones

Resultados

3.1 Comparación de volúmenes de lesiones ectópicas entre grupos de ratas

No se observaron lesiones ectópicas en el grupo operado simuladamente, mientras que se observaron lesiones ectópicas de diferentes tamaños en todos los demás grupos. En comparación con el grupo modelo, los volúmenes de lesiones ectópicas se redujeron significativamente tanto en el grupo de MTC de dosis alta como en el de medicina occidental, con diferencias estadísticamente significativas (P<0.01). There was no statistically significant difference among the treatment groups (P>0,05). Consulte la Figura 1 y la Tabla 2.

 

Tabla 2. Volumen de lesiones ectópicas en cada grupo (x̄ ± s)

Grupo	n	Volumen (mm³)
Operación simulada	10	--
Modelo	10	274.56 ± 67.36
MTC en dosis altas	10	46.28 ± 7.02 **
MTC en dosis bajas	10	50.44 ± 3.21 **
Medicina occidental	10	45.63 ± 2.14 **

 

 

 

3.2 Observaciones morfológicas de los tejidos de lesiones uterinas y ectópicas en cada grupo de ratas.

La tinción H&E mostró lo siguiente: En el grupo operado simuladamente, se observaron células epiteliales columnares más altas, con un mayor número de células estromales dispuestas densa y regularmente y glándulas abundantes. En el grupo modelo, las lesiones ectópicas contenían predominantemente células epiteliales cúbicas con pequeñas estructuras luminales; El citoplasma parecía laxo y ligeramente teñido, con una infiltración considerable de células estromales e inflamatorias y un número reducido de glándulas. En los grupos de MTC en dosis altas y bajas y en el grupo de medicina occidental, estaban presentes estructuras luminales más grandes, con una pequeña cantidad de células epiteliales degeneradas; Las células epiteliales glandulares estaban atróficas con citoplasma laxo y ligeramente teñido y había una leve infiltración de células inflamatorias. Ver Figura 2.

 

3.3 Niveles de NF-κB, IL-1 y IL-6 en suero y líquido peritoneal de cada grupo de ratas

Los resultados de ELISA indicaron que, en comparación con el grupo operado de forma simulada, el grupo modelo tenía niveles séricos significativamente elevados de NF-κB, IL-1 y IL-6 (P<0.01). Compared with the model group, the high- and low-dose TCM groups and the Western medicine group showed significantly reduced NF-κB, IL-1β, and IL-6 levels in both serum and peritoneal fluid (P<0.05, P<0.01). Between the treatment groups, the high-dose TCM group exhibited lower NF-κB, IL-1β, and IL-6 levels in serum and peritoneal fluid than the low-dose TCM group and the Western medicine group (P<0.05). See Tables 3–4.

 

 

Tabla 3. Niveles séricos de NF-κB, IL-1 y IL-6 en cada grupo de ratas (x̄ ± s)

Grupo	n	NF-κB (pg/mL)	IL-1 (pg/mL)	IL-6 (pg/mL)
Operación simulada	10	190.88 ± 14.37	15.08 ± 2.56	3.95 ± 0.32
Modelo	10	302.83 ± 49.47 ##	34.19 ± 0.92 ##	6.90 ± 0.31 ##
MTC en dosis altas	10	211.99 ± 19.73 *	20.33 ± 2.16 **	3.21 ± 0.41 **
MTC en dosis bajas	10	257.74 ± 21.72 *	27.35 ± 2.99 *	5.03 ± 0.29 *
Medicina occidental	10	256.05 ± 22.63 *	24.37 ± 2.14 *	4.97 ± 0.30 *

Nota:Comparado con el grupo simulado: ##P<0.01; Compared with model group: P<0.05, P<0.01.

