Propiedades protectoras del GLP-1 y hormonas peptídicas asociadas en los trastornos neurodegenerativos, parte 2

6|LOS MIMÉTICOS DEL GLP-1 TIENEN PROPIEDADES ANTIINFLAMATORIAS

Las enfermedades neurodegenerativas progresivas y los accidentes cerebrovasculares inducen una respuesta de inflamación crónica en el cerebro (Clark & ​​Vissel, 2018; deOliveira Manoel & Macdonald, 2018; Ferrari & Tarelli, 2011; Lukiw & Bazan, 2000).

A medida que la tendencia al envejecimiento de la población continúa intensificándose, las enfermedades degenerativas se han convertido en un tema de gran preocupación. Mucha gente cree que la memoria se irá debilitando gradualmente con la edad. Sin embargo, este no es el caso. La memoria de la mayoría de las personas mayores no cambia significativamente bajo la influencia de enfermedades degenerativas.

Las enfermedades degenerativas suelen afectar el tejido neural, provocando problemas como deterioro intelectual y disfunción cognitiva. Por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer es una enfermedad degenerativa común que causa la muerte y atrofia de las neuronas en el cerebro, afectando así funciones como el aprendizaje, el movimiento, el pensamiento y la memoria. Entonces, ¿qué impacto tienen las enfermedades degenerativas en la memoria?

Las últimas investigaciones demuestran que el impacto de las enfermedades degenerativas en la memoria no es absoluto. Aunque estas enfermedades pueden afectar hasta cierto punto la memoria de las personas mayores, este impacto no es necesariamente fatal o irreversible. Por el contrario, muchas personas mayores aún pueden mantener una buena memoria después de sufrir enfermedades degenerativas, e incluso pueden mejorarla mediante medidas activas de autocuidado y tratamiento.

Por ejemplo, las personas mayores pueden mantener una buena memoria desarrollando hábitos de vida saludables. Medidas como mantener ejercicio moderado, llevar una dieta equilibrada, dormir lo suficiente y mantener actividades sociales y de aprendizaje pueden reducir eficazmente el impacto de las enfermedades degenerativas en la memoria.

Además, las personas mayores también pueden mejorar su memoria mediante el aprendizaje y la formación continuos. Como entrenar la memoria, aprender nuevos conocimientos, jugar juegos intelectuales, participar en actividades sociales, etc., pueden ayudar a las personas mayores a mantener la vitalidad y la sensibilidad de su memoria. De esta manera, incluso si las personas mayores padecen enfermedades degenerativas, su memoria puede mantenerse en un nivel relativamente bueno.

En resumen, no existe una conexión necesaria entre las enfermedades degenerativas y la memoria, y podemos proteger y mejorar la memoria mediante una serie de medidas efectivas. Las personas mayores deben mantener una actitud positiva y segura, aprovechar todas las oportunidades de la vida, participar más en actividades sociales y de aprendizaje y cultivar vigorosamente su capacidad de memoria para que, incluso si padecen enfermedades degenerativas, puedan vivir una vida plena, placentera y feliz. vida. Se puede ver que necesitamos mejorar la memoria, y Cistanche puede mejorar significativamente la memoria porque Cistanche tiene efectos antioxidantes, antiinflamatorios y antienvejecimiento, que pueden ayudar a reducir la oxidación y las reacciones inflamatorias en el cerebro, protegiendo así la salud del sistema nervioso. Además, Cistanche también puede promover el crecimiento y la reparación de las células nerviosas, mejorando así la conectividad y la función de las redes neuronales. Estos efectos pueden ayudar a mejorar la memoria, la capacidad de aprendizaje y la velocidad del pensamiento, y también pueden prevenir la aparición de disfunciones cognitivas y enfermedades neurodegenerativas.

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Este proceso secundario provoca más efectos neurodegenerativos mediante la activación de células inmunes como la microglía en el cerebro. Estas células liberan citoquinas proinflamatorias y radicales libres como el óxido nítrico (NO), que es neurotóxico (Ayasolla et al., 2004).

