Hemangioblastoma Primario De Riñón Con Análisis Molecular Por Secuenciación De Nueva Generación: Reporte De Un Caso Y Revisión De La Literatura
May 24, 2023
Abstracto
1. Antecedentes
El hemangioblastoma es un tumor mesenquimatoso indolente que ocurre con mayor frecuencia en el sistema nervioso central (SNC), pero también puede surgir extraneuraxialmente, como parte de la enfermedad de Von Hippel-Lindau (VHL) o en tumores esporádicos. Los hemangioblastomas extraneuraxiales ocurren fuera del sistema nervioso central. Incluye tumores que surgen de las estructuras nerviosas paraneuraxiales y órganos viscerales. El hemangioblastoma renal esporádico, un subgrupo raro de hemangioblastomas extraneurales, es una neoplasia renal poco reconocida. Solo se han descrito 25 casos hasta la fecha en la literatura en idioma inglés. Presentamos aquí un tumor esporádico adicional en un paciente sin enfermedad de VHL.
2. Presentación del caso
En un urograma por tomografía computarizada, se encontró que un varón de 61-años de edad que presentaba hematuria macroscópica tenía una masa renal de 3,5 cm en el polo lateral medio e inferior del riñón izquierdo. El paciente se sometió a una nefrectomía parcial de la masa. El examen anatomopatológico mostró un tumor no encapsulado bien delimitado compuesto por láminas de grandes células poligonales atravesadas por una rica red vascular. Las células tumorales mostraron un citoplasma eosinofílico claro y núcleos en general blandos. El diagnóstico de hemangioblastoma se confirmó mediante inmunotinción positiva para alfa-inhibina, S100, enolasa específica de neuronas y PAX8. No se detectaron mutaciones genéticas significativas, incluidos los cambios en el gen VHL y el número de copias, en el tumor utilizando la secuenciación de próxima generación que respalda el diagnóstico de hemangioblastoma renal esporádico.
3. Conclusión
El hemangioblastoma renal esporádico es un subgrupo raro de hemangioblastomas extraneurales. Presentamos uno de estos tumores en un paciente sin evidencia clínica o molecular de enfermedad de VHL. Se revisó la literatura para comprender mejor las características clínicas, radiológicas, patológicas y moleculares de esta neoplasia. La mayoría de los hemangioblastomas renales mostraron inmunotinción positiva para PAX8, lo que respalda la idea de que los perfiles inmunitarios de los hemangioblastomas extraneurales pueden variar según los sitios de origen. El diagnóstico del hemangioblastoma renal es un desafío debido a su rareza y la superposición de características microscópicas e inmunofenotípicas con otros tumores renales, incluido el carcinoma de células renales de células claras. En algunos casos, pueden ser necesarios estudios moleculares o genéticos para obtener un diagnóstico certero. Dado que el hemangioblastoma renal es clínicamente benigno, es importante reconocer esta entidad patológica para evitar un sobretratamiento innecesario.
Palabras clave
Hemangioblastoma renal, Enfermedad de Von Hippel-Lindau, Secuenciación de próxima generación
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Fondo
El hemangioblastoma es un tumor indolente de células mesenquimales que se presenta con mayor frecuencia en el sistema nervioso central (SNC), principalmente en el cerebelo. La mayoría de los tumores son esporádicos, mientras que el 20-30 por ciento ocurre en pacientes con enfermedad de Von-Hippel-Lindau (VHL) [1]. Los hemangioblastomas extraneuraxiales (hemangioblastomas que ocurren fuera del sistema nervioso central) incluyen tumores que surgen de las estructuras paraneuraxiales, tejidos blandos, huesos y órganos viscerales. Los hemangioblastomas extraneurales parecen ser idénticos a los hemangioblastomas del SNC desde el punto de vista morfológico e inmunofenotípico, pero existen ciertas diferencias. El hemangioblastoma renal es un subgrupo raro de hemangioblastomas extraneurales, que generalmente ocurre en el contexto de una enfermedad de VHL conocida. Pero, también puede ocurrir esporádicamente. Hasta la fecha, solo se han descrito 25 casos de hemangioblastomas renales esporádicos en la literatura en idioma inglés [2–16]. Presentamos en este documento uno de estos tumores en un paciente sin evidencia clínica o molecular de enfermedad de VHL y revisamos la literatura para comprender mejor sus características clínicas, radiológicas, patológicas y moleculares. Dado que el hemangioblastoma renal es clínicamente benigno, es importante el correcto reconocimiento de esta entidad patológica para evitar tratamientos clínicos innecesarios.
