Inmunidad de la vacuna contra la influenza de dosis doble de refuerzo principal en la EPOC: un estudio observacional piloto

Abstracto

Fondo

Los pacientes con EPOC son más susceptibles a las infecciones respiratorias virales y sus secuelas y tienen respuestas inmunitarias intrínsecamente más débiles a las vacunas contra la influenza y otros patógenos. Se ha sugerido la inmunización de doble dosis de Primeboost como una estrategia general para superar la respuesta humoral débil a las vacunas, como la vacunación contra la influenza estacional, en poblaciones susceptibles con inmunidad débil. Sin embargo, esta estrategia, que también puede proporcionar información fundamental sobre la naturaleza de la inmunidad debilitada, no se ha estudiado formalmente en la EPOC.

Un sistema inmunitario normal puede proteger eficazmente al cuerpo de las enfermedades, por lo que los pacientes con EPOC deben mantener una inmunidad adecuada. Algunos estudios han demostrado que los cambios en la función pulmonar en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica conducen a una ralentización del metabolismo del tejido pulmonar, lo que resulta en una gran cantidad de radicales libres y estrés oxidativo, que causan el trastorno y la degeneración del sistema inmunitario, lo que resulta en una disminución en la función inmune.

Pero no olvidemos que el sistema inmunológico puede mejorar la inmunidad a través de una serie de medios. Por ejemplo, el ejercicio moderado puede mejorar la función inmunológica del cuerpo, una dieta razonable y el descanso pueden mejorar la resistencia del cuerpo, garantizar un tiempo de sueño adecuado también puede ayudar a mejorar la inmunidad del cuerpo y así sucesivamente.

Además, existen varios tratamientos posibles para que las personas con EPOC puedan mantener su inmunidad en buen estado. Por ejemplo, los broncodilatadores inhalados y los esteroides inhalados pueden reducir la inflamación y mejorar la función pulmonar, mejorando así la inmunidad de los pacientes; en términos de prevención de infecciones, la vacunación temprana y la higiene personal también son muy importantes.

En definitiva, la relación entre la EPOC y la inmunidad es inseparable. Solo a través de un tratamiento activo y efectivo y una mejora del estilo de vida podemos mejorar de manera efectiva la inmunidad de los pacientes, reducir el impacto físico y psicológico negativo de la EPOC en las personas y permitirnos vivir una vida más saludable. Desde este punto de vista, debemos mejorar nuestra inmunidad. Cistanche puede mejorar significativamente la inmunidad, porque Cistanche es rico en una variedad de sustancias antioxidantes, como vitamina C, vitamina C, carotenoides, etc. Estos ingredientes pueden eliminar los radicales libres y reducir el estrés oxidativo. Estimular y mejorar la resistencia del sistema inmunológico.

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Métodos

Realizamos un estudio abierto de vacunación contra la influenza estacional en 33 pacientes con EPOC previamente vacunados reclutados de cohortes establecidas (edad promedio 70 (IC del 95 por ciento 66.9–73.2) años; volumen espiratorio forzado promedio en 1 s / volumen espiratorio forzado índice de capacidad vital 53,4 por ciento (95 por ciento IC 48,0–58,8 por ciento)). Los pacientes recibieron dos dosis estándar secuenciales de la vacuna tetravalente contra la influenza 2018 (15 ug de hemaglutinina por cepa) en un programa de refuerzo con 28 días de diferencia. Medimos los títulos de anticuerpos específicos de la cepa, un sustituto aceptado de la eficacia probable, y la inducción de respuestas de células B específicas de la cepa después de las inmunizaciones de cebado y refuerzo.

Resultados

Mientras que la inmunización primaria indujo el aumento esperado en los títulos de anticuerpos específicos de la cepa, una segunda dosis de refuerzo fue sorprendentemente ineficaz para aumentar aún más los títulos de anticuerpos. De manera similar, la inmunización de cebado indujo células B específicas de la cepa, pero una segunda dosis de refuerzo no mejoró más la respuesta de las células B. Las respuestas deficientes de anticuerpos se asociaron con el sexo masculino y la exposición acumulada al cigarrillo.

Conclusiones

La inmunización de dosis doble de refuerzo primario no mejora aún más la inmunogenicidad de la vacuna contra la influenza en pacientes con EPOC vacunados previamente. Estos hallazgos subrayan la necesidad de diseñar estrategias vacunales más efectivas para los pacientes con EPOC por influenza.