Los efectos neurodegenerativos de la inflamación crónica desempeñan un papel importante en la progresión de la enfermedad (Arnon & Aharoni, 2009) y se están realizando investigaciones sobre fármacos antiinflamatorios para dichas afecciones (Aisen, 2002; Cole et al., 2004; Griffin, 2008; Leeet al., 2010).

Por lo tanto, es de gran interés observar que los miméticos de GLP-1tienen propiedades antiinflamatorias. Varios estudios demostraron que tanto la microglía activada como los astrocitos activados, que participan en la respuesta inmune/inflamatoria, inducen la expresión del receptor GLP-1.

El tratamiento con GLP-1 evitó una liberación de IL-1 inducida por endotoxinas por parte de estas células (Chowen et al., 1999; Iwai et al., 2006; Ohshima et al., 2015). IL-1ß es proinflamatoria y reduce la transmisión neuronal al tiempo que aumenta la señalización relacionada con la apoptosis (Rothwell y Hopkins, 1995).

Además, la exendina -4 puede reducir la adhesión de los monocitos al endotelio aórtico en una respuesta inflamatoria en la aterosclerosis y también previene la liberación de citoquinas y quimiocinas inducida por lipopolisacáridos (LPS) (Arakawa et al., 2010) y puede prevenir un aumento en la permeabilidad microvascular ( Dozier et al., 2009).

Probamos los efectos de la liraglutida, un análogo del GLP-1, en el modelo de ratón APP/PS1 de la enfermedad de Alzheimer, que desarrolla una respuesta de inflamación crónica en el cerebro.

La liraglutida redujo la cantidad de microglía y astroglía activadas (McClean et al., 2011; McClean & Holscher, 2014b). Como esto puede ser un efecto indirecto debido a la reducción de amiloide en el cerebro que puede reducir la respuesta a la inflamación, realizamos un seguimiento de este estudio con un segundo estudio que midió los efectos de la liraglutida únicamente sobre la inflamación.

Se sabe que la exposición a los rayos X induce una respuesta inflamatoria. La expresión de citocinas proinflamatorias y óxido nítrico sintasa después de la exposición a rayos X del cerebro de ratones se redujo significativamente con liraglutida (Parthasarathy & Holscher, 2013b).

Además, la liraglutida redujo el nivel de micro y astroglia activadas y los niveles de citoquinas proinflamatorias en un estudio de inflamación inducida por inyección intracerebroventricular (icv) de palmitato (Barreto-Vianna et al., 2017).

Otro estudio que probó la liraglutida en el modelo de ratón 5xFAD de la enfermedad de Alzheimer mostró claros efectos antiinflamatorios al reducir los niveles gliales activados (Paladugu et al., 2021). Es importante destacar que la liraglutida mostró claras propiedades antiinflamatorias en un estudio con primates en el que se inyectaron oligómeros de amiloide en el ventrículo cerebral para inducir una respuesta inflamatoria.

El tratamiento con liraglutida redujo la inflamación, redujo la pérdida de sinapsis, mejoró la cognición y resensibilizó la señalización de la insulina (Batista et al., 2018; Lourenco et al., 2013).

En modelos animales de la enfermedad de Parkinson, los agonistas del receptor GLP-1 muestran las mismas propiedades antiinflamatorias. En el modelo de ratón MPTP de la enfermedad de Parkinson, nosotros y otros descubrimos que los agonistas del receptor GLP-1reducían mucho la activación de la microglía y el aumento de citocinas proinflamatorias en el cerebro (Feng et al., 2018; Liu, Jalewa, et al., 2015; Zhang et al., 2015, 2018, 2019).

En el modelo de rata de la enfermedad de Parkinson con 6-hidroxidopamina (6-OHDA), encontramos además una reducción de la respuesta inflamatoria inducida por la toxina (Jalewa et al., 2017; Zhang et al., 2020).