 

Tabla 4. Niveles de líquido peritoneal de NF-κB, IL-1 y IL-6 en ratas (x̄ ± s)

Grupo	n	NF-κB (pg/mL)	IL-1 (pg/mL)	IL-6 (pg/mL)
Operación simulada	10	60.26 ± 14.13	26.97 ± 2.43	5.42 ± 0.72
Modelo	10	96.56 ± 9.76 ##	39.66 ± 3.14 ##	8.47 ± 0.87 ##
MTC en dosis altas	10	65.93 ± 5.52 **	24.22 ± 3.26 **	5.11 ± 0.43 **
MTC en dosis bajas	10	80.94 ± 4.73 **	32.54 ± 1.65 **	6.46 ± 0.33 **
Medicina occidental	10	79.37 ± 6.40 **	31.02 ± 0.70 **	6.04 ± 0.33 **

Nota:Comparado con el grupo simulado: ##P<0.01; Compared with model group: P<0.05, P<0.01.

 

SUPLEMENTOS DE HIERBAS CISTANCHE PARA LA SALUD DE LOS RIÑONES Y LA PRÓSTATA

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3.4 Detección inmunohistoquímica de la expresión de proteínas PI3K, AKT, P-AKT, NF-κB, IL-1 y IL-6 en tejidos de lesiones uterinas y ectópicas

La inmunohistoquímica mostró tinción positiva de color marrón amarillento para PI3K, AKT, P-AKT, NF-κB, IL-1 y IL-6, localizadas principalmente en el citoplasma y el núcleo. En comparación con el grupo operado de forma simulada, la expresión de PI3K, AKT, P-AKT, NF-κB, IL-1 y IL-6 en el tejido uterino aumentó significativamente en el grupo modelo (P<0.01). Relative to the model group, expression of these proteins in uterine tissue was significantly decreased in the high- and low-dose TCM groups and the Western medicine group (P<0.05, P<0.01). Similarly, in ectopic lesion tissues, expression of PI3K, AKT, P-AKT, NF-κB, IL-1β, and IL-6 was significantly decreased in the high- and low-dose TCM groups and the Western medicine group compared with the model group (P<0.05, P<0.01). There were no statistically significant differences among the treatment groups (P>0,05). Consulte las Figuras 3 y 4.

3.5 Detección por transferencia Western de niveles de proteínas PI3K, AKT, P-AKT, NF-κB, IL-1 y IL-6 en tejidos de lesiones uterinas y ectópicas
En comparación con el grupo operado de forma simulada, el grupo modelo mostró una expresión de proteínas significativamente mayor de PI3K, AKT, P-AKT, NF-κB, IL-1 y IL-6 en tejidos uterinos (P<0.01). Relative to the model group, protein expression levels of PI3K, AKT, P-AKT, NF-κB, IL-1β, and IL-6 in both uterine and ectopic lesion tissues were significantly reduced in the high- and low-dose TCM groups and the Western medicine group (P<0.05, P<0.01). No statistically significant differences were observed among the treatment groups (P>0,05). Consulte las Figuras 5 y 6.

3.6 Detección por PCR en tiempo real de niveles de ARNm de PI3K, AKT, NF-κB, IL-1 y IL-6 en tejidos de lesiones uterinas y ectópicas
En comparación con el grupo operado de forma simulada, el grupo modelo mostró niveles de ARNm significativamente mayores de PI3K, AKT, NF-κB, IL-1 y IL-6 en los tejidos uterinos (P<0.01). Compared with the model group, the high- and low-dose TCM groups and the Western medicine group had significantly decreased mRNA levels of PI3K, AKT, NF-κB, IL-1β, and IL-6 in both uterine and ectopic lesion tissues (P<0.05, P<0.01). There were no statistically significant differences among the treatment groups (P>0,05). Consulte las tablas 5 y 6.

 

Figura 5. Niveles de proteína de PI3K, AKT, P-AKT, NF-κB, IL-1 y IL-6 en tejido uterino de ratas de cada grupo.