Introducción

La vacunación de doble dosis de refuerzo primario generalmente se considera una estrategia eficaz para proporcionar inmunidad protectora en poblaciones susceptibles, particularmente en los ancianos y aquellos con comorbilidades predisponentes como la enfermedad pulmonar crónica, donde las vacunas son menos efectivas [1]. Sin embargo, sigue siendo ampliamente subestimado que los pacientes con EPOC son más susceptibles a los virus respiratorios per se, y tienen respuestas inmunitarias intrínsecamente más débiles a las vacunas contra la influenza y otros patógenos [2] que sus pares; el "inmuno-envejecimiento/senescencia" acelerado puede contribuir a este fenómeno [3]. Esto puede predisponer particularmente a los pacientes con EPOC a infecciones gripales agudas, neumonía bacteriana posterior y eventos tromboembólicos potencialmente mortales en el año posterior a la recuperación [4, 5].

En los ancianos, la inmunosenescencia que atenúa la inmunidad a la vacunación antigripal puede superarse, en parte, con dosis más altas y vacunas adyuvadas [6, 7]. Del mismo modo, los protocolos homólogos de vacunación de refuerzo, en los que las segundas dosis de la misma vacuna se separan entre 3 y 4 semanas, pueden fortalecer las respuestas inmunitarias humorales [1, 8, 9]. Se sabe mucho menos sobre las respuestas a las vacunas en la EPOC [10, 11]. El título de anticuerpos se usa convencionalmente como criterio de valoración sustituto en los ensayos de vacunas inactivadas contra la influenza [12], particularmente porque esta tecnología provoca principalmente inmunidad humoral en lugar de celular [13, 14]. De estos anticuerpos, los contra la hemaglutinina (HA) se utilizan con mayor frecuencia, por convención, para medir la respuesta, aunque los contra la neuraminidasa también pueden conferir protección [15, 16].

Anteriormente informamos que la inmunidad humoral y las tasas de seroconversión se atenuaron notablemente en pacientes con EPOC a la vacuna trivalente inactivada contra la influenza de 2010 contra la cepa pandémica (H1N1) 2009 (A/California/7/2009), una cepa H3N2 (A/Perth/16 /2009) y una cepa B (B/Brisbane/60/2008) [11]. Dichas vacunas inactivadas provocan eficazmente respuestas de anticuerpos humorales, pero normalmente no logran provocar una inmunidad eficaz de células T CD8 más. Una revisión Cochrane reciente identificó solo un ensayo controlado aleatorio doble ciego sobre la duplicación de la dosis de la vacuna en la EPOC [17]. En ese estudio, que se realizó en una población predominantemente sin vacunas previas, se encontró que una vacuna trivalente utilizada al doble de la dosis estándar tenía una eficacia del 76 % en la prevención de las infecciones por influenza [18]. Sin embargo, no se ha informado sobre la eficacia de las inmunizaciones de dosis más alta y refuerzo en pacientes con EPOC previamente vacunados que reciben las vacunas anuales recomendadas.

En 2018, las Directrices australianas sobre la EPOC [19] se modificaron para recomendar duplicar la dosis de vacunación contra la influenza en pacientes con EPOC. Este cambio en las pautas nos permitió estudiar la efectividad de duplicar la dosis estándar de la vacuna contra la influenza usando un programa de inmunización de refuerzo en pacientes con EPOC en Melbourne y Brisbane que ya fueron evaluados e inscritos en el Consejo Nacional de Investigación Médica y de Salud de Australia (NHMRC) en curso. estudios de cohorte financiados por la vacuna sobre la inmunidad. Evaluamos los títulos de anticuerpos y las respuestas de células B específicas de la cepa. En contraste con informes anteriores, observamos una sorprendente falta de efectividad de este protocolo de inmunización para aumentar aún más los títulos de anticuerpos en la mayoría de los pacientes con EPOC. Nuestro estudio sugiere que es poco probable que la estrategia de refuerzo principal sea efectiva, lo que evita la realización de estudios aleatorios más grandes sobre esta estrategia, y subraya la necesidad de estudiar específicamente la efectividad de la vacuna en la EPOC para desarrollar estrategias más efectivas.