7|LOS MIMÉTICOS DEL GLP-1 SONEUROPROTECTIVOS EN MODELOS ANIMALES DE ENFERMEDAD DE ALZHEIMER

En varios modelos de enfermedad de Alzheimer en roedores, se descubrió que los agonistas del receptor GLP-1 eran neuroprotectores. El receptor de GLP-1 agonistexendina-4 (exenatida) mostró efectos protectores en un modelo de ratón transgénico triple que expresa la proteína precursora beta amiloide mutada humana (APP), presenilina-1 (PSEN1) y la proteína tau asociada a microtúbulos. (MAPT) genes que están relacionados con la enfermedad de Alzheimer de aparición temprana y la demencia frontotemporal (DFT) (Li et al., 2010). La liraglutida (Victoza) (Courrèges et al., 2008) mostró efectos neuroprotectores en el modelo de ratón tgAPP/PS1. de la enfermedad de Alzheimer.

La pérdida de memoria, la transmisión sináptica alterada (potenciación a largo plazo; LTP) en el hipocampo, la pérdida de sinapsis, la inflamación crónica en el cerebro, la carga de placa amiloide en la corteza y los niveles totales de amiloide en la corteza se redujeron mucho (McClean et al., 2011). ).

En un modelo de ratón tripletgAPP/PS1/tau, la liraglutida mejoró el aprendizaje y la memoria, disminuyó los niveles de tau y ovillos hiperfosforilados, aumentó la fosforilación de ERK y disminuyó la fosforilación de JNK, ambas quinasas implicadas en la inflamación.

Además, la liraglutida disminuyó la cantidad de neuronas degenerativas en el hipocampo y la corteza (Chen et al., 2017). En otros estudios, la liraglutida tuvo efectos neuroprotectores en ratones APP/PS1 de 14- a 16- meses de edad, lo que indica que el tratamiento incluso en etapas más avanzadas de la enfermedad de Alzheimer aún puede tener beneficios (McClean & Holscher, 2014a). .

En un estudio crónico de 8-meses de duración, la liraglutida redujo los marcadores patológicos clave de la enfermedad de Alzheimer, como el deterioro de la memoria, la pérdida sináptica, la carga reducida de placas amiloides y la inflamación crónica en el cerebro y, por lo tanto, tiene el potencial de usarse como tratamiento profiláctico (McClean et al., 2015). Otros estudios pudieron reproducir los efectos protectores de la liraglutida en modelos de ratón con enfermedad de Alzheimer (Holubova et al., 2018; Parthasarathy &Holscher, 2013a; Qi et al., 2016; Salles et al., 2020).

El agonista del receptor GLP-1 lixisenatida (Lyxumia®) tiene efectos protectores comparables en el modelo APP/PS1 (McClean & Holscher, 2014b). Además, la liraglutida mostró efectos protectores en el modelo de enfermedad de Alzheimer APP/PS1/tau y en un modelo de rata en el que se inyecta amiloide en el cerebro (Cai et al., 2014).

Un estudio no logró encontrar efectos neuroprotectores de la liraglutida en dos modelos de ratón con enfermedad de Alzheimer. La razón de esto puede ser que el estudio contenía varios defectos. Por ejemplo, se utilizó un modelo de ratón transgénico que expresa la mutación LondonAPP, que desarrolla agregados amiloides predominantemente intracelulares y muy pocas placas extracelulares (Dewachter et al., 2000).

Desafortunadamente, los autores midieron solo placas amiloides y ningún biomarcador de inflamación o señalización del factor de crecimiento en este modelo y encontraron que la liraglutida no tuvo efectos sobre la carga de placa (Hansen et al., 2016).

La liraglutida mostró efectos protectores en el ratón humano que expresa el gen tau mutado P301L, un modelo de demencia del lóbulo frontotemporal. La liraglutida reduce las deficiencias motoras y la cantidad de ovillos y tauina hiperfosforilada en el cerebro (Hansen, Fabricius, et al., 2015).

En el modelo de ratón SAMP8 de senescencia acelerada, la liraglutida mejoró la formación de la memoria y redujo la pérdida neuronal en el hipocampo (Hansen, Barkholt, et al., 2015).

