Impacto de la quercetina en el cáncer de páncreas: una descripción general de sus efectos terapéuticos

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Cancer de pancreas(CP) es un cáncer maligno letal, y sus tasas de mortalidad han ido en aumento en todo el mundo. El diagnóstico de este cáncer es complicado, ya que no suele presentar síntomas, y la mayoría de los pacientes presentan un tumor irremediable con una supervivencia de 5-años tras el diagnóstico. En cuanto al tratamiento, también se han planteado muchas preocupaciones, ya que la mayoría de los tumores se encuentran en estadios avanzados. En la actualidad, se han utilizado alimentos ricos en compuestos anticancerígenos para el control de la PC. Entre tales moléculas bioactivas, los compuestos flavonoides han mostrado excelentes capacidades anticancerígenas, comoquercetina, que se ha utilizado como fármaco adyuvante o alternativo al tratamiento de la PC mediante mecanismos biológicos inhibidores o estimulantes que incluyen autofagia, apoptosis, reducción o inhibición del crecimiento celular, EMT, estrés oxidativo y aumento de la sensibilidad a los agentes de quimioterapia. El reconocimiento de que este producto natural tiene efectos beneficiosos en el tratamiento del cáncer ha impulsado el interés de los investigadores hacia estudios más amplios para utilizar la medicina herbaria con fines anticancerígenos. Además, debido al alto costo y la alta tasa de efectos secundarios de los medicamentos contra el cáncer, se ha intentado usar quercetina pero también otrosflavonoidespara la prevención y el tratamiento de la PC. Con base en estudios relacionados, se ha encontrado que laquercetinaEl compuesto tiene efectos significativos en líneas celulares cancerosas, así como en modelos animales. Por lo tanto, se puede usar como un fármaco complementario para tratar una variedad de cánceres, particularmenteCancer de pancreas. Esta revisión tiene como objetivo discutir los efectos terapéuticos dequercetinadirigiéndose a la vía de señalización molecular e identificando el anticrecimiento, la proliferación celular, el estrés antioxidante, la EMT, la inducción de características apoptóticas y autofágicas.

1. Introducción

Cancer de pancreas(PC) es un cáncer del tracto gastrointestinal (GIT) cada vez más común, con tasas de supervivencia inferiores al 5 por ciento a los 5 años después del diagnóstico, y alrededor del 50 por ciento de todos los pacientes mueren a los 6 meses del diagnóstico. Según estimaciones en los Estados Unidos, la PC se convertirá en la segunda causa más común de muerte por cáncer en los próximos veinte a treinta años. Sin embargo, el pronóstico de los pacientes con tumores respetables y localizados sigue siendo malo, con una tasa de supervivencia de solo el 20 por ciento después de la cirugía [1]. Además, de acuerdo con las evaluaciones de GLOBOCAN 2018, el CP, que representa aproximadamente 459,000 casos nuevos y 432,000 muertes, es la séptima causa de muerte por cáncer a nivel mundial [2]. En Europa, se supone que el CP superará rápidamente al cáncer de mama como la tercera causa de muerte por cáncer después del cáncer colorrectal y de pulmón [3].