Métodos

Población de estudio

Participants were recruited across two sites as a substudy of ongoing cohort studies on vaccine immunity at the Princess Alexandra Hospital (Brisbane, Australia) and The Royal Melbourne Hospital (Parkville, Australia) from the Melbourne Longitudinal COPD Cohort. Eligible participants were >55 años de edad con diagnóstico clínico actual de EPOC de leve a muy grave y volumen espiratorio forzado en 1 s (FEV1) posbroncodilatador<80% predicted and FEV1/forced vital capacity (FVC) ratio <0.7, with no COPD exacerbations in the 28 days before the study. Subjects were enrolled if: comorbidities (e.g. cardiac diseases (including ischaemic heart disease, cardiac arrhythmias and cardiac failure), diabetes mellitus and hypertension) were stable and well controlled, and use of inhaled or low-dose oral corticosteroid was stable in the 28 days preceding and remained stable post-vaccination. Exclusions were: invasive malignancy within the past 2 years, renal impairment (estimated glomerular filtration rate <40 mL·min−1 ·1.73 m−2 ), acute febrile illness with fever >38,5 grados, hipersensibilidad a las proteínas del huevo y uso de prednisolona oral o equivalente ⩾10 mg·día−1, o uso de otra terapia inmunosupresora. Las características de los pacientes se muestran en la Tabla 1. También se preguntó a los pacientes si alguna vez habían tenido asma diagnosticada por un médico y, por lo tanto, era probable que una proporción de pacientes tuviera una superposición de EPOC y asma, lo cual es muy común en la comunidad general.

Diseño del estudio

El reclutamiento ocurrió antes de la temporada de influenza del hemisferio sur y se obtuvo el consentimiento informado por escrito de cada sujeto antes del comienzo. La evaluación clínica detallada, la recolección de sangre y la espirometría se realizaron el día 0, antes de la administración intramuscular de una dosis única de la vacuna estándar contra la influenza de virus fraccionados, tetravalente e inactivada de 2018 (FluQuadri; Sanofi Pasteur, París, Francia) (inmunización protocolo y recolección de muestras que se muestra en la figura complementaria S1). La vacuna de 2018 consistió en 15 ug de HA cada uno de A/Michigan/45/2015 (H1N1) pdm09-como virus, A/Singapur/ INFIMH-16-0019/2016 (H3N2)-como un virus, B /Phuket/3073/2013-como virus y B/Brisbane/60/2008-como virus. Los participantes regresaron el día 28 después de la vacuna para una segunda visita, donde se tomaron muestras de sangre antes de la administración de una segunda dosis de vacuna. Los primeros datos de pacientes se recopilaron el 9 de abril de 2018 y la última muestra se recolectó el 29 de agosto de 2018.

Los participantes asistieron a dos visitas clínicas más los días 56 y 84 para obtener muestras de sangre. Las muestras de sangre se procesaron el día de la recolección; Las células mononucleares de sangre periférica (PBMC) y los sueros se almacenaron a -80 grados.

La vacunación anual contra la influenza, que está subvencionada y ampliamente disponible, se recomienda para todos los pacientes con EPOC en Australia, pero no es obligatoria. Como cuestión de registro, las vacunas tetravalentes disponibles antes de nuestro estudio en 2016 comprendían un virus similar a A/California/7/2009 (H1N1), virus similar a A/Hong Kong/4801/2014 (H3N2) (H3N2 es generalmente el forma más grave de influenza A), virus similar a B/Brisbane/60/2008- y virus similar a B/Phuket/3073/2013-, y en 2017 comprendió A/California/7/2009 (H1N1) -como un virus, B/Brisbane/60/2008-como un virus, B/Phuket/3073/2013-como un virus y A/Michigan/45/2015 (H1N1)-como un virus.

Este estudio se realizó según los principios de la Declaración de Helsinki y el Código de práctica del NHMRC y está registrado en el Registro de ensayos clínicos de Australia y Nueva Zelanda con el número de identificación ACTRN12620000954921. La aprobación ética fue otorgada por el comité de ética local para cada sitio: la Oficina de Investigación de Ética Humana de la Universidad de Queensland (número de autorización: 2011000502), el Comité de Investigación Humana de Metro South Health (HREC/09/QPAH/297) y Royal Melbourne Hospital/Melbourne Health (HREC MH 2019:086).