Además, la liraglutida mejoró la desensibilización a la insulina y la inflamación crónica en el cerebro inducida por la inyección de oligómeros amiloides en la corteza de los monos cynomolgus.

El nivel de marcadores sinápticos también se protegió de los efectos del amiloide en el cerebro, lo que indica que se evitó la pérdida sináptica (Batista et al., 2018; Lourenco et al., 2013). Es importante destacar que los agonistas del receptor GLP-1 pueden normalizar la proliferación de células progenitoras neuronales y la neurogénesis en el hipocampo de ratones (During et al., 2003; Hamilton et al., 2011; Hunter & Holscher, 2012; Li et al., 2010; McClean et al., 2011; Parthasarathy & Holscher, 2013a; Porter, Irwin, et al., 2010;

Otra función fisiológica importante de los miméticos de GLP-1 es que protegen a las células contra la toxicidad por estrés del retículo endoplasmático y las alteraciones de la autofagia (Panagakiet al., 2017; Sharma et al., 2013).

8|Los miméticos GLP-1 MUESTRAN EFECTOS PROTECTORES EN MODELOS ANIMALES DE ENFERMEDAD DE PARKINSON

La exendina-4 mimética del GLP-1 mostró buenos efectos protectores en varios modelos animales de la enfermedad de Parkinson. En el modelo de lesión 6-OHDA en la rata, el fármaco protegió las neuronas de dopamina y mejoró la actividad motora (Bertilsson et al., 2008; Harkavyi et al., 2008).

Exendin-4 tuvo efectos protectores similares en el modelo de ratón MPTP de la enfermedad de Parkinson (Kim et al., 2009; Li et al., 2009). En un estudio separado, la exendina-4 tuvo buenos efectos protectores en el modelo de rotenona en ratas de la enfermedad de Parkinson.

La rotenona es un pesticida que puede inducir la enfermedad de Parkinson en humanos (Aksoy et al., 2017). Tanto la liraglutida como la lixisenatida tienen efectos protectores en el modelo de ratón MPTP de la enfermedad de Parkinson.

La coordinación motora mejoró y las neuronas de la sustancia negra (SN) quedaron protegidas con ambos fármacos. Los niveles proapoptóticos de BAX/BAD mitocondrial se redujeron, mientras que la señalización del segundo mensajero relacionada con la insulina se normalizó (Liu, Jalewa, et al., 2015). Recientemente, semaglutida (Ozempic®), un análogo de GLP-1 resistente a proteasas de acción prolongada, se ha lanzado al mercado como tratamiento para la diabetes mellitus tipo 2 (Dhillon, 2018).

En el modelo de ratón MPTP de la enfermedad de Parkinson, se descubrió que la semaglutida tenía buenas propiedades neuroprotectoras sobre la actividad motora, los niveles de dopamina, las neuronas de dopamina en el SN y la reducción de la inflamación, así como los niveles de -sinucleína (Zhang et al., 2018; Zhang et al., 2019).

Estos alentadores resultados preclínicos sugieren que los análogos de GLP-1son una estrategia viable para tratar la enfermedad de Parkinson (Bae &Song, 2017; Candeias et al., 2015; Hölscher, 2018; Wicinski et al., 2019).

9|LOS MIMÉTICOS DEL GLP-1 SON MODELOS INANIMALES PROTECTORES DE EPILEPSIA

Probamos el análogo de GLP-1 liraglutida en el modelo animal de epilepsia con litio y pilocarpina. El tratamiento una vez al día durante 7 días después de la inducción de la epilepsia redujo la respuesta de inflamación crónica en el cerebro, como lo demuestra la reducción del número de microglías y astrocitos activados y la reducción de los niveles de TNF-a e IL-1ß en el hipocampo.

