Proteína priónica: la molécula de muchas formas y caras, parte 2

5. Proteína priónica y accidentes cerebrovasculares isquémicos

En la sección anterior observamos que los animales knockout son más vulnerables al estrés oxidativo. Los estudios apoyan la idea de que la PrPC actúa como antioxidante regulando la actividad de la glutatión reductasa [117,118] y regulando la superóxido dismutasa (SOD) mediante la unión de iones [119-123].

El estrés oxidativo es un fenómeno en el que el cuerpo produce demasiados radicales libres y otros oxidantes activos en condiciones fisiológicas y patológicas, lo que excede la capacidad de eliminación, causando así daño a las células y tejidos. Muchos estudios han demostrado que el estrés oxidativo está estrechamente relacionado con muchas enfermedades como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer, etc.

Sin embargo, estudios recientes han señalado que una cantidad moderada de estrés oxidativo puede ayudar a mejorar la memoria. Algunos científicos creen que una cantidad moderada de estrés oxidativo puede estimular a las neuronas a producir más antioxidantes, mejorando así su capacidad para tolerar el estrés oxidativo, protegiendo a las neuronas de la interferencia de señales erróneas y mejorando así el aprendizaje y la memoria.

Además, los estudios han demostrado que una cantidad moderada de estrés oxidativo también puede promover la formación y el fortalecimiento de las sinapsis, que también es un factor clave en la memoria. Los investigadores han descubierto que algunas moléculas beneficiosas del estrés oxidativo pueden estimular la formación de sinapsis y promover el fortalecimiento de las sinapsis, mejorando así las funciones de aprendizaje y memoria.

Por tanto, para mejorar la memoria no debemos resistir en exceso el estrés oxidativo. Una cantidad moderada de estrés oxidativo es beneficiosa para el cuerpo humano y puede promoverse y combatirse haciendo ejercicio y consumiendo alimentos ricos en antioxidantes. Al mismo tiempo, también debemos prestar atención a controlar el grado de estrés oxidativo y asegurarnos de que esté dentro de un rango moderado para obtener el mejor efecto de mejora de la salud y la memoria. Se puede ver que necesitamos mejorar la memoria, y Cistanche puede mejorar significativamente la memoria porque Cistanche es un material medicinal tradicional chino con muchos efectos únicos, uno de los cuales es mejorar la memoria. El efecto de Cistanche proviene de los diversos ingredientes activos que contiene, incluidos ácido tánico, polisacáridos, glucósidos flavonoides, etc. Estos ingredientes pueden promover la salud del cerebro de muchas maneras.

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Los ratones knockout para PrP mostraron una protección reducida contra ROS, mientras que los ratones infectados con priones mostraron mayores niveles de estrés oxidativo, muy probablemente como consecuencia de una pérdida de función de PrPC [124-126].

En condiciones de estrés oxidativo, los niveles de ARNm de PrP aumentan, lo que implica que el estrés oxidativo regula positivamente la expresión de PrPC [127]. El accidente cerebrovascular isquémico es una afección en la que la pérdida de flujo sanguíneo en un área del cerebro causa condiciones hipóxicas y daño cerebral [128].

Los modelos animales sin PrP sujetos a isquemia mostraron un daño isquémico intenso y una probabilidad reducida de regeneración, mientras que la posibilidad de síntesis de PrPC resultó en una sobreexpresión de PrPC y una disminución del daño isquémico [127].

Los estudios sobre accidentes cerebrovasculares isquémicos han indicado que la sobreexpresión de PrPC puede reducir el tamaño de la lesión en comparación con ratones de tipo salvaje, atribuyendo a PrPC un papel protector en el daño por isquemia [129-135].

Después de una agresión isquémica, la PrPC se asocia con procesos neuroprotectores y regenerativos al interactuar con diversas proteínas citosólicas y transmembrana.

Entre otros, la PrPC se ha asociado con la regulación positiva de la quinasa regulada por señales extracelulares (ERK1/2) [133,136,137] y la activación de la vía fosfatidilinositol3-quinasa/proteína quinasa B/Akt (PI3K/Akt) [138– 142], modulación de la toxicidad mediada por el receptor de N-metilD-aspartato (NMDA) [143], activación de la vía de la proteína quinasa A (PKA) dependiente de AMPc [144-146] e interacción con la proteína 1 inducible por estrés (STI1) [ 146], todo lo cual da como resultado la supervivencia de las neuronas, el crecimiento de neuritas y la neuroprotección.

PrPC es un receptor de Fyn quinasa, un miembro de la familia Src de tirosina quinasas (SFK) [146]. A través de la activación de la Fyn quinasa, PrPC media la toxicidad inducida por oligómeros en enfermedades neurodegenerativas [147-150] y promueve el crecimiento de neuritas mediante la fosforilación del dominio GluN2A de la molécula de adhesión de células neuronales (NCAM) [151].