El CP se caracteriza por un tumor del páncreas exocrino y adenocarcinoma ductal; sin embargo, un subgrupo menor de pacientes también representa tumores neuroendocrinos. De hecho, la neoplasia intraepitelial pancreática o las lesiones precursoras son los factores operativos en la adquisición de cambios genéticos que desencadenan un adenocarcinoma ductal pancreático (PDA) discernible [4]. Desafortunadamente, los síntomas de PC no comienzan hasta las etapas avanzadas del cáncer y, por lo general, son vagos e incluyen náuseas, vómitos, dolor abdominal intenso y pérdida de peso. Además, estudios previos revelaron que la diabetes tipo 2, los antecedentes familiares, la obesidad y el tabaquismo son los principales factores de riesgo de CP [1–5]. Por lo tanto, los estudios se encaminan a la prevención de CP. Una amplia gama de estudios recientes han explorado las características anticancerígenas de los fitoquímicos y han indicado que los polifenoles,flavonoides, y las flavonas pueden utilizarse contra diversos tipos de cáncer [6]. Los flavonoides son metabolitos secundarios de las plantas con actividades farmacológicas (Cuadro 1). Por lo tanto, las frutas o verduras, como el cacao y el café, son fuentes valiosas deflavonoides[7, 8]. Según la estructura química, el grado de oxidación y la insaturación de la cadena de enlace, los flavonoides se clasifican en 6 clases principales: isoflavonoides, flavonas, flavanoles, flavanonas, flavonoles y antocianidinas [9].quercetinay el kaempferol son algunos de los flavonoles que se encuentran con más frecuencia [10]. La quercetina (C15H10O7) es denominada por la IUPAC (Unión Internacional de Química Pura y Aplicada) de la siguiente manera: 3,3,4,5,7- pentahidroxiflavona y 2-(3,4-dihidroxifenilo) -3,5,7-trihidroxicromen-4-uno [11]. Se ha documentado quequercetinaofrece actividades antifúngicas, antioxidantes, citotóxicas, hepatoprotectoras y anticancerígenas [12]. Específicamente, tanto la quercetina como sus derivados pueden prevenir enfermedades relacionadas con el cáncer al regular las vías de señalización celular. Sin embargo, las propiedades antiinflamatorias y antioxidantes de la quercetina son los principales factores de su actividad como inhibidores del ciclo celular, y el efecto inductor de la apoptosis de la quercetina tiene un papel clave contra el cáncer [13, 14]. Cabe destacar que la quercetina es un fitoquímico general en el programa dietético regular de las personas en todo el mundo, ya que se puede encontrar ampliamente en los alimentos diarios, como el té, el café, diferentes verduras, nueces y frutas [15]. La quercetina y sus derivados presentan efectos inhibidores biológicos sobre la progresión del ciclo celular canceroso; por lo tanto, las vías metabólicas de la quercetina se consideran un factor importante en la reacción de adaptación de las plantas. Varios estudios recientes se han centrado en el contenido de quercetina de frutas y verduras con fines terapéuticos [16-19]. Además, como mencionan Harwood et al. [20], comercialmente accesiblequercetinase puede consumir por vía oral a una dosis de 1 g diario, que se absorbe hasta en un 60 por ciento y es lo suficientemente seguro. En ese sentido, esta revisión tiene como objetivo discutir las propiedades anticancerígenas de la quercetina contra la PC, considerando su bajo costo en comparación con las drogas sintéticas. Además, también se resumen las últimas tendencias sobre las características de la quercetina y sus mecanismos moleculares en la terapia del cáncer. Por ello, diferentes investigaciones han analizado los probables mecanismos a través de los cuales la quercetina ejerce sus efectos antitumorales frente aCancer de pancreascélulas. Dado que no hay ningún artículo de revisión sobre este tema basado en nuestras búsquedas, nuestro objetivo fue discutir los efectos terapéuticos de la quercetina contraCancer de pancreascélulas por primera vez.

2. Cancer de pancreas(ORDENADOR PERSONAL)

Actualmente, con una tasa de supervivencia promedio de {{0}}años, se estima que la PC será la segunda causa de muerte relacionada con el cáncer para 2030 en los Estados Unidos [21–23]. La posibilidad de desarrollar CP es de alrededor del 1,5 por ciento en ambos sexos [23], a pesar de que se presenta principalmente en personas de edad avanzada, entre 70 y 80 años, en su mayoría en formas no localizadas e incurables [21, 24]. La PC a menudo permanece indetectable hasta que se transforma en un tumor metastásico [25]. Si bien la etiología de la PC no se ha entendido por completo, se sabe que varios factores de riesgo genéticos y ambientales aumentan el riesgo, incluidos el tabaquismo, la obesidad, las dietas ricas en grasa animal, la fibrosis quística y las predisposiciones genéticas [26]. Según Huang et al. [27], la mayor incidencia y mortalidad de CP se encuentran en países con un índice de desarrollo humano o tasas estandarizadas por edad (ASR, por sus siglas en inglés) muy altos o países con una mayor prevalencia de consumo de alcohol, tabaquismo, hipertensión, inactividad física, obesidad y alta colesterol. Las tasas de incidencia más altas de PC se informaron en Europa occidental (ASR, 8,3), América del Norte (ASR, 7,6) y Europa central y oriental (ASR, 7,5). La incidencia de CP tiene una relación hombres:mujeres de 1,4:1,0. En la referencia principal [27] se presenta información más detallada sobre la incidencia y mortalidad de CP según la región y el sexo.