El marcador de apoptosis mitocondrial BAX (proteína 4 similar a Bcl-2-) se redujo y la proteína antiapoptótica del factor de supervivencia mitocondrial (Bcl-2) se mejoró con liraglutida (Wang et al., 2018). Probaron liraglutida en dos modelos animales diferentes de epilepsia: el modelo de epilepsia del lóbulo temporal con ácido kaínico (KA) intrahipocámpico de ratón y el modelo de epileptogénesis de ausencia en ratas WAG/Rij.

La liraglutida redujo el desarrollo de convulsiones espontáneas en la epilepsia inducida por kainato. Se mejoraron los problemas de memoria y los comportamientos ansiosos en el campo.

En la prueba de natación forzada, la liraglutida mostró efectos antidepresivos. La liraglutida no modificó el proceso epileptógeno subyacente al desarrollo de las crisis de ausencia en ratas WAG/Rij, pero mostró antidepresivos en la prueba de natación forzada (Citraro et al., 2019).

Otro estudio comparó el fármaco antiepiléptico levetiracetam con los efectos de la liraglutida, ya sea en grupos separados o en combinación. En el modelo de encendido del pentilentetrazol (PTZ), el levetiracetam tuvo propiedades antiepilépticas como se esperaba, pero mejoró el comportamiento similar a la depresión en ratas. Además, el levetiracetam indujo un efecto prodepresivo y perjudicó la retención de la memoria de evitación en los controles no tratados con pentilentetrazol.

La liraglutida retrasó pero no previno la epilepsia total. La liraglutida previno el comportamiento depresivo inducido por el tratamiento con pentilentetrazol y con el tratamiento con pentilentetrazol + levetiracetam.

La combinación de levetiracetam + liraglutida protegió contra la ansiedad inducida por pentilentetrazol y las alteraciones de la locomoción y la cognición. La combinación de levetiracetam + liraglutida además tuvo efectos antioxidantes y antiinflamatorios y redujo los niveles de nitrito y la peroxidación lipídica en el cerebro, al tiempo que aumentó los niveles de glutatión reducido.

La liraglutida sola o el levetiracetam + liraglutida como combinación aumentaron los niveles del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) del hipocampo (de Souza et al., 2019).

En un estudio separado que probó los efectos de la liraglutida en el modelo de ratón con pentilentetrazol, el tratamiento previo con liraglutida previno la gravedad de las convulsiones, normalizó la actividad conductual y la cognición, redujo el estrés oxidativo y alteró los niveles de neurotransmisores como el glutamato, la dopamina/noradrenalina y la serotonina en cerebros de ratones.

La expresión del receptor GLP-1 en el cerebro también estaba regulada positivamente (Koshal & Kumar, 2016b). El mismo grupo probó la liraglutida en un modelo diferente de epilepsia, el modelo corneal del ratón, donde el encendido se inducía mediante estimulación eléctrica.

Al medir los mismos parámetros que en su primer estudio, encontraron el mismo perfil de mejoras y efectos neuroprotectores en el cerebro (Koshal & Kumar, 2016a).

En un modelo de ratón con síndrome de Dravet, que es una forma refractaria de epilepsia típicamente causada por mutaciones heterocigotas del gen Scn1a para el canal de sodio dependiente de voltaje Nav1.1, la liraglutida alivió significativamente las convulsiones registradas en el electroencefalograma (EEG). El fármaco mejoró los trastornos cognitivos y redujo el número de neuronas necróticas en el hipocampo.

La apoptosis quinasecaspasa-3 se reguló negativamente y la actividad mTOR mejoró. Esto demuestra que se redujo la apoptosis y mejoró la señalización del factor de crecimiento. Además, las mitocondrias se protegieron al reducir los niveles de BAX y mejorar los niveles de Bcl-2 (Liu et al., 2020). Véase Koshalet al. (2018) para una revisión sobre este tema.

10|EFECTOS DEL GLP-1 EN ACV Y LESIÓN POR REPERFUSIÓN

Existe una buena cantidad de evidencia en la literatura de que los agonistas del receptor de GLP-1 tienen efectos protectores sobre el sistema cardiovascular y los accidentes cerebrovasculares y la isquemia.