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Presentación del caso
Un hombre de {{0}}años presentó un episodio de hematuria macroscópica sin fiebre, dolor en el costado, dolor al orinar, pérdida de peso o síntomas neurológicos. El paciente tenía antecedentes médicos de enfermedad arterial coronaria e hipertensión arterial bien controlada. Una urografía por tomografía computarizada (TC) mostró una masa de realce arterial de 3,5 x 2,1 x 1,3 cm, en el polo lateral medio a inferior del riñón izquierdo, junto con un cálculo ramificado en los cálices renales del polo inferior izquierdo. Estos hallazgos fueron sospechosos de carcinoma de células renales. El examen de laboratorio reveló creatinina normal. No había antecedentes familiares de enfermedad de VHL o enfermedades neoplásicas. Se realizó una cistoscopia y no reveló tumor en la uretra, la vejiga o el uréter. Un mes más tarde, el paciente fue sometido a una nefrectomía parcial izquierda laparoscópica. Un examen macroscópico de la muestra reveló una masa redonda bien delimitada pero no encapsulada, que medía 3,0 x 2,1 x 1,3 cm. Las superficies cortadas revelaron que el tumor era de color canela, con fibrosis parcial y hemorragia leve. Histológicamente, a bajo aumento, la tumoración estaba ligeramente lobulada, atravesada por una red vascular prominente con vasos sanguíneos de paredes delgadas (fig. 1B), en un fondo de estroma hialinizado y esclerótico (fig. 1A). A gran aumento, las células tumorales eran de tamaño ligeramente variable, de forma oval a poligonal, y con abundante citoplasma claro a eosinofílico (Fig. 2A y B) con vacuolas finas ocasionales (Fig. 2C) y glóbulos hialinos eosinofílicos (Fig. 2D). ). La mayoría de los núcleos de las células tumorales eran anodinos con nucléolos discretos, aunque estaba presente un leve pleomorfismo focal. No había necrosis tumoral ni figuras mitóticas. Inmunohistoquímicamente, las células tumorales expresaron de forma difusa S100 (Fig. 3A), alfa-inhibina (Fig. 3B), enolasa específica de neuronas (NSE), vimentina y PAX8 (Fig. 3C). AE1/AE3 mostró sólo una tinción citoplasmática focal débil. Las células tumorales fueron negativas para antígeno de membrana epitelial (EMA), anhidrasa carbónica 9 (CA9), CD10, KRT7, CD117, p504s, sinaptofisina, cromogranina, melanina A, HMB45 y factor esteroidogénico 1 (SF-1). La tinción Ki-67 mostró un índice proliferativo muy bajo (<1%). Extracted genomic DNA from formalin-fixed paraffin-embedded material (50% tumor cellularity) was submitted for next-generation sequencing (NGS) using the Oncomine Comprehensive Plus panel (ThermoFisher) enabling the detection of variants in the full coding sequence of 227 genes and hot spots of 165 genes, and the detection of copy number variants of 333 genes, including the entire coding sequence of VHL. Two variants of uncertain significance were detected in NOTCH1 (c.6061G>T, p.V2021F, variant allele frequency = 52%) and APC (c.7459T>C, p.S2487P, frecuencia alélica variante=52 por ciento), pero no se detectaron cambios en el número de copias. En general, los hallazgos histológicos, inmunohistoquímicos y moleculares respaldaron el diagnóstico de hemangioblastoma renal esporádico. El curso posoperatorio de la paciente transcurrió sin complicaciones y no hubo evidencia de recurrencia tumoral o metástasis en el seguimiento 10 meses después de la cirugía.