inmunogenicidad

El ensayo de inhibición de la hemaglutinación (HIA, por sus siglas en inglés) se realizó en sueros tratados con enzimas destructoras de receptores, contra los componentes de cada cepa vacunal utilizando técnicas de microtitulación en el Centro Colaborador de la Organización Mundial de la Salud para la Referencia y la Investigación sobre la Influenza (Laboratorio de Referencia de Enfermedades Infecciosas de Victoria, Melbourne, Australia) [20]. Brevemente, se incubaron diluciones dobles seriadas en PBS (1:10 a 1:1280) con 4 unidades hemaglutinantes del antígeno de influenza específico de la cepa vacunal y 1 por ciento de eritrocitos de pavo (cepas H1N1 y B) o 1 por ciento de eritrocitos de cobayo en la presencia de oseltamivir (H3N2). Los títulos de anticuerpos HA específicos de la cepa se calcularon como el recíproco de la dilución más alta de sueros que inhibía la hemaglutinación. Títulos por debajo de los límites de detección (<10 or <20) were arbitrarily designated a value half the threshold of detection. The primary study end-point was seroconversion (defined as a ⩾4-fold increase in haemagglutination inhibition antibody titre). Seroprotection (defined as a haemagglutination inhibition antibody titre ⩾1:40) was a secondary end-point.

Respuesta de células B específica de la cepa

Las PBMC se aislaron mediante centrifugación en gradiente de densidad y se almacenaron a -80 grados hasta que se necesitaron. Para determinar la cantidad y el fenotipo de las células B provocadas, las células B específicas de la influenza se identificaron utilizando sondas de HA recombinante y se evaluaron mediante citometría de flujo como se describe en otro lugar [20]. Se desarrollaron sondas para dos cepas de la vacuna contra la influenza del hemisferio sur de 2018: virus similar a A/Michigan/45/2015 (H1N1) pdm09-y virus similar a B/Phuket/3073/2013-. Debido a la falta de disponibilidad de sondas para virus similares a A/Singapore/INFIMH-16-0019/2016 (H3N2) y cepas de virus similares a B/Brisbane/60/2008-, los datos de células B para estos no se evaluaron las cepas. Para determinar el fenotipo de las células B de memoria específicas de la cepa, se identificaron las células B CD19 más IgD− con sondas de HA recombinante, y se determinó la expresión de los marcadores de superficie CD27 y CD21 mediante citometría de flujo para diferenciar entre las células B de memoria clásicas (CD27 más CD21 más), poblaciones de células B de memoria activadas (CD27 más CD21-), células B vírgenes (CD27-CD21 más) y células B de memoria atípicas (CD27-CD21-, también denominadas "anérgicas" o "agotadas"). La estrategia de activación y los anticuerpos utilizados se describen en la figura complementaria S3 y la tabla complementaria S1, respectivamente. Hemos observado previamente en nuestra cohorte de EPOC que las vacunas inactivadas no provocan respuestas de células T CD8, por lo que no se midieron en este estudio.

análisis estadístico

Se reclutaron 41 participantes. Siete participantes no proporcionaron muestras de sangre durante los 4 días y uno no proporcionó información demográfica completa y fue excluido del análisis estadístico. Para los 33 participantes restantes del estudio, las estadísticas descriptivas se calcularon por separado para cada cepa de vacuna. Los títulos de anticuerpos HIA se resumieron como títulos medios geométricos con intervalos de confianza del 95 por ciento. Los títulos de anticuerpos se transformaron logarítmicamente y se determinaron las diferencias significativas para cada punto de tiempo en comparación con la línea de base mediante ANOVA de medidas repetidas. Los cambios en los porcentajes medios y el fenotipo de las células B específicas de la cepa se evaluaron con la prueba de rango con signo de pares emparejados de Wilcoxon. Las correlaciones entre el título de HIA del día 28 y las características clínicas, y el título de HIA del día 28 y las células B y el título específicos de la cepa se evaluaron utilizando el coeficiente de correlación de Spearman (rs) para distribuciones no gaussianas. Con la capacidad de seroconversión como variable dependiente, se utilizaron modelos lineales generalizados (GLM) para identificar factores asociados de forma independiente con la respuesta de anticuerpos y cualquier interacción entre dichos factores. Los análisis estadísticos descriptivos se calcularon con Prism versión 8.4.2 (464) (GraphPad, San Diego, CA, EE. UU.). Los GLM y las correlaciones clínicas se calcularon utilizando R versión 3.5.2 (The R Foundation for Statistical Computing, Viena, Austria). Un valor p de<0.05 was considered to indicate statistical significance.