 

Tabla 5. Expresión de ARNm uterino de PI3K, AKT, NF-κB, IL-1 y IL-6 en cada grupo

Grupo	PI3K	AKT	NF-κB	IL-1	IL-6
Operación simulada	1.00	1.00	1.00	1.00	1.00
Modelo	1.81 ± 0.14 ##	1.74 ± 0.10 ##	1.59 ± 0.06 ##	2.77 ± 0.11 ##	1.64 ± 0.17 ##
MTC en dosis altas	1.29 ± 0.11 **	1.28 ± 0.09 **	1.04 ± 0.05 **	1.48 ± 0.11 **	1.01 ± 0.05 **
MTC en dosis bajas	1.43 ± 0.06 *	1.34 ± 0.10 *	1.20 ± 0.10 **	1.59 ± 0.02 **	1.24 ± 0.10 *
Medicina occidental	1.26 ± 0.08 *	1.15 ± 0.05 *	1.02 ± 0.10 *	1.43 ± 0.07 *	1.08 ± 0.08 *

Nota:Comparado con el grupo simulado: ##P<0.01; Compared with model group: P<0.05, P<0.01.

Tabla 6. Expresión de ARNm de lesión ectópica de PI3K, AKT, NF-κB, IL-1 y IL-6 en ratas

Grupo	PI3K	AKT	NF-κB	IL-1	IL-6
Modelo	1.00	1.00	1.00	1.00	1.00
MTC en dosis altas	0.58 ± 0.03 **	0.66 ± 0.02 **	0.47 ± 0.04 **	0.57 ± 0.03 **	0.66 ± 0.03 **
MTC en dosis bajas	0.65 ± 0.02 **	0.68 ± 0.04 **	0.51 ± 0.03 **	0.65 ± 0.10 **	0.70 ± 0.03 **
Medicina occidental	0.62 ± 0.02 **	0.64 ± 0.03 **	0.46 ± 0.02 **	0.52 ± 0.03 **	0.69 ± 0.02 **

Nota:En comparación con el grupo de modelos,P<0.01.

 

Discusión

La endometriosis (EMS) es una enfermedad inflamatoria crónica dependiente de estrógenos con una patogénesis poco clara. El mecanismo más aceptado es la menstruación retrógrada; sin embargo, no explica por qué la mayoría de las mujeres experimentan flujo retrógrado mientras que sólo un subconjunto de mujeres en edad reproductiva desarrollan EMS, ni explica completamente las diversas ubicaciones de las lesiones ectópicas [19]. Los estudios actuales sugieren que durante el desarrollo del EMS, el tejido endometrial biológicamente activo puede ingresar a la cavidad peritoneal a través de la menstruación retrógrada, alterar el microambiente inmunológico local, evadir la vigilancia y el aclaramiento inmunológico e implantarse con éxito fuera de la cavidad uterina [20]. Por tanto, la invasión exitosa de las células endometriales puede verse influenciada por el microambiente extrauterino. La presencia de abundantes macrófagos en el líquido peritoneal de los pacientes con EMS puede liberar citocinas proinflamatorias como las interleucinas (IL) y el TNF-, modular la comunicación intercelular, promover la mitosis de fibroblastos y apoyar la implantación de tejido endometrial ectópico [21]. Las citoquinas proinflamatorias también pueden afectar múltiples vías de señalización, incluidas NF-κB, IL-6/STAT3 y TGF-, impulsando la expresión de genes que promueven la supervivencia y proliferación celular [6,22,23]. Los mediadores inflamatorios elevados en EMS pueden aumentar aún más las quimiocinas, mejorar la adhesividad de los tejidos endometriales en reflujo y crear un microambiente permisivo para la implantación y la angiogénesis [24].