Discusión
El hemangioblastoma es una neoplasia benigna poco común que se presenta principalmente en el SNC, especialmente en el cerebelo. Los hemangioblastomas extraneuraxiales son subgrupos raros de hemangioblastomas que surgen fuera del SNC. Ha habido alrededor de 200 casos de hemangioblastomas extraneurales informados hasta la fecha en la literatura, como parte de la enfermedad de VHL o como tumores esporádicos, y hasta 140 casos fueron de estructuras nerviosas paraneuraxiales [14]. El hemangioblastoma primario esporádico del riñón es una neoplasia aún más rara, con solo 25 casos encontrados en la literatura en inglés [2–17]. Clínicamente, el hemangioblastoma renal esporádico es una neoplasia benigna, similar a otros subtipos de hemangioblastomas extraneurales y al hemangioblastoma del SNC esporádico.
Como se detalla en la Tabla 1, 25 pacientes con hemangioblastomas renales esporádicos eran adultos y solo uno era un niño (diagnosticado a la edad de 16 años) [5], con una mediana de edad al diagnóstico de 48 años, con un rango de 16 a 71 años. Catorce pacientes eran hombres y 12 pacientes eran mujeres (M: F=1.17). En 15 de 26 pacientes, los tumores se ubicaron en el riñón derecho, y el polo superior fue el sitio más común. El tamaño promedio del tumor fue de 4,2 cm (rango 1,2 - 15 cm) [5, 11]. En general, el 60 % de los pacientes estaban asintomáticos, el 24 % tenía hematuria, el 12 % experimentaba dolor lumbar o abdominal y solo un paciente presentaba síntomas sistémicos, como fiebre y pérdida de peso [11]. Ninguno de los pacientes incluidos en este estudio tenía enfermedad de VHL. Un paciente con posible enfermedad de VHL [13] fue excluido de la revisión.
Dado que este tumor es tan raro, existen descripciones mínimas de sus características radiológicas características. Él et al. describieron realce nodular periférico en la fase corticomedular, realce centrípeto progresivo en las fases nefrográfica y tardía, y en ocasiones un "relleno" completo en la fase tardía en 2 pacientes con hemangioblastomas renales [16].
Todos los tumores informados se extirparon quirúrgicamente, y casi todos (25/26) mostraron distribuciones unifocales unilaterales, con una excepción [11] que fue un paciente con 3 lesiones en el riñón izquierdo (riñón derecho no afectado). Todas las lesiones fueron confirmadas histológicamente como hemangioblastoma renal. Macroscópicamente, el hemangioblastoma renal muestra una superficie de corte sólida, ocasionalmente quística [7]. Microscópicamente, de manera similar al hemangioblastoma del SNC, el hemangioblastoma renal se compone de láminas grandes bien delimitadas de células poligonales, con una red vascular arborescente prominente. Las células tumorales son de tamaño variable con citoplasma claro a eosinofílico, que comúnmente contiene vacuolas lipídicas finas bien delimitadas. Se informaron características rabdoides en un tumor [7]. La mayoría de los tumores parecen blandos [2], pero algunos tumores mostraron un pleomorfismo nuclear de leve a moderado [3]. Las figuras mitóticas fueron raras en los tumores reportados.