La Fyn quinasa y otros miembros de la familia SFK están involucrados en el daño isquémico [152-155]. La inhibición de las SFK en un modelo de isquemia global y la inhibición de la fosforilación de GluN2A mediada por Fyn en un modelo de HII neonatal dieron como resultado un aumento de la supervivencia neuronal [ 156-158] mientras que la sobreexpresión de Fyn en el modelo de HII neonatal condujo a un aumento del daño cerebral [159].

La inhibición de las SFK en un modelo de isquemia en ratón también resultó en una disminución del volumen isquémico y una mejor función cerebral después de la provocación [155].

Como este efecto no se observó en ratones knockout para Fyn, sospechamos que otros ligandos además de la Fyn quinasa también pueden afectar la recuperación de la lesión isquémica [155]. También se demostró que los fragmentos de PrPC están involucrados en el accidente cerebrovascular isquémico.

Se demostró que los fragmentos N1 y N2 actúan de manera protectora bajo estrés celular [160-162] y modulan la inactividad de las células madre neurales en la neurogénesis adulta tras un accidente cerebrovascular [163], mientras que los fragmentos C1 y C2 de PrPC participaron en la regulación de la apoptosis p53-dependiente y supervivencia celular [164]. Se descubrió que el fragmento C1 estaba enriquecido en pequeños EV (EV) donde actuaba de manera similar a las proteínas de superficie virales [165,166].

Debido a esto, puede afectar el intercambio de información intercelular entre los sEV y sus células diana, así como contribuir a su absorción [63]. Brenna et al. estudiaron las similitudes entre la captación celular de sEV derivados del cerebro de ratones knockout para PrP y ratones de tipo salvaje después de un accidente cerebrovascular [128].

Demostraron que los sEV que contenían PrP se absorbían significativamente más rápido, con mayor eficiencia y se clasificaban más fácilmente en lisosomas que los sEV que contenían PrP y el fragmento C1 [128].

También se descubrió que el fragmento N1 participa en la regulación de las interacciones entre la microglía y otras células cerebrales. Un estudio reciente in vitro sobre un sistema mixto de cocultivo de microglía y linaje neuronal mostró que el fragmento N1 estimuló un cambio en la morfología y el metabolismo celular e indujo la secreción de Cxcl10 [167].

Además, se demostró que el fragmento N1 influye en la microglía para cambiar la composición de la membrana a un mayor contenido de GM1 en los sitios de interacción con las células circundantes en un cocultivo, pero solo tras el contacto directo de célula a célula [167].

También se propuso que el fragmento N1 protegiera las neuronas contra la activación de caspasa-3 inducida por estaurosporina en un modelo isquémico de la retina de rata [60]. Estos resultados están respaldados por estudios in vitro en los que la expresión de PrPC protegió contra la apoptosis inducida por estaurosporina o anisomicina [144,146]. El fragmento N1 también está relacionado con la neuroprotección en enfermedades neurodegenerativas, lo que se analiza con más detalle en la siguiente sección.

En presencia de PrPC anclada, la PrP recombinante (recPrP) puede inducir la señalización de ERK1/2 y Akt en células madre mesenquimales que pueden apoyar la diferenciación neuronal [168], promover el crecimiento de neuritas y facilitar la guía de los conos de crecimiento axonal [169].

Recientemente, se informó que recPrP promueve el crecimiento de neuritas y la migración de células de Schwann a través de la vía ERK1/2 [170].

La activación involucró a los receptores NMDA, la proteína relacionada con el receptor de lipoproteínas de baja densidad -1 (LRP1), los receptores SFK y Trk; parecía tener lugar independientemente del PrPC anclado [170].

En este mecanismo, las SFK desempeñaron un papel fundamental en la señalización celular iniciada por recPrP mediante la activación de los receptores Trk, que se encuentran aguas arriba de ERK1/2 [170,171]. Aunque la recPrP carece de glicosilación, podría considerarse un análogo adecuado de la PrP eliminada.

La proteína priónica y los fragmentos de proteína priónica están relacionados con la comunicación y señalización intercelular, el estrés oxidativo y la neuroprotección y presentan un objetivo atractivo para el tratamiento y la regulación de estos mecanismos. Sin embargo, se deberían realizar más estudios para confirmar los efectos de estas moléculas en los mecanismos mencionados.

6. Proteína priónica y neurodegeneración

La neurodegeneración es la pérdida progresiva de la estructura o función de las neuronas, que en última instancia puede implicar la muerte celular. A nivel molecular, la neurodegeneración está relacionada con la acumulación de proteínas mal plegadas.