NF-κB es un regulador fundamental de la inflamación y su activación promueve fuertemente la aparición y progresión de respuestas inflamatorias relacionadas con EMS [25]. Tras la activación, el heterodímero citoplasmático p50/p65 se traslada al núcleo, donde se une específicamente a regiones promotoras de genes diana, regulando así la expresión de múltiples mediadores inflamatorios, incluidos IL-1, IL-6 y el factor inhibidor de la migración de macrófagos (MIF), que amplifica la inflamación asociada a EMS [26,27]. Las interleucinas son citocinas pleiotrópicas secretadas por macrófagos y linfocitos T activados; participan en la activación y proliferación de células T y B durante las respuestas inmunes [28]. IL-1 es un mediador clave en las cascadas inflamatorias y puede facilitar las respuestas inmunes y mejorar la invasión de células EMS a través de la señalización de NF-κB [29]. IL-6, una citocina proinflamatoria prototípica, desempeña funciones esenciales en la inflamación, la inmunidad, el metabolismo y el cáncer, modulando la función de las células inmunitarias dentro del microambiente tumoral/inflamatorio y promoviendo la evasión inmunitaria [30]. El NF-κB activado, a su vez, induce una mayor liberación de IL-1 y IL-6, estableciendo un circuito de retroalimentación positiva autocrino/paracrino que sostiene y amplifica la inflamación local [31]. En este estudio, las ratas modelo exhibieron niveles elevados de NF-κB, IL-1 y IL-6 en suero y líquido peritoneal, junto con niveles elevados de proteína y ARNm de NF-κB, IL-1 y IL-6 en tejidos de lesiones uterinas y ectópicas, lo que respalda un escenario de activación de NF-κB y mayor liberación de citocinas proinflamatorias que fomenta un microambiente inflamatorio propicio para Implantación ectópica.

La vía PI3K/AKT es un importante regulador aguas arriba de NF-κB. Se ha informado que la inhibición dirigida de la señalización de PI3K/AKT regula negativamente IL-1, NF-κB y otros mediadores proinflamatorios en la artritis reumatoide y las enfermedades neuroinflamatorias [32-34]. PI3K, una molécula de señalización intracelular crítica, incluye isoformas de clase I/II/III. La activación puede ocurrir mediante la unión al sitio p110 de PI3K de clase I, que luego promueve la fosforilación de AKT (p. ej., en Ser308), lo que conduce a la activación de AKT [35]. Como efector clave, la AKT activada puede mitigar la apoptosis modulando la fosforilación de proteínas proapoptóticas y regulando los factores de transcripción. La AKT fosforilada influye en la proliferación, diferenciación y migración celular al regular efectores posteriores como NF-κB. Como vía central para mantener la homeostasis endometrial, la activación aberrante de PI3K/AKT puede aumentar la permeabilidad vascular, remodelar la matriz extracelular, regular la adhesión/invasión y promover la angiogénesis, apoyando colectivamente la supervivencia y el crecimiento del tejido endometrial ectópico y contribuyendo a la patología del EMS [36]. La activación de PI3K/AKT y NF-κB es crucial para la expresión de genes proinflamatorios. El desarrollo de EMS está estrechamente asociado con la disfunción de las células inmunitarias, el aumento del recuento de células inmunitarias y los niveles elevados de citoquinas [25,37]; Se han observado respuestas inflamatorias anormales y niveles elevados de citocinas como IL-1 y IL-6 en el endometrio de pacientes con EMS [6,38]. La expresión excesiva de mediadores inflamatorios y la reducción del aclaramiento pélvico del tejido ectópico promueven el crecimiento extrauterino del endometrio ectópico. En nuestro estudio, el grupo modelo EMS exhibió PI3K, AKT y AKT fosforilada significativamente elevados en tejidos de lesión uterina y ectópica. La activación concomitante de la vía PI3K/AKT se alineó con una expresión robusta de NF-κB, IL-1 y IL-6, intensificando la inflamación y la gravedad de la enfermedad.