Resultados

Participantes del estudio

Las características de los 33 participantes del estudio se describen en la Tabla 1. La mayoría tenían entre 60 y 70 años y tenían EPOC de moderada a grave (FEV medio1 52.8 por ciento (95 por ciento IC 45.8–59.8 por ciento) previsto) . El 66 por ciento de los participantes eran hombres y poco más del 30 por ciento eran fumadores actuales. La mayoría de los participantes habían sido vacunados en los 2 años anteriores; solo cuatro participantes no habían recibido la vacuna contra la influenza (tabla 1).

Una segunda dosis de vacunación en el día 28 no mejora los títulos de anticuerpos específicos de la cepa

La vacunación con la vacuna contra la influenza tetravalente estacional de 2018 (15 ug de HA por cepa) dio como resultado el aumento predecible en los títulos séricos medios de anticuerpos específicos contra A/H1N1-en el día 28 (figura 1), aunque las tasas de seroconversión fueron<40% across all vaccine strains (supplementary table S2). However, a second vaccination with the same dose at day 28 did not induce any additional increase in mean antibody titre at day 56 or day 84 (figure 1) nor did it improve seroconversion rates (supplementary table S2). Mean antibody titre was lower at both these time points than at day 28, demonstrating an inability of double-dose (sequential prime-boost) vaccination to maintain or augment antibody titres (figure 1 and supplementary figure S2). 

Se observaron patrones de respuesta similares con las otras cepas vacunales (A/H3N2, B/Phuket y B/Brisbane): la segunda dosis de vacuna en el día 28 no indujo ningún aumento adicional en los títulos medios de anticuerpos en el día 56 o el día 84 y no prevenir una disminución en los títulos medios de anticuerpos en el día 84 (figura 1). El análisis GLM indicó que las mujeres tenían más probabilidades de seroconversión que los hombres, aunque esto solo fue significativo para la cepa A/H1N1 (p=0.0278) (tabla 2). El análisis paso a paso GLM utilizando el estado actual de tabaquismo, los paquetes-año y la relación FEV1/FVC indicó que los paquetes-año tenían más influencia en la capacidad de seroconversión que el estado actual de tabaquismo o la relación FEV1/FVC. La asociación negativa entre paquetes-año y seroconversión fue estadísticamente significativa para la cepa A/H1N1 en el análisis univariado (p=0.049); sin embargo, no fue significativo cuando se ajustó por el tabaquismo actual y la relación FEV1/FVC (tabla 2). En la tabla complementaria S2 se proporcionan más detalles sobre las tasas de seroconversión para cada cepa.

Una segunda dosis de vacunación en el día 28 no mejora la inducción de células B específicas de la cepa y no altera el fenotipo de las células B circulantes.

A continuación, preguntamos si una segunda vacunación secuencial alteraba la inducción de células B específicas de la cepa vacunal. Esto implicó el uso de sondas validadas que reconocían los antígenos tipo A (A/H1N1) y tipo B (B/Phuket) [21–23]. La vacunación condujo a un aumento de las células B específicas de A/H1N1- y B/Phuket en el día 28 (figura 2). Sin embargo, una segunda vacunación en el día 28 no indujo más células B específicas de Phuket/B y no pudo mantener las células B específicas de A/H1N1-inducidas por la vacunación inicial (figura 2). Hubo fuertes asociaciones entre los títulos de anticuerpos específicos, y las proporciones de células B específicas de A/H1N1-y células B específicas de B/Phuket se muestran en la figura complementaria S4.

De manera similar, mientras que la vacunación inicial en el día 0 indujo un aumento en las células B de memoria activadas y una reducción concomitante en el porcentaje de células B de memoria clásicas específicas de A/H1N1-en el día 28, una segunda vacunación en el día 28 no indujo ningún efecto adicional en el porcentaje de ninguna de las dos poblaciones en el día 56 (figura 3). La vacunación tuvo efectos mínimos en los porcentajes relativamente bajos de poblaciones de células B de memoria ingenuas y atípicas (figura complementaria S5).