La acumulación de agregados de proteínas provoca disfunción mitocondrial, induce estrés oxidativo y, en última instancia, provoca inflamación crónica. La neurodegeneración ocurre en enfermedades como la enfermedad priónica, la EP y la EA debido a la agregación de las isoformas PrPSc [26,172,173], -syn [174-177] y A [178,179] y proteína tau [180-183], respectivamente.

Se ha descubierto que la proteína priónica o los fragmentos de proteína priónica interactúan con agentes agregantes en diferentes enfermedades neurodegenerativas, pero sus funciones dependen de las condiciones estudiadas [24,81,184,185].

Se ha informado que la PrPC se une a una amplia gama de oligómeros ricos en láminas asociados con enfermedades neurodegenerativas [148-150].

PrPC interactúa con el receptor metabotrópico de glutamato 5 (mGluR5) y media la toxicidad inducida por oligómeros a través de la Fyn quinasa [175, 186-188].

La Fyn quinasa activada puede fosforilar las subunidades GluN2A y GluN2B de los receptores NMDA, que luego se hiperactivan y provocan la entrada de calcio y la muerte celular [20,189].

También se ha demostrado que PrPC puede activar la toxicidad del oligómero A mediada por Fyn quinasa mediante una interacción con LRP1 [190]. Un estudio reciente en este campo sugirió que, además de LRP1, este proceso incluye una macroglobulina activada y un activador del plasminógeno de tipo tisular [191].

Los estudios han implicado que la unión entre agregados de proteínas solubles y PrPC causa neurotoxicidad e inhibe la potenciación a largo plazo (LTP) [30,192]. También se han publicado estudios opuestos que no informan de ningún efecto significativo de los niveles de PrPC sobre la LTP inducida por A en ratones knockout para PrP [193], la ablación celular o la sobreexpresión de PrP [194].

Las razones de estas discrepancias no están claras, pero podrían deberse al uso de diferentes sistemas modelo y especies tóxicas o no tóxicas [195]. Los oligómeros A se unen a la PrPC en dos sitios de unión dentro de la parte N-terminal flexible de la PrPC, entre los residuos de aminoácidos 23- 27 y 92-110 [192,195,196]. Además de los oligómeros A, se ha informado que la PrPC es un receptor de oligómeros -syn y agregados de tau.

De manera similar a los oligómeros A, la PrPC anclada se une a pequeños agregados solubles o fibrillas más cortas de oligómeros -syn o agregados de tau dentro de la parte N-terminal flexible [30,175,185,197-199]. También se ha demostrado que la PrPC capta fibrillas -syn recombinantes.

Un sistema modelo que carecía de PrPC mostró una menor captación de fibrillas -syn y -syn en comparación con los controles [177,185,197], lo que resultó en una menor agregación de -syn, activación astroglial y pérdida de neuronas dopaminérgicas en los cerebros de ratones knockout para PrP [185].

Además, los ratones knockout para PrP no mostraron deterioro de la LTP inducido por -syn, mientras que el tratamiento con un anticuerpo anti-PrP evitó defectos de LTP inducidos por -syn en un modelo de EP [175]. Aunque los estudios mencionados respaldan una interacción de PrPC y oligómero -syn, La Vitola et al. demostró que PrPC no era obligatorio para la mediación de los efectos perjudiciales del oligómero -syn in vitro o in vivo [33].

Aunque la discrepancia no pudo explicarse en el estudio, también podría ocurrir debido al uso de un protocolo diferente de preparación de agregados solubles o al uso de diferentes sistemas modelo.

También se demostró que la PrPC anclada se une a los agregados de tau y parece facilitar su absorción [30,198,200]. Se demostró que la ausencia de PrPC o el tratamiento previo con anticuerpos bloqueantes antiPrP disminuye la absorción de agregados de tau recombinantes y suprime la toxicidad inducida por los agregados de tau [30,198,200].

Los estudios sobre el fragmento N1 de PrP recombinante en enfermedades neurodegenerativas han demostrado que estas moléculas pueden unirse a oligómeros A tóxicos en regiones entre los residuos de aminoácidos 23–31 y 95–105.

El fragmento N1 neutraliza los oligómeros A tóxicos capturándolos en el espacio extracelular y reduce la toxicidad inducida por los oligómeros [61,195,201–204]. Los efectos protectores del fragmento N1 también se han observado in vivo en ratones expuestos a toxicidad aguda inducida por A [203]. Beland y colaboradores observaron aumentos en la escisión de PrPC en el cerebro de pacientes con EA [205].

Como el fragmento N1 se une abundantemente a oligómeros A, puede indicarse que la escisión actúa de forma protectora en el desarrollo de enfermedades [205], mientras que la inhibición de la producción de N1 promueve la progresión de la EA [42].