Un diagnóstico más temprano sería de gran ayuda en el tratamiento exitoso de esta neoplasia maligna, a pesar de la escasa presencia de síntomas entre los individuos. En cuanto al tratamiento, la cirugía, la quimioterapia y la radioterapia son las estrategias terapéuticas más comunes aplicadas para el tratamiento del CP. En realidad, el curso estándar de tratamiento es la cirugía después de la terapia adyuvante; sin embargo, finalmente ocurre la recurrencia del 70-80 por ciento de los tumores resecados. Los pacientes que son elegibles para la resección quirúrgica representan apenas casi el 10-15 por ciento de todos los pacientes con CP avanzado. Dado que la mayoría de los pacientes son diagnosticados en etapas posteriores, la quimioterapia sigue siendo la única opción de tratamiento para la PC. El 5-fluorouracilo (5-FU) y la gemcitabina (GMC), solos o en combinación con radiación, son el régimen de quimioterapia estándar para el tratamiento de la PC, aunque la tasa de respuesta suele ser inferior al 31 por ciento. GMC tiene algunas ventajas sobre 5-FU, como la capacidad de aliviar la mayoría de los síntomas de la enfermedad y tener una modesta ventaja de supervivencia; sin embargo, no pudo extender la tasa de supervivencia promedio mucho más allá de los 6 meses, como otros quimioterapéuticos [28, 29]. Por lo tanto, con el éxito limitado de las terapias estándar actuales, se necesita con urgencia la búsqueda de estrategias y agentes de tratamiento nuevos y efectivos.

3. Fitoquímicos naturales para fines anticancerígenos

Varios estudios observacionales y prospectivos han revelado una asociación indirecta entre el consumo de frutas y verduras con la aparición de algunos tipos de cáncer y el gran potencial de los compuestos naturales para cambiar la historia natural de la carcinogénesis [30–32]. Las plantas con algunos compuestos bioactivos no nutrientes aislados, caracterizados e identificados como fitoquímicos han sido cada vez más buscados por su capacidad para tratar diferentes enfermedades, especialmente el cáncer [33–41]. Parece que los productos naturales aún ofrecen las mejores opciones para encontrar nuevos componentes efectivos en el tratamiento de enfermedades humanas [42]. Además, el desarrollo de tecnologías científicas como la minería del genoma, la ingeniería genética y el uso de nanopartículas como transportadores [43] mejoran el descubrimiento de nuevos fármacos en la terapia del cáncer [44]. La palabra 'fitoquímico' se refiere a los productos químicos vegetales (fito en griego). Muchos de estos fitoquímicos podrían regular una amplia gama de vías de señalización celular que están involucradas en el estrés oxidativo, el crecimiento, la proliferación, la diferenciación y la muerte [37, 45–48]. Por ejemplo, exhiben propiedades antioxidantes al afectar la vía Nrf2-Keap1, luego de la activación, Nrf2 se traslada al núcleo, se une a ARE (elementos de respuesta antioxidante) o EpRE (elementos de respuesta electrófilos) y aumenta la expresión de ATP. bombas de eflujo de drogas dependientes, enzimas de desintoxicación y antioxidantes endógenos [49]. Estos eventos eventualmente conducen a la protección de las células contra ROS (especies reactivas de oxígeno) [50, 51]. Los fitoquímicos también podrían suprimir la progresión tumoral e inducir la apoptosis en células preneoplásicas o neoplásicas al afectar el ciclo celular, JAK-STAT, NF-κB y las vías de señalización del citocromo C [52, 53]. Uno de los fitoquímicos es el garcinol, una benzofenona poliisoprenilada que puede inhibir la vía STAT-3 al suprimir las quinasas aguas arriba (c-Src, JAK1 y JAK2) en las células HNSCC. Garcinol también inhibe la activación de NF-κB mediante la supresión de TGF- y la activación del inhibidor de la quinasa IκB (IKK) en células HNSCC [54]. Además, Li et al. mostró que el garcinol previene el crecimiento de tumores de xenoinjerto HNSCC humano en ratones nu/nu atímicos machos [54]. Se puede concluir que el garcinol tiene efectos antitumorales potenciales en el carcinoma de cabeza y cuello a través de la supresión de múltiples cascadas proinflamatorias. La proteína activadora 1 (AP-1) como factor de transcripción clave en el control de varios procesos celulares está involucrada en trastornos inflamatorios y cáncer. Varios compuestos naturales como la kaempferida, el resveratrol, la apigenina, la isorhamnetina, el citrifolinósido A, la viscolina, la curcumina yquercetinapuede modular las vías de señalización asociadas a AP-1-para la prevención e intervención del cáncer [55].