Las propiedades antiinflamatorias y los efectos neuroprotectores de estos medicamentos indican que pueden ser útiles en el tratamiento de víctimas de accidentes cerebrovasculares. Exendin-4 mostró una buena neuroprotección en un modelo de accidente cerebrovascular con oclusión transitoria de la arteria cerebral media (MCAO) en ratas.

Se descubrió que la exendina-4 reducía el área del cerebro que degeneraba después de inducir el accidente cerebrovascular. En una puntuación funcional de actividad motora, el grupo tratado con el fármaco obtuvo mejores resultados (Li et al., 2009). En un modelo de isquemia cerebral transitoria en jerbos, se midió el efecto del tratamiento con exendina-4 en la región CA1 del hipocampo.

Se descubrió que la expresión del receptor GLP-1 aumentó después de 1 día y se encontró inmunorreactividad del receptor GLP-1 no solo en las neuronas piramidales sino también en los astrocitos y las interneuronas GABA. Exendin-4 revirtió la hiperactividad inducida por la isquemia, redujo la pérdida neuronal y también redujo la activación inflamatoria microglial de una manera dependiente de la dosis (Leeet al., 2011).

En un estudio de reperfusión de accidentes cerebrovasculares MCAO en ratas, se probaron tanto semaglutida como liraglutida. La liraglutida inyectada en bolo redujo el tamaño del infarto cerebral hasta en un 90 % y mejoró las puntuaciones neurológicas de manera dependiente de la dosis.

La semaglutida y la liraglutida cuando se administraron sc redujeron el tamaño del infarto cerebral en un 63 % y un 48 %, respectivamente, y mejoraron las puntuaciones motoras a las 72- h después de la cirugía (Basalay et al., 2019).

En ratas diabéticas, se encontró una regulación positiva del nivel de proteína de óxido nítrico sintasa inducible (iNOS) y NADPH oxidasa y una supresión de la expresión de óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS) en las arterias carótidas de ratas modelo de accidente cerebrovascular diabético.

Lixisenatida pudo reducir la respuesta inflamatoria y regular positivamente la expresión de eNOS. La expresión de iNOS y NADPHoxidasa se redujo y las pruebas neurológicas mostraron una mejora en las habilidades motoras (Abdel-Latif et al., 2018).

En otro estudio se probó el efecto neuroprotector de la exendina-4 después de la inducción de isquemia cerebral focal. El fármaco redujo el volumen del infarto y mejoró el deterioro motor.

También redujo el estrés oxidativo, la inducción de la respuesta inflamatoria y la muerte neuronal después de la reperfusión (Teramotoet al., 2011). En un estudio sobre accidentes cerebrovasculares del MCAO que probó los efectos de la exendina-4en ratas diabéticas, el fármaco redujo mucho la muerte neuronal en la corteza. Además, hubo una reducción en la infiltración microglial y un aumento en la proliferación de células madre neurales y la formación de neuroblastos inducida por accidente cerebrovascular (Darsalia et al., 2012).

Un estudio separado confirmó estos resultados (Li et al., 2009). Además, exendin-4 tuvo un efecto protector cuando se aplicó después de un accidente cerebrovascular MCAO, incluso en ratones sanos y diabéticos. La respuesta inflamatoria en el cerebro también se redujo (Darsalia et al., 2014).

El GLP-1 recombinante humano se probó en el mismo modelo y mostró efectos protectores similares (Jianget al., 2016). Un estudio que probó la exendina-4 y la liraglutida en un modelo de accidente cerebrovascular MCAO en ratones diabéticos db/db también mostró buenos efectos neuroprotectores (Li, Liu, Jou y Wang, 2016). En un estudio que prueba los efectos de la exendina-4 en un modelo de ratón con accidente cerebrovascular MCAO, los animales fueron tratados además del inhibidor de la coagulación warfarina.

