Predecir el comportamiento dinámico mitocondrial en enfermedades neurodegenerativas definidas genéticamente, parte 2
Jul 19, 2024
3. Disdinamismo mitocondrial en enfermedades neurológicas genéticas
Conceptualmente, es fácil apreciar cómo la disfunción dinámica mitocondrial puede manifestarse como una enfermedad neurodegenerativa.
Las enfermedades neurodegenerativas son un tipo de enfermedad que se desarrolla gradualmente con la edad, y entre las más comunes se encuentran la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, etc. Estas enfermedades tienen un gran impacto en la salud física y mental de los pacientes y también plantean grandes dificultades para la salud del paciente. familias y sociedad.
Los estudios han demostrado que las enfermedades neurodegenerativas están estrechamente relacionadas con la memoria. Las personas con enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer a menudo experimentan síntomas como pérdida de memoria y deterioro cognitivo, que pueden afectar en gran medida su calidad de vida y su capacidad para trabajar.
Sin embargo, no podemos pensar que estas enfermedades sean irremediables por el impacto de las enfermedades neurodegenerativas en la memoria. De hecho, mediante un tratamiento adecuado y un entrenamiento de rehabilitación, se pueden mejorar la memoria y las capacidades cognitivas de los pacientes. Al mismo tiempo, también existen algunas medidas para prevenir enfermedades, como mantener un estilo de vida saludable, realizar ejercicio físico adecuado e interactuar activamente con los demás.
En general, aunque las enfermedades neurodegenerativas pueden tener un gran impacto en la salud física y mental de las personas, siempre debemos mantener una actitud positiva, ayudar a los pacientes y sus familias a afrontar juntos la enfermedad, mejorar su calidad de vida y no dejar que pierdan la confianza en dificultades y afrontar el futuro con valentía. Se puede ver que necesitamos mejorar la memoria, y Cistanche puede mejorar significativamente la memoria porque tiene efectos antioxidantes, antiinflamatorios y antienvejecimiento, que pueden ayudar a reducir la oxidación y las reacciones inflamatorias en el cerebro, protegiendo así la salud del sistema nervioso. Además, Cistanche también puede promover el crecimiento y la reparación de las células nerviosas, mejorando así la conectividad y la función de las redes neuronales. Estos efectos pueden ayudar a mejorar la memoria, la capacidad de aprendizaje y la velocidad del pensamiento, y también pueden prevenir la aparición de disfunciones cognitivas y enfermedades neurodegenerativas.
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Las neuronas eléctricamente excitables tienen altos requisitos metabólicos para mantener los potenciales de membrana electroquímicos e impulsar la liberación y recaptación sináptica de neurotransmisores.
De hecho, el sistema neurológico tiene una de las tasas metabólicas más altas de todos los sistemas de órganos; Los cerebros humanos comprenden sólo ~2% del peso corporal total, pero consumen ~20% del oxígeno total (un marcador de producción de ATP por respiración mitocondrial) [35,36].
Por lo tanto, cualquier evento genético o ambiental que comprometa la aptitud mitocondrial tiene el potencial de afectar negativamente al sistema neurológico.
Además de las altas necesidades metabólicas, las neuronas tienen una característica estructural única que las hace excepcionalmente vulnerables a la disfunción mitocondrial: las neuronas son largas. Las neuronas motoras y sensoriales del nervio ciático que se originan en la columna lumbar de una persona de seis pies de altura pueden extenderse ~tres pies antes de terminar en los pies.
El ATP derivado de las mitocondrias se requiere en toda la neurona y, debido a que el ATP sufre una rápida degradación espontánea por hidrólisis, debe ser generado localmente por las mitocondrias residentes de acuerdo con las necesidades fisiológicas. La duración de los procesos neuronales presenta un obstáculo físico formidable para la entrega mitocondrial eficaz.
Por esta razón, las neuronas (especialmente los nervios periféricos largos que inervan las extremidades superiores e inferiores) son susceptibles a sufrir daños debido a factores que disminuyen el transporte mitocondrial [37-39].
La dismotilidad mitocondrial es un hallazgo común en las enfermedades neurodegenerativas genéticas humanas, especialmente en las neuropatías periféricas (vide infra). La anomalía mitocondrial más común en estos síndromes es el acortamiento o fragmentación morfológica mitocondrial.
En la mayoría de las condiciones, la anomalía subyacente en la dinámica mitocondrial es el aumento de la fisión mitocondrial mediada por DRP1-[40-43]. Sin embargo, un deterioro de la fusión mitocondrial mediada por MFN se reconoce cada vez más como un mecanismo acompañante o alternativo para la fragmentación mitocondrial observada [44-47].
Esta es una distinción importante porque el aumento de la fisión mitocondrial no necesariamente provoca disfunción mitocondrial, mientras que la supresión de la fusión mitocondrial interrumpe la reparación mitocondrial mediada por la complementación y causa disfunción respiratoria/metabólica (vide supra) [21,22]. Además, la disfunción respiratoria mitocondrial es perjudicial para ambos porque impide la producción de ATP y porque el desacoplamiento de la fosforilación oxidativa de la síntesis de ATP produce especies reactivas de oxígeno (ROS) neuro y mitotóxicas.
Por lo tanto, el disdinamismo mitocondrial puede iniciar un círculo vicioso de degeneración mitocondrial en el que un deterioro primario en la capacidad de las mitocondrias individuales para someterse a reparaciones mediadas por fusión evoca una senescencia acelerada de los orgánulos manifestada en parte por una mayor producción de ROS tóxicas, que daña aún más el orgánulo índice y puede dañar otros. miembros del colectivo mitocondrial, que tienen un deterioro dinámico similar.