Entre la plétora de fitoquímicos biológicamente activos con potencial anticancerígeno, se clasifican químicamente en fenólicos, carotenoides, fitoesteroles, compuestos organosulfurados y compuestos que contienen nitrógeno [56, 57]. Los fenólicos se caracterizan estructuralmente con uno (ácidos fenólicos) o más (polifenoles) anillos aromáticos con uno o más grupos hidroxilo (OH) [58]. Los compuestos fenólicos se pueden dividir en flavonoides y no flavonoides [59]. Los flavonoides, incluidos los glucósidos, la aglicona y los derivados metilados, comprenden la mitad de los compuestos fenólicos [60]; los flavonoides se subagrupan en flavonas, flavanonas, flavanonoles, flavanoles, flavonoles, isoflavonas, chalconas y antocianidinas [61, 62]. Los no flavonoides también tienen varios subgrupos que incluyen estilbenos, ácidos fenólicos, lignanos, cumarinas y taninos [63] (Figura 1).

4. Flavonoides y efectos anticancerígenos: enfoque clave en la quercetina

Perteneciente a la clase de compuestos flavonoides polifenólicos y a la subclase de flavonoles, la quercetina es omnipresente en los alimentos diarios, incluidas varias plantas, verduras, nueces, semillas, frutas, té y vino tinto [64, 65]. Sin embargo, se están estudiando frutas y plantas como fuentes prometedoras de quercetina [17, 66–68]. El estaño de querce comprende la estructura característica de los flavonoides (columna vertebral C6-C3-C6) en la que dos anillos de benceno están unidos por una pirona heterocíclica de 3-carbono [69, 7{{3{{ 31}}}}]. La quercetina tiene dos farmacóforos antioxidantes en esta estructura, lo que le permite actuar como un agente eliminador de radicales libres y unirse a los iones de metales de transición [69]. La disposición ideal del catecol y el grupo OH en C3, la posición en la estructura de la quercetina, también se suma a su capacidad de eliminación de radicales libres [69, 71]. La sustitución de sus diversos grupos OH otorga a la quercetina diferentes funciones bioquímicas y farmacológicas [72]. Se ha estimado que la ingesta diaria promedio de quercetina podría ser de unos 25 mg [20]. La biodisponibilidad de la quercetina depende de su forma metabólica en los alimentos [73]. La quercetina se puede encontrar en estado libre o aglicónico y formas conjugadas, en las que interactúa con varias moléculas, incluidos lípidos, carbohidratos, alcoholes y grupos sulfato para formar sus derivados, que incluyen quercetina prenilada, éteres de quercetina, glucósido de quercetina y sulfato de quercetina. 72]. En las plantas, la forma de quercetina es glucósido de quercetina (conjugados de quercetina-glucosa). Los glucósidos de quercetina se hidrolizan para formar aglicona de quercetina luego de la absorción en la membrana apical de los enterocitos. Luego, las transferasas enterocíticas metabolizan la quercetina aglicona a las formas glucuronizada, sulfonilada y metilada [73]. Estos metabolitos de quercetina, cuando se transportan al hígado, se someten a otros procesos de conjugación para generar Que-3- glucurónido y quercetina-3′-sulfato [73–75]. La concentración plasmática máxima de quercetina varía de 3,5 a 5,0 μM una vez absorbida en forma de glucósidos. Sin embargo, su concentración plasmática máxima es inferior a 0,33 μM cuando se absorbe en forma no conjugada, lo que muestra una absorción menos eficiente [76].