Inmunohistoquímicamente, casi todos los hemangioblastomas renales demostraron positividad difusa para alfa-inhibina (24/26), NSE (23/23), proteína S100 (25/25) y vimentina (19/21), y negatividad para marcadores neuroendocrinos (sinaptofisina). , cromogranina A), marcadores melanocíticos (HMB45, melan-A), marcadores endoteliales (CD31, CD34) y marcadores mesoteliales (calretinina, WT-1). En 3 de 21 casos notificados, las células tumorales expresaron una positividad parcial y focal para AE1/AE3 [10, 16], incluido el tumor actual. La mayoría de los hemangioblastomas renales no mostraron inmunorreacción para el músculo, como la desmina [2–4], pero se observó que dos tumores tenían una expresión focal de actina del músculo liso [2, 15]. Se informó que CD10 era positivo en 7/16 tumores [7, 8, 10, 14, 15]. EMA fue positivo en 5/15 tumores [4, 7, 8, 14, 15] y CA9 fue positivo en 3/4 tumores [4, 8, 12].
En el presente caso, la positividad nuclear fuerte y difusa para PAX8 se observó en 8/14 tumores [10–12, 14–16], y PAX2 fue positivo en 2 tumores informados [8, 12]. PAX8 y PAX2 son factores de transcripción específicos del linaje celular que juegan un papel crucial en la organogénesis del riñón [17]. Ambos factores se expresan en riñones normales así como en muchas neoplasias epiteliales renales como el carcinoma de células renales (RCC). Zhao et al, han presentado una hipótesis que sugiere que el perfil inmunológico de los hemangioblastomas extraneurales puede variar con diferentes sitios de origen [10]. Con los hallazgos de positividad para PAX8 y/o PAX2 en los 9 tumores mencionados, estamos de acuerdo con la hipótesis de que los hemangioblastomas renales son capaces de expresar antígenos renales específicos.
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Es probable que el hemangioblastoma renal sea un tumor del riñón poco reconocido debido a su rareza. Esta neoplasia indolente puede confundirse con varias neoplasias malignas, incluido el RCC de células claras o el angiomiolipoma epitelioide. El RCC de células claras comparte características morfológicas similares con los hemangioblastomas renales, como un citoplasma claro y una red vascular prominente. La característica más útil para diferenciar el CCR de células claras del hemangioblastoma renal es la ausencia de finas vacuolas lipídicas citoplásmicas, que están predominantemente presentes en el hemangioblastoma renal. Inmunohistoquímicamente, el RCC de células claras suele ser positivo para AE1/AE3, EMA, CA9, CD10 y PAX8, pero negativo para alfa-inhibina, S100 y NSE. Sin embargo, para aumentar la confusión, Montironi et al [18] informaron CCR de células claras en 2 pacientes con 60-70 por ciento de células tumorales que mostraban características similares a hemangioblastoma. En esos casos notificados, las células tumorales expresaron inhibina alfa y S100 solo en la parte similar a hemangioblastoma (no en la parte RCC de células claras), pero PAX8, CD10 y RCC fueron positivos en ambos componentes del tumor. Después de revisar cuidadosamente la morfología histológica en nuestro caso presente, hemos encontrado ~ 10 por ciento de las células tumorales que muestran un citoplasma claro, pero todas las células tumorales se tiñeron consistentemente para S100, alfa-inhibina, NSE, vimentina y negativo para CD10 y CA9. Estos hallazgos respaldaron el diagnóstico de hemangioblastoma renal. Otro imitador importante del hemangioblastoma renal es el angiomiolipoma epitelioide, que también posee láminas de células poligonales con abundante citoplasma y una rica red vascular. La característica clave para diferenciar el hemangioblastoma renal de los angiomiolipomas epitelioides es que los angiomiolipomas epitelioides suelen mostrar un citoplasma reticulado en lugar de un citoplasma vacuolado que contiene lípidos. Inmunohistoquímicamente, los angiomiolipomas epitelioides suelen ser HMB45 positivos y melan-A positivos, pero alfa-inhibina negativos. Otros diagnósticos diferenciales incluyen oncocitoma renal y tejido suprarrenal ectópico intrarrenal. El oncocitoma comparte características morfológicas similares con los hemangioblastomas, como citoplasma eosinofílico y glóbulos hialinos eosinofílicos, pero las vacuolas lipídicas citoplasmáticas finas están ausentes en el oncocitoma. Inmunohistoquímicamente, el oncocitoma suele ser positivo para EMA, CD117 y PAX8, pero negativo para CD10, alfa-inhibina y vimentina. El tejido suprarrenal ectópico intrarrenal se puede encontrar en el 6 por ciento de la población general. Comúnmente está compuesto por láminas o glándulas de células con bordes celulares definidos y abundante citoplasma espumoso, atravesado por vasos sanguíneos intercalados en un patrón sinusoidal, cuyas características son similares al hemangioblastoma. Aunque las células de la corteza suprarrenal son positivas para la inhibina alfa, también muestran inmunorreactividad para otros marcadores adrenocorticales como melan-A y SF-1 pero son negativas para PAX8, S100 y vimentina.