La neurodegeneración por accidente cerebrovascular inducido por MCAO se redujo mucho y la transformación hemorrágica asociada a la warfarina también se redujo en los ratones. El fármaco redujo considerablemente la activación de la microglía y los niveles de citoquinas proinflamatorias en el cerebro.

Además, se mejoró funcionalmente la cascada de señalización del segundo mensajero PI3K/Akt/GSK-3 que se activa con la insulina (Chen et al., 2016). La liraglutida tuvo propiedades protectoras comparables en un modelo de rata cerebrovascular MCAO.

La apoptosis y el estrés oxidativo se redujeron en el cerebro, la liraglutida normalizó la actividad de Akt y las quinasas reguladas por señales extracelulares (ERK) y las quinasas asociadas con la inflamación c-junNH2-quinasa terminal (JNK) y p38 redujeron su actividad (Zhuet al. ., 2016).

Probamos la semaglutida en el modelo de rata MCAO. Los animales tratados con semaglutida mostraron puntuaciones reducidas de deterioro neurológico en varias tareas motoras y de fuerza de agarre.

El tamaño del infarto cerebral se redujo y la pérdida de neuronas en las áreas CA1 y CA3 del hipocampo y en la circunvolución dentada se redujo mucho. Inflamación crónica como se observa en los niveles de microglía activada y la actividad de p38 MAPK/MKK/c-Jun/NF- Se redujo la vía de señalización de la inflamación κB p65. Además, una mejor señalización de los factores de crecimiento, como se muestra en los niveles de ERK1 e IRS-1 activados, y una reducción en la vía de señalización de la apoptosis C-raf, ERK2, Bcl-2/BAX y caspasa-3 fue observado.

La neurogénesis también se ha normalizado en la circunvolución dentada (Yang et al., 2019). Es importante destacar que se descubrió que los efectos del GLP-1 sobre los parámetros cardiovasculares son independientes de los niveles de glucosa en sangre.

En un estudio que probó la liraglutida junto con un grupo de metformina en ratas diabéticas, se encontró que la metformina no mostraba propiedades neuroprotectoras comparables a las de la liraglutida, a pesar de que ambos fármacos controlaban eficazmente los niveles de glucosa en sangre (Filchenko et al., 2018).

11|PRUEBAS DE ENSAYOS CLÍNICOS FACTORES DE RIESGO CARDIOVASCULAR

En un ensayo clínico doble ciego controlado con placebo que probó liraglutida en personas con diabetes mellitus tipo 2 y riesgos cardiovasculares (LEADERtrial), se probaron los efectos sobre los eventos cardiovasculares. Se observaron un total de 9.340 pacientes durante 3,8 años.

Menos pacientes murieron por causas cardiovasculares en el grupo de liraglutida (Marso et al., 2016). En un ensayo clínico independiente, doble ciego y controlado con placebo que probó el agonista del receptor GLP-1 dulaglutida (ensayo REWIND), se monitorizó a 9900 personas con diabetes mellitus tipo 2 y factores de riesgo cardiovascular durante 2 años y se les realizó pruebas cada 6 meses para detectar el compuesto. resultado primario de accidente cerebrovascular, infarto de miocardio o muerte por causas cardiovasculares o desconocidas.

El ensayo mostró una reducción del riesgo de desarrollar deterioro cardiovascular y, como resultado secundario, el riesgo de desarrollar deterioro cognitivo se redujo en un 14 % con dulaglutida (Cukierman-Yaffe et al., 2020).

Para obtener más detalles sobre este tema, consulte las revisiones (Darsalia et al., 2018; Erbilet al., 2019; Groeneveld et al., 2016; Maskery et al., 2021).

En conclusión, al considerar la información detallada sobre los cambios moleculares inducidos por los agonistas del receptor GLP-1 observados en estudios con animales y la variedad de propiedades neuroprotectoras en accidentes cerebrovasculares e isquemia encontradas en estudios clínicos, hay pruebas sólidas de que dichos fármacos pueden ayudar a reducir los efectos citotóxicos que evolucionan en el cerebro después de un accidente cerebrovascular.

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