La quercetina tiene numerosos beneficios para la salud humana, incluidos los efectos anticancerígenos, antioxidantes, antidiabéticos, antiulcerosos, antiinflamatorios, antivirales, antialérgicos, antihipertensivos y antiinfecciosos, cardioprotectores, gastroprotectores e inmunomoduladores [69, 77]. Con el impacto específico sobre las células tumorales y sin ningún impacto sobre las normales y no transformadas, la quercetina ha fascinado a muchos investigadores para investigar su potencial como adyuvante para suprimir el estrés oxidativo, la proliferación y la metástasis [78]. Varios estudios demostraron los efectos inhibidores de la quercetina contra el cáncer de páncreas, colorrectal, de próstata, de pulmón, de ovario, de nasofaringe, de mama y de riñón [79–85]. Varios estudios clínicos recientes han analizado el efecto de la quercetina en la PC. En este sentido, Liu et al. [86] han explorado los efectos anticancerígenos y las acciones mecánicas de la quercetina en células cancerosas resistentes a GMC. En esta encuesta, se estudiaron las líneas celulares BxPC-3, PANC-1 y HepG2, y Huh-7. Los ensayos de proliferación mostraron que la quercetina tenía efectos citotóxicos en líneas celulares resistentes a GMC, incluidas HepG2 y PANC-1, y el análisis de citometría de flujo especificó un efecto proapoptótico notable en estas líneas celulares. El tratamiento con GMC, junto con quercetina, provocó un aumento de los efectos anticancerígenos en comparación con GMC solo, y la quercetina condujo a la detención de la fase S en las líneas celulares resistentes. Hoca et al. [5] investigó el efecto de la quercetina y el resveratrol en la transición epitelial-mesenquimatosa (EMT) de CD133 plus y CD133-Cancer de pancreascélulas. Las células CD133 plus se obtuvieron de las células PANC-1 mediante el sistema MiniMACS. Las células CD133 plus y CD133- PANC-1 se trataron con diferentes concentraciones de resveratrol y quercetina. Se aplicaron pruebas de inmunocitoquímica con anticuerpos como TNF-, ACTA-2, N-cadherina, IL-1 y vimentina para evaluar las propiedades anticancerígenas y antimetastásicas del resveratrol y la quercetina. Los resultados revelaron que la intensidad de inmunotinción de las células CD133 plus fue más fuerte que la de las células CD133-. Las inmunorreactividades de ACTA-2, N-cadherina e IL-1 se redujeron significativamente, mientras que las inmunorreactividades de vimentina y TNF-aumentaron en las células CD133 plus tratadas con quercetina. Además, la quercetina fue más efectiva que el resveratrol para inhibir la metástasis. Guo et al. [87] han estudiado el potencial terapéutico de la quercetina para dirigirse a la señalización del erizo sónico (SHH) del PDA. Los efectos de la quercetina sobre la apoptosis, la migración y la invasión deCancer de pancreasLas células (PCC) se evaluaron en modelos de ratón con xenoinjerto de PDA. Según los resultados, la quercetina inhibió la proliferación de PCC al regular a la baja la expresión de c-Myc y suprimió la EMT al reducir el nivel de TGF- 1, lo que inhibió la migración e invasión de PCC. El tratamiento con quercetina redujo el crecimiento de PDA y la metástasis en modelos de ratones desnudos al disminuir la actividad de SHH. Además, SHH activó la señalización de TGF- 1/Smad2/3 y estimuló la EMT al inducir la expresión de Snail1 y Zeb2 que provocó una reversión parcial de la inhibición de la migración e invasión de PCC mediada por quercetina.

4.1. Mecanismos moleculares subyacentes a los efectos mediados por quercetina en el cáncer

4.1.1. Efecto en la inducción de autofagia y apoptosis. Según Pang et al. [88], la quercetina puede afectar a CD36 y disminuir la tasa de muerte de PC al facilitar la absorción de ácidos grasos, mejorar la adhesión celular, estimular una respuesta inmunitaria y regular la trombospondina-1. Además, las tendencias anteriores indicaron que la quercetina tiene actividad proapoptótica en la supresión de la proteína Bcl-2 y en la regulación positiva del gen p53; sin embargo, la inhibición de la transcripción de Bcl-2 podría prevenir el desarrollo de los tumores [12]. En un estudio ilustrativo, Serri et al. [89], han investigado el efecto de GMC con nanopartículas (NP) biodegradables cargadas dentro de quercetina en líneas celulares de PC. Las NP fabricadas decoradas con ácido hialurónico (HA) y cargadas con quercetina y GMC presentaron citotoxicidad desarrollada en las líneas celulares PANC-1 y Mia-PaCa-2 en comparación con los fármacos desnudos y las NPS no decoradas con HA en la superficie. Los resultados indicaron que el NPS que expone HA puede mejorar la actividad antiinflamatoria de Que, lo que condujo a una reducción de los niveles de expresión de interleucina (IL) en líneas celulares y aumentó preliminarmente con lipopolisacáridos (LPS). En otra encuesta, Lan et al. [90] mostró que la quercetina acelera la muerte celular y la quimiosensibilidad de las células PC humanas. Los resultados mostraron que el silenciamiento de un receptor para productos finales de glicación avanzada (RAGE) por siRNA específico de RAGE intensificó la autofagia y la apoptosis a través de la supresión del eje PI3K/AKT/mTOR en MIA Paca-2 y células resistentes a GMC (MIA Paca -2 células GMCR). Además, la quercetina redujo la expresión de RAGE y facilitó la apoptosis, la autofagia y la quimiosensibilidad a GMC en células MIA Paca-2 GMCR, lo que sugiere que se logró una mayor citotoxicidad mediante la adición de quercetina en el tratamiento con GMC. Yu et al. [91] demostraron que la quercetina iniciaba actividades inhibidoras contra las células PATU-8988 y PANC-1 y reducía la liberación de metaloproteinasa de matriz (MMP). En este estudio, utilizaron la activación de STAT-3 e IL-6 para analizar los efectos del tratamiento con quercetina en la malignidad celular. La secreción de MMP y la transición epitelial-mesenquimatosa (EMT) estimularon la vía de señalización STAT-3, mientras que la quercetina revirtió la EMT y la invasión inducidas por IL-6-. Como hallazgos principales, este estudio mostró que la quercetina es un agente eficaz en el tratamiento de la PC, ya que bloquea la vía de señalización STAT-3, lo que conduce a la supresión de la EMT y la metástasis. Además, Nwaeburu et al. [92] exploraron el efecto de la quercetina en la expresión de miARN en células PC y concluyeron que el tratamiento con quercetina indujo la expresión de miR- 200b-3p en líneas celulares AsPC1, que tiene un papel crucial en la irregularidad división de células PDA por regulación de señalización de muesca (Figura 2).