El daño mitocondrial provoca más daño mitocondrial (Figura 3).
A menos que se interrumpa este ciclo de retroalimentación, la degeneración mitocondrial puede extenderse por toda la neurona, privándola del ATP necesario para la transmisión sináptica y la reparación neuronal, y exponiéndola a ROS que degradarán el ADN nuclear y dañarán las proteínas esenciales [48].
Debido a que la dismotilidad y degeneración mitocondrial tienden a ser más graves en el sentido distal, la consecuencia final es la muerte neuronal [49,50] o, si el daño mitocondrial es más uniforme, la muerte neuronal apoptótica [51,52].
Este paradigma puede explicar por qué enfermedades neurodegenerativas genética y etiológicamente diversas, como la esclerosis lateral amiotrófica, la enfermedad de Huntington y la enfermedad de Charcot-MarieTooth, comparten fenotipos comunes de degeneración mitocondrial y pérdida de neuronas.
La enfermedad de Charcot-Marie-Tooth tipo 2A (CMT2A) es el único síndrome neurodegenerativo causado inequívocamente por una disfunción dinámica mitocondrial. Esta neuropatía periférica pediátrica de progresión lenta está relacionada con aproximadamente 100 mutaciones diferentes de pérdida de función del gen MFN2 que codifica una de las dos proteínas mitofusinas de la membrana mitocondrial externa [50,53].
Clínicamente, la CMT2A autosómica dominante se manifiesta típicamente en los niños pequeños como dificultad para caminar y retraso en el progreso de la deambulación; La rara CMT2A autosómica recesiva tiene una presentación similar [54].
La enfermedad progresa durante la niñez y la adolescencia, culminando en una atrofia muscular neurogénica incapacitante de las extremidades superiores e inferiores distales que a menudo requiere sillas de ruedas para la movilidad y férulas para manos y pies para prevenir anomalías esqueléticas secundarias [55,56].
La neuropatología subyacente es una "muerte regresiva" neuronal progresiva, descrita como degeneración retrógrada de las sinapsis distales de los nervios motores y sensoriales periféricos largos. En la mayoría de los casos, la muerte regresiva se detiene aproximadamente en la rodilla y el codo, lo que produce una atrofia muscular neurogénica distal característica que respeta las extremidades proximales.
Las mitocondrias axonales en neuronas CMT2A humanas (directamente reprogramadas) o neuronas de ratones que expresan mutantes CMT2A MFN2 humanos exhiben fragmentación, despolarización (∆Ψm disipada) e hipomotilidad severa [57].
Las mitocondrias en el soma neuronal CMT2A están agregadas de manera anormal, formando "grupos" característicos [58], y las mitocondrias pueden perderse de las uniones neuromusculares neuronales CMT2A [57,58].
La fragmentación mitocondrial en CMT2A es el efecto directo de la supresión dominante de la fusión mitocondrial por mutantes MFN2, mientras que la pérdida de la membrana interna ∆Ψm es probablemente un efecto secundario de la reparación mitocondrial mediada por fusión alterada (vide supra).
El mecanismo exacto de la dismotilidad mitocondrial en CMT2A no está claro, aunque hay evidencia de que MFN2 normalmente se une y, por lo tanto, puede modular el Miro mitocondrial que acopla las mitocondrias al aparato de transporte de Milton/Trak [59].
La activación farmacológica de MFN1 y MFN2 endógenos normales (que parecen superponerse funcionalmente para la fusión y motilidad mitocondrial) puede mejorar las anomalías mitocondriales producidas por mutantes CMT2A MFN2 en las neuronas [25] y revertir la degeneración neuromuscular en ratones CMT2A [57].
Las anomalías en la morfología mitocondrial y la expresión/función de la mitofusina son igualmente prominentes en la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) [38,60] y la enfermedad de Huntington [41,61], aunque las causas genéticas primarias de estas enfermedades no son mutaciones en los genes mitocondriales.
La ELA es una neuroneuropatía motora superior e inferior etiológicamente diversa. La ELA familiar con una causa genética identificable ocurre en 1 de cada 10 casos [62], y la fragmentación mitocondrial y la alteración del transporte mitocondrial son típicos [38,60,63,64]. Por el contrario, la enfermedad de Huntington (EH) es un trastorno cognitivo y motor del sistema nervioso central causado por un número ampliado de repeticiones CAG en el gen de la Huntingtina (HTT) [65].
La fragmentación y despolarización mitocondrial son características distintivas de esta afección [41], aunque no está claro si las anomalías mitocondriales son los principales factores que provocan la muerte neuronal o reflejan un daño colateral que es consecuencia de otras anomalías primarias [66].
Las mutaciones de la proteína de fusión de la membrana mitocondrial interna, la atrofia óptica 1 (OPA1), causan atrofia óptica dominante (DOA) en aproximadamente la mitad de los casos, afectando principalmente a las células ganglionares de la retina [67-69].
Un exceso de fisión mitocondrial en relación con la fusión en los axones de las células ganglionares de la retina de ratones mutantes OPA1 y fibroblastos de pacientes se evidencia por la fragmentación mitocondrial prototípica [70-72].
Las mutaciones de la proteína 1 similar a la dinamina, que es un efector central de la fisión mitocondrial, también están relacionadas con la DOA.
A diferencia de las mutaciones OPA1 que interrumpen la fusión mitocondrial, las mutaciones DNM1L producen una fusión mitocondrial relativamente excesiva versus fisión, con mitocondrias alargadas/tubulares en fibroblastos derivados del paciente [20].
Por tanto, el equilibrio entre la fusión y la fisión mitocondrial, más que la actividad absoluta de cualquiera de los procesos, parece fundamental para la salud neuronal.
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