La eliminación de PrP reduce el nivel de PrPC anclado a las células [78]. Esto da como resultado una disminución del nivel del sustrato para la replicación de priones y una disminución del nivel del receptor de toxicooligómeros [85,206].

Al igual que el fragmento N1, también se cree que la PrP liberada tiene un efecto protector en las enfermedades priónicas y otras enfermedades neurodegenerativas [40,79,81]. Como se mencionó en la sección anterior, la PrP rec es similar a la PrP eliminada.

Aunque carece de glucanos, la receta puede usarse como modelo para predecir el papel de la PrP liberada en las enfermedades. Se descubrió que RecPrP aumenta el desarrollo de sinapsis y el crecimiento de neuritas en presencia de PrPC anclado [170,207].

De manera similar al fragmento N1, recPrP también inhibió la formación de oligómero A y neutralizó la toxicidad del oligómero A en un modelo de EA [203]. Los estudios in vitro que utilizan recPrP y sus derivados mostraron que tanto el dominio N-terminal como el C-terminal de PrP son necesarios para una inhibición eficaz del alargamiento de las fibrillas A [202,208] y respaldan el papel protector de la PrP liberada en la inhibición de la formación de fibrillas A.

También se demostró que RecPrP se une a agregados de tau y sinoligómeros y puede neutralizar su toxicidad [30]. Aunque la eliminación de PrPC actúa de forma protectora, una mayor eliminación de PrPC podría provocar una actividad biológica negativa, como inflamación en el SNC [83,209]. Jarosz-Griffiths et al. [82] informaron recientemente sobre el papel protector de PrPshedding.

Los autores informaron que la eliminación de ADAM10 mediada por ARNip redujo la eliminación de PrPC y aumentó la unión del oligómero A, mientras que la acitretina promovió la eliminación de PrPC y disminuyó la unión del oligómero A en las células de neuroblastoma y en las células madre pluripotentes inducidas por humanos [82].

En un artículo reciente de Linsenmeier et al., los investigadores evaluaron el papel de los modelos indiferentes a la PrP eliminada [81]. Utilizando un anticuerpo policlonal sPrPG228 que reconocía específicamente la PrP murina terminada en G228 [210], demostraron que en ratones con enfermedad priónica, la PrPcolocalizada con PrPSc se eliminaba en placas amiloides. De manera similar al modelo de enfermedad priónica, la PrP liberada también se distribuyó en depósitos de A en los cerebros de ratones 5xFAD, donde se encontró unida a oligómeros A y se observó en el centro de muchas placas amiloides.

Debido al conocimiento en este campo hasta el momento, los autores propusieron que la PrP eliminada fisiológicamente puede actuar de manera protectora en enfermedades priónicas y EA bloqueando oligómeros tóxicos y/o precipitándolos en depósitos menos tóxicos [81,211].

RecPrP y N1 también pueden inhibir la oligomerización de A, neutralizar la citotoxicidad de oligómeros A preexistentes, prevenir la unión de oligómeros con PrPC de la superficie celular y rescatar el deterioro de LTP inducido por A [212].

Como recPrP y N1 contienen sitios de unión propuestos de oligómeros de proteínas, se informó que ambas moléculas también se unen a oligómeros -syn y median en la agrupación conjunta de oligómeros -syn y oligómeros de amiloide asociados a AD [199].

PrPC está enriquecido en vesículas extracelulares (EV) [128,213,214]. Se sabe poco sobre las funciones fisiológicas de la PrPC en los vehículos eléctricos. Varios estudios han sugerido que la PrPC en los vehículos eléctricos protege a las células contra la toxicidad A [214-217].

Se desconoce el mecanismo detrás de la neutralización de los oligómeros A tóxicos por los vehículos eléctricos; sin embargo, se presume que es similar al proceso mediado por recPrP o N1-.

Se ha propuesto que la PrPC exosomal captura oligómeros A en la región PrP N-terminal (residuos de aminoácidos 23–31 y 95–105) [203], neutraliza los oligómeros, promueve la formación de fibrillas A y regula positivamente la internalización y degradación de los agregados. por microglía [214-217].

Como se ha demostrado que la recPrP y la PrPC anclada se unen a los oligómeros tau y -syn [30], se espera que las PrP exosomales actúen de la misma manera. Al unirse a oligómeros tau o -syn tóxicos libres en el espacio extracelular, las PrP exosomales evitan la unión de oligómeros tóxicos a la PrPC anclada e inhiben la señalización tóxica en el SNC de pacientes con enfermedades.

Los exosomas asociados con PrPSc son infecciosos y representan un peligro de propagación de enfermedades priónicas [218-222]. Aunque todavía no existe ningún estudio directo, la PrPC exosomal también podría inducir inflamación del SNC. Es necesario realizar más trabajo para examinar otras actividades biológicas que puede poseer la PrPC exosomal.

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