4.1.2. Efecto en la proliferación y el crecimiento celular. La inhibición de la proliferación de células PC podría significar un mecanismo distinto de los efectos anticancerígenos de la quercetina (Tabla 2). De esta forma, Pham et al. [93] estudiaron el efecto de la quercetina en lectores epigenéticos desregulados, incluidas las proteínas de bromodominio y de dominio extra terminal (BET), modelos in vitro y de xenoinjerto de PC. Según los resultados, después del tratamiento con inhibidores BET y quercetina, se redujo la proliferación y la capacidad de formación de esferas de las células cancerosas y se estimuló la apoptosis. Además, la quercetina disminuyó la proteína nuclear hnRNPA1 que controla la traducción del ARNm y la exportación de proteínas antiapoptóticas, in vivo, y aumentó los efectos del inhibidor BET en la supresión de la proliferación celular y el crecimiento tumoral. En otro estudio, Nwaeburu et al. [94] exploró la influencia de la quercetina en la proliferación de células PC mediante la activación del inhibidor de Notch Numbl como el gen diana let-7c. El xenotrasplante in vivo de células PDA y después de la inyección IV de let-7c provocó una notable reducción de la masa tumoral en el modelo de huevo de pollo fertilizado. El análisis inmunohistoquímico demostró que let-7c regulaba positivamente el Numbl y los marcadores de progresión y Notch reservados. Los hallazgos ilustran que la let-7c inducida por Que reduce las divisiones de células cancerosas y el crecimiento tumoral.

4.1.3. Efecto en el Estrés Oxidativo. La homeostasis redox es muy importante para la función celular y las ROS tienen un papel esencial en la señalización celular. Sin embargo, la alteración en el sistema antioxidante podría conducir a niveles excesivos de ROS intracelulares, como los radicales libres hidroxi y H2O2 [95]. Los niveles intracelulares excesivos de ROS dan como resultado daños oxidativos en muchas macromoléculas biológicas que incluyen lípidos, proteínas y material genético, lo que da lugar a condiciones patológicas, como cáncer, inflamación, aterosclerosis, angiogénesis y envejecimiento [96-100]. Por lo tanto, ayudar a las células a mantener la homeostasis redox es de gran valor, lo que puede proporcionarse consumiendo componentes nutricionales naturales, como Que.

Con los numerosos grupos OH y los orbitales π conjugados que le permiten donar hidrógeno o electrones y, por lo tanto, eliminar el anión superóxido (•O2−) y H2O2. La quercetina se considera un destacado antioxidante eliminador de radicales libres [101]. El estaño de querce podría generar el radical semiquinona y H2O2 por reacción con •O2−, mientras que también disminuye los niveles de H2O2 en presencia de peroxidasas y mantiene las células seguras contra daños por H2O2 [64]. La semiquinona es uno de los productos de oxidación reactivos potencialmente dañinos y emprende una segunda reacción de oxidación con Que, produciendo quinona adicional (Que-Quinone; QQ) [64]. QQ se considera culpable de la peroxidación lipídica, así como de los daños en las proteínas y el ADN con una mayor afinidad para reaccionar con los lípidos, las proteínas y el ADN [64, 102]. QQ con alta reactividad hacia los tioles podría arilar los tioles de proteínas, lo que afectaría a varias enzimas vitales; sin embargo, genera aductos oxidados de glutatión (GSH) relativamente estables, incluidos 8-glutatiónil-quercetina (8-GSQ), 6-glutatiónil-quercetina ({6-GSQ) y 2 ′-glutationil-quercetina (2′-GSQ) cuando existe GSH reducido [103, 104]; esta reacción es reversible y los aductos de glutationil-quercetina podrían disociarse constantemente en QQ y GSH [105]. En consecuencia, altas concentraciones de GSH dentro de las células, la quercetina oxidada forma GSQ por reacción con GSH, neutralizando la toxicidad de QQ. Sin embargo, la quercetina oxidada reacciona con los tioles de proteínas mientras que existen concentraciones más bajas de GSH dentro de las células, lo que muestra el efecto prooxidante de la quercetina [105, 106]. Por lo tanto, la concentración de GSH dentro de las células determina si el efecto antioxidante de la quercetina podría prevalecer sobre su efecto prooxidante. De hecho, los altos niveles de GSH limitan la citotoxicidad de la quercetina y le permiten mostrar su actividad antioxidante pero no su actividad prooxidante [107]. Además, se ha demostrado que la quercetina induce la síntesis de GSH [108, 109]. Además, la quercetina también ejerce actividad antioxidante al activar el factor nuclear eritroide 2-relacionado con el factor 2 (Nrf2), así como sus objetivos aguas abajo, que son vitales para mantener la hemostasia redox celular [110, 111].