Discusión

En el presente estudio, evaluamos el resultado de administrar el doble de la dosis habitual de vacuna contra la influenza estacional a pacientes con EPOC utilizando un programa de inmunización de refuerzo para determinar si esto podría mejorar la inmunogenicidad. La inmunización de preparación indujo un aumento significativo en los títulos de anticuerpos específicos de la cepa en las cuatro cepas vacunales. Sin embargo, nuestros resultados revelan una sorprendente falta de efectividad del segundo brazo de "refuerzo" de esta estrategia, que no pudo aumentar aún más los títulos de anticuerpos o las respuestas de células B. Estos resultados contrastan marcadamente con un informe anterior en pacientes con EPOC sin vacuna antigripal; sin embargo, ese estudio no usó un calendario de vacunación de refuerzo [18].

A pesar del fracaso del refuerzo para mejorar la inmunidad, es importante señalar que nosotros, al igual que otros, observamos una respuesta humoral positiva a la vacunación de preparación en muchos pacientes. Dada la susceptibilidad de los pacientes con EPOC a la influenza, la neumonía postinfecciosa y sus secuelas, nuestros resultados respaldan el uso continuado de la vacunación contra la influenza en esta población. Nuestro estudio no fue diseñado para comprender si una estrategia de dosis doble de refuerzo principal previene la infección por influenza, ya que dichos estudios requieren cohortes muy grandes de miles de pacientes durante un período prolongado.

En nuestro estudio, observamos que la mayoría de los pacientes tenían algún aumento en el título de anticuerpos y hasta el 36 por ciento alcanzó el aumento de 4-veces convencionalmente considerado como seroconversión. Cabe señalar que varios de los antígenos presentes en la vacuna de 2018 también estaban presentes en las vacunas de 2016 y 2017 (como se detalló anteriormente) y esto puede haber influido en la respuesta de 2018 a esos antígenos, por ejemplo, al producir una línea de base más alta y, por lo tanto, un cambio menor en titulo Estas respuestas de anticuerpos se reflejaron en aumentos en las células B específicas de la cepa vacunal. Desde el punto de vista inmunológico, se sabe que las vacunas antigripales inactivadas activan tanto las células B como las células auxiliares foliculares T (TFH) para inducir las células secretoras de anticuerpos y aumentar los títulos de anticuerpos séricos [21].

El KOUTSAKOS et al. [21] en una población general de adultos sanos demostró que las vacunas inactivadas contra la influenza inducen tres respuestas principales de células B que comprenden una población transitoria de células B CXCR5-CXCR3 más secretoras de anticuerpos, CD21hiCD27 más células B de memoria y CD21loCD27 más células B . Se demostró que la activación de las células TFH circulantes se correlaciona con el desarrollo de células B de memoria tanto CD21lo como CD21hi [21]. En nuestro estudio, aunque la tendencia no fue marcada ni estadísticamente significativa, muchos pacientes mostraron una pequeña disminución en el título de anticuerpos después del refuerzo. Estudios previos han observado una correlación negativa entre los niveles previos de anticuerpos y las respuestas posteriores de células B. Si la inmunización repetida con el mismo epítopo conduce a disminuciones clínicamente importantes en la inmunidad humoral y, de ser así, qué mecanismo(s) podría(n) causar esto, son áreas de controversia actual.

Para comprender mejor los correlatos de las respuestas humorales deficientes, analizamos múltiples determinantes potenciales utilizando un enfoque estadístico GLM. Los machos se seroconvirtieron con menos facilidad que las hembras. Curiosamente, el tabaquismo actual no se asoció de forma independiente con la seroconversión, aunque el historial general de paquete-año se correlacionó negativamente. Se ha demostrado repetidamente que el tabaquismo activo, o incluso la exposición pasiva al humo del cigarrillo, aumenta la susceptibilidad a la gripe y otros virus, y se cree que esto refleja la supresión inmunitaria de las mucosas. Sin embargo, es probable que la exposición prolongada al humo reflejada en el historial del paquete-año dañe el sistema inmunitario hasta el punto de que el tabaquismo activo ya no aparezca como un factor de riesgo [24]. La edad, un determinante bien establecido de las respuestas débiles a la vacuna, no se asoció significativamente con la seroconversión, muy probablemente porque todos nuestros pacientes eran ancianos y se encontraban en un rango de edad estrecho. Se sabe que se requieren respuestas de células TFH para consolidar la producción de anticuerpos de alta afinidad y que estos disminuyen con la edad [25], aunque no se sabe si la EPOC debilita específicamente este compartimento.

Nuestro estudio tiene varias limitaciones. La clave entre ellas es que nuestro estudio, por razones éticas, se limitó a un diseño abierto y que no es posible medir la protección real contra la infección por influenza para estudios de este tamaño y duración. Los estudios de protección requieren cohortes muy grandes de miles de sujetos y de larga duración. No medimos los anticuerpos en las superficies de la mucosa respiratoria ni pudimos evaluar la distribución anatómica de las células de memoria que, en estudios post-mortem, han mostrado una predilección por redistribuirse de la sangre al tejido pulmonar. Si bien es concebible que los pacientes con EPOC muestren cambios favorables en los títulos de anticuerpos en estos compartimentos, pero no en la circulación, esto parece poco probable. Incluso en personas sanas, las vacunas antigripales inactivadas producen aumentos relativamente débiles y generalmente transitorios de los anticuerpos de las mucosas [26].

Todos los pacientes de nuestro estudio cumplieron con los criterios de la Iniciativa Global para la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (GOLD) para el diagnóstico de EPOC; sin embargo, una proporción de pacientes informaron un diagnóstico anterior de asma, que tiene una alta prevalencia en la población de Australia, y era probable que algunos tuvieran al menos algunas características de superposición de asma y EPOC, comunes en las cohortes del "mundo real". Nuestro estudio no tuvo la potencia suficiente para determinar si las respuestas a la vacuna antigripal de dosis doble diferían en pacientes con EPOC pura frente a aquellos con EPOC y asma. Esta es una limitación de nuestro estudio y justifica una mayor investigación en estudios más amplios. Sin embargo, cabe señalar que nuestro reciente estudio mucho más amplio sobre la vacunación contra la influenza en dosis única encontró que ni la EPOC ni el asma se asociaron con la seroconversión y la seroprotección [27].

También nos gustaría afirmar explícitamente que nuestros resultados no son generalizables a las tecnologías de vacunas adenovirales o de ARN que se emplean contra el coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo. Por ejemplo, las vacunas inactivadas contra la influenza producen respuestas de células T antivirales nulas o insignificantes.

A pesar de estas limitaciones, nuestro estudio demuestra que un programa de inmunización de dosis doble de refuerzo principal no es efectivo para aumentar la inmunidad humoral en la EPOC. Dado que los pacientes con EPOC son una población numerosa y muy vulnerable, nuestros estudios destacan la necesidad de estudiar específicamente esta población y, lo que es más importante, desarrollar estrategias de vacunación antigripal mucho más eficaces en este grupo.

Procedencia: artículo enviado, revisado por pares.

Este estudio está registrado en el Registro de Ensayos Clínicos de Australia y Nueva Zelanda con el número de identificación ACTRN12620000954921. Los datos de los participantes individuales que subyacen a los resultados informados en este artículo, después de la desidentificación (texto, tablas, figuras y apéndices), y el protocolo del estudio, el plan de análisis estadístico y el código analítico estarán disponibles a partir de los 3 meses y hasta los 5 años posteriores al artículo. publicación, a los investigadores que aporten una propuesta metodológicamente sólida, para alcanzar los objetivos de la propuesta aprobada. Las propuestas deben dirigirse a Gary Anderson (gpa@unimelb.edu.au). Para obtener acceso, los solicitantes de datos deberán firmar un acuerdo de acceso a datos.

Contribuciones de los autores: Todos los autores cumplieron con los criterios de autoría del Comité Internacional de Editores de Revistas Médicas. Concretamente todos ellos: realizaron contribuciones sustanciales a la concepción o diseño de la obra; o la adquisición, análisis o interpretación de datos para el trabajo; redactó el trabajo o lo revisó críticamente para contenido intelectual importante; y dieron su aprobación final a la versión a ser publicada; y acepta ser responsable de todos los aspectos del trabajo para garantizar que las preguntas relacionadas con la precisión o la integridad de cualquier parte del trabajo se investiguen y resuelvan adecuadamente.

Conflicto de intereses:

Todos los autores declaran no tener conflicto de intereses.

Declaración de apoyo:

El estudio fue financiado por el Consejo Nacional de Investigación Médica y de Salud de Australia (número de subvención APP1081433). La información de financiación de este artículo se ha depositado en el Registro de financiadores de Crossref.

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