En algunos casos notificados, se realizaron estudios de genética molecular, incluido el análisis de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para exones del gen VHL (probado en 6 estudios, 9 pacientes) [3, 6, 8, 12, 14, 15], pérdida de heterocigosidad (LOH) para los genes del cromosoma 3p (probado en 2 estudios, 5 pacientes) [12, 14] e hibridación in situ con fluorescencia (FISH) para la eliminación del cromosoma 3p (probado en 1 estudio, 1 paciente) [8]. En general, no se detectó ninguna mutación del gen VHL, pérdida de heterocigosidad (LOH) del cromosoma 3p o deleción del cromosoma 3p en los 9 tumores informados. Estamos de acuerdo con la hipótesis planteada por Muscarella et al. que 1) los cambios genéticos pueden localizarse en las regiones intrónicas o reguladoras del gen VHL; 2) la anomalía genética puede involucrar a otros genes, que interactúan con la expresión del gen VHL; 3) mecanismos genéticos tumorales alternativos [14]. Dado que NGS puede permitirse un enfoque integral de perfiles moleculares, enviamos el tumor para NGS que interrogó alteraciones de ADN en más de 400 genes, sin que se detectaran alteraciones significativas. En el momento de nuestro estudio, esta es la primera vez que se describe el análisis NGS en el hemangioblastoma renal esporádico. Sin embargo, no se detectaron mutaciones genéticas significativas, incluido el gen VHL, en nuestro tumor. Se detectaron dos variantes de significado incierto en NOTCH1 y APC, pero no se detectaron cambios en el número de copias. Es posible que se requiera un gran estudio de cohortes para abordar la importancia de estas dos variantes en el hemangioblastoma renal. Por lo tanto, el mecanismo genético tumoral del hemangioblastoma renal, al menos en nuestro tumor, no quedó claro.
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Conclusión
El hemangioblastoma renal esporádico es un subgrupo raro de hemangioblastomas extraneurales. En este documento, informamos uno de estos tumores en un paciente sin evidencia clínica o molecular de enfermedad de VHL y revisamos la literatura para comprender mejor las características clínicas, radiológicas, patológicas y moleculares de esta neoplasia. A partir de nuestra revisión de casos y del presente caso, hemos encontrado que la mayoría de los hemangioblastomas renales mostraron inmunotinción positiva para PAX8, lo que respalda la idea de que el perfil inmunológico de los hemangioblastomas extraneurales puede variar según los sitios de origen. El diagnóstico del hemangioblastoma renal es un desafío debido a su rareza y la superposición de características microscópicas e inmunofenotípicas con los tumores de células renales (PAX8 plus y CD10 plus), especialmente el carcinoma de células renales de células claras. Sin embargo, es necesario un diagnóstico certero, ya que el hemangioblastoma renal es un diagnóstico clínicamente benigno, y es importante el correcto reconocimiento de esta entidad patológica para evitar tratamientos innecesarios.
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