4.1.4. Efecto en la transición epitelial a mesenquimatosa (EMT). Un proceso fisiológico, la transición epitelial a mesenquimatosa (EMT), tiene una función clave en el desarrollo embrionario de los mamíferos y el equilibrio celular y tisular; sin embargo, también tiene un papel importante en la tumorigénesis y la progresión tumoral [112]. Durante la EMT, las células epiteliales experimentan algunos cambios, incluida la pérdida de polaridad celular, la desactivación de las uniones entre las células y las conexiones adhesivas, y la obtención de capacidades de penetración y migración [113, 114]. La EMT se puede monitorear mediante marcadores de proteínas, que incluyen E- y N-cadherina, Snail y Vimentin [114, 115]. Además, las MMP estrechamente relacionadas con la EMT se han introducido recientemente como marcadores de la EMT y como un factor predisponente para la misma, proporcionando una condición adecuada para la infiltración y metástasis del tumor al degradar la matriz extracelular (ECM) y la membrana basal (MO) cerca del exterior del tumor [116]. , 117]. El impacto de la quercetina en la EMT en las células PC ha sido investigado por algunos estudios. En un estudio, se demostró que el tratamiento con quercetina podría disminuir la secreción de EMT y MMP en la línea celular PATU-8688 PC [91]. La quercetina redujo el nivel de expresión de ARNm y proteínas de N-cadherina, Slug, Vimentin Zeb1, Twist y Snail, lo que indica el potencial de la quercetina para revertir el proceso EMT; sin embargo, aumentó la expresión de E-cadherina [91]. La quercetina también inhibió las expresiones de las proteínas MMP2 y MMP7 [91]. Además, se ha indicado que la quercetina ejerció su impacto inhibitorio sobre la EMT, la invasión y la metástasis en las células PC mediante la supresión de la vía de señalización STAT-3 [91]. Otro estudio mostró que la quercetina reprimía la EMT al suprimir las vías de señalización SHH y TGF-/Smad, involucradas en la promoción de la EMT mediante la inducción de las expresiones Zeb2 y Snail1 [87]. La quercetina reguló a la baja las expresiones génicas de Vim (que codifica para vimentina) y Acta2 (que codifica para -SMA), y reguló al alza la expresión génica de Cdh1 (que codifica para E-cadherina) en células PANC-1 y Patu8988; tras el tratamiento con quercetina, se redujeron los niveles de proteína de colágeno tipo I, N-cadherina, -SMA y vimentina; sin embargo, el nivel de proteína de E-cadherina aumentó en las células [87]. La quercetina disminuyó la expresión de TGF- 1 y la de EMT-TF (factores de transcripción inductores de EMT) Snail1 y Zeb2 [87]. Los EMT-TF (Snail1 y Zeb2) son el objetivo clave aguas abajo de la vía de señalización TGF- 1/Smad2/3 que suprime la expresión de cadherina E [118, 119]. Además, la translocación nuclear y la fosforilación de Smad2 y Smad3 también fueron suprimidas por la quercetina [87]. Se ha informado que tras la activación por TGF- 1 y la formación de complejos heteroméricos con Smad4, Smad2 y Smad3 se translocan al núcleo e inducen la expresión de EMT-TFs [120]. También se ha indicado que la quercetina puede inhibir la EMT en las células madre de PC al suprimir la expresión de N-cadherina [5]. La quercetina reguló a la baja la expresión de Twist2, una proteína involucrada en la EMT, en las células madre de PC [121], lo que sugiere la inhibición de la EMT por parte de la quercetina [122].