 

Desde la perspectiva de la medicina tradicional china (MTC), la esencia del EMS es la "estasis sanguínea". Guiado por el principio de "tratar la raíz", este estudio utilizó para la intervención una fórmula que tonifica los riñones, calienta el yang y resuelve la estasis sanguínea. La fórmula incluye Rougui (Cinnamomi Cortex) y acónito procesado (Aconiti Lateralis Praeparata Radix) para calentar el yang del riñón y apoyar el fuego vital; Evodia (Evodiae Fructus) y Sangjisheng (Taxilli Herba) para mover el qi, vigorizar la sangre y eliminar productos patológicos. La prescripción tiene como objetivo abordar tanto la raíz como la rama: calentar el yang del riñón como raíz, y vigorizar la sangre y resolver la estasis como rama, restaurando así el equilibrio yin-yang, corrigiendo el desequilibrio pro/antiinflamatorio y regulando las respuestas inflamatorias aberrantes. Investigaciones anteriores han demostrado que esta fórmula alivia los síntomas clínicos relacionados con el EMS con eficacia definitiva y pocas reacciones adversas [12]. La farmacología moderna sugiere acciones antiinflamatorias de sus componentes: el cinamaldehído en Rougui puede inhibir la liberación excesiva de citoquinas y modular la inmunidad y la microbiota intestinal para aliviar la inflamación [39]; El acónito combinado con Atractylodes macrocephala parece modular las vías inflamatorias, las redes inmunes y el metabolismo proteolítico [40]; Los extractos acuosos de Sangjisheng suprimen las respuestas inflamatorias y la proliferación de células inflamatorias [R]; La evodiamina (EVO), un alcaloide de indoloquinazolina de Evodia, puede atenuar la inflamación al inhibir la señalización de TLR4/IRAK1/NF-κB [42,43]. Nuestros resultados experimentales muestran que la fórmula que tonifica los riñones, calienta el yang y resuelve la estasis sanguínea reguló significativamente a la baja la transcripción y la expresión de proteínas de PI3K, AKT, NF-κB y las citocinas inflamatorias posteriores IL-1 y IL-6 en lesiones uterinas y ectópicas de ratas modelo EMS. Los niveles séricos y de líquido peritoneal de NF-κB, IL-1 y IL-6 también se redujeron notablemente, lo que sugiere que la fórmula puede mejorar el microambiente de la lesión local al suprimir la activación de PI3K/AKT y la translocación nuclear de NF-κB, disminuyendo así la secreción de citoquinas proinflamatorias para lograr un beneficio terapéutico en EMS.

Nota sobre Cistanche (contexto agregado para los lectores, consistente con la teoría y la literatura de la medicina tradicional china):
Dentro de la medicina tradicional china, Cistanche (Cistanche deserticola; "Rou Cong Rong") es una hierba clásica que tonifica los riñones y que a menudo se analiza en el contexto de nutrir el yang del riñón y apoyar la salud reproductiva. Si bien Cistanche no fue un componente probado en el experimento con animales anterior, los estudios farmacológicos y el uso tradicional sugieren posibles propiedades inmunomoduladoras y antiinflamatorias alineadas con la lógica terapéutica de las fórmulas tonificantes de los riñones. Para los lectores que busquen información sobre la función nutritiva de Cistanche para los riñones, consulte: Cistanche para nutrir los riñones (hierba tradicional china para prevenir enfermedades renales), descripción general científica y del producto: https://www.xjcistanche.com/cistanche-extract-product/cistanche-for-nourishing-kidney.html. Este recurso externo proporciona fuentes de información y referencias científicas que pueden ayudar a contextualizar cómo se posicionan las hierbas tonificantes de los riñones en la medicina tradicional china. Cualquier incorporación de Cistanche a regímenes relacionados con EMS debe basarse en estudios clínicos/preclínicos específicos y en la orientación del profesional.

 

Limitaciones

Se trata de un estudio en animales y la exploración mecanicista sigue siendo limitada. El trabajo futuro puede integrar experimentos basados ​​en células para profundizar los conocimientos mecanicistas. Dadas las características de múltiples componentes, múltiples objetivos y múltiples vías de las fórmulas de la medicina tradicional china, los estudios posteriores pueden aprovechar la farmacología, la transcriptómica y la proteómica de la red para dilucidar aún más la farmacodinámica y los mecanismos, proporcionando así una base teórica para la aplicación clínica de la fórmula tonificante de los riñones, que calienta el yang y resuelve la estasis sanguínea en EMS.

 

Incompatibilidad
Ninguno declarado.

 

 

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