4.1.5. Efecto en la Quimio-Sensibilidad. Por la eficacia mejorada en combinación con otros agentes dietéticos, la quercetina se ha investigado como un adyuvante prometedor para aumentar la eficacia de numerosos quimioterapéuticos [122, 123]. Lan, Chen, Kuo, Lu y Yen [90] demostraron que la quercetina puede disminuir la viabilidad celular, promover la autofagia y aumentar la apoptosis mediante la supresión de los receptores para productos finales de glicación avanzada (RAGE) en células PC resistentes a GMC, con un mayor impacto una vez acompañado con GMC. Los resultados revelaron que el silenciamiento de RAGE promovió la citotoxicidad inducida por GMC en células GEMR MIA Paca-2 y MIA Paca-2 a través del eje PI3K/AKT/mTOR [90]. Como silenciador de RAGE, la quercetina redujo la expresión de RAGE, lo que condujo a la detención del ciclo celular, la apoptosis, la autofagia y promovió la eficacia de GEM en células MIA Paca-2 GEMR [90], proponiendo a la quercetina como un potenciador de la eficacia de la quimioterapia de los fármacos. contra PC. En otro estudio, la quercetina promovió la apoptosis inducida por el ligando inductor de apoptosis relacionado con el factor de necrosis tumoral (TRAIL) en células PC resistentes a TRAIL [124], y disminuyó la expresión de la proteína inhibidora similar a FLICE celular (cFLIP), mientras activaba c-Jun N -quinasa terminal (JNK), lo que conduce a la degradación proteasomal de cFLIP y, finalmente, hace que las células PC sean más susceptibles a la apoptosis inducida por TRAIL [124]. También se informó que la quercetina disminuyó la viabilidad de las líneas celulares de PC, incluidas PANC-1, MiaPaCa- 2 y BxPC-3 [125, 126]. Una vez combinada con otros quimioterapéuticos, como GMC o 5-FU, la quercetina podría afectar la eficacia de la quimioterapia dependiendo de las líneas celulares aplicadas, ya sea para suprimir la proliferación o no tener impacto en las células cancerosas [125, 126]. Borska et al. [127] indicaron que la quercetina inducía la apoptosis y suprimía la proliferación celular tanto en líneas celulares EPP85-181P sensibles a daunorrubicina como EPP85-181RDB PC resistentes. La quercetina tuvo efectos sinérgicos con la daunorrubicina tanto en células sensibles como resistentes [127]. También demostraron que el tratamiento con quercetina podría disminuir la expresión de la glicoproteína P [128].

5. Conclusión

El consumo de alimentos combinado con agentes terapéuticos se ha considerado clave para el tratamiento exitoso de varias enfermedades, incluido el cáncer. Las terapias convencionales como los componentes naturales además de otros métodos terapéuticos debido a su menor costo y efectos secundarios han sido cada vez más considerados por los investigadores. Específicamente, la quercetina ejerce un efecto anticancerígeno contra las células cancerosas de PC al mediar la apoptosis, pero estudios recientes también han indicado que la quercetina afecta varias vías de transducción de señales para reducir la progresión del cáncer. La quercetina suprime la expresión de las vías de señalización N-cadherina, MMP-9, STAT-3 y potencialmente inhibe la EMT, la invasión y la metástasis. La quercetina aumenta la quimiosensibilidad a la gemcitabina enCancer de pancreascélulas a través del efecto inhibitorio sobre la expresión de RAGE. Mientras tanto, tiene una amplia accesibilidad, eficacia y baja toxicidad en comparación con otros compuestos estudiados, lo que lo convierte en un agente atractivo en el tratamiento del cáncer. Más recientemente, la quercetina se ha introducido y aplicado como un fármaco prometedor en el tratamiento de varios tipos de cáncer solo o en combinación con otros agentes quimioterapéuticos. Se necesitan futuros estudios clínicos bien diseñados para ayudar a los científicos a evaluar la seguridad y el potencial de la quercetina contra la PC.

Parina Asgharian,1,2 Abbas Pirpour Tazehkand,3 Saiedeh Razi Soofiyani,4,5 Kamran Hosseini,6,7 Miquel Martorell,8 Vahideh Tarhriz,5 Hossein Ahangari,9 Natália Cruz-Martins, 10,11,12 Javad Sharifi-Rad , 13 Zainab M. Almarhoon , 14 Alibek Ydyrys,15 Ablaikhanova Nurzhanyat,16 Arailym Yessenbekova,16 y William C. Cho 17
1 Centro de Investigación Aplicada de Medicamentos, Universidad de Ciencias Médicas de Tabriz, Tabriz, Irán
2 Departamento de Farmacognosia, Facultad de Farmacia, Universidad de Ciencias Médicas de Tabriz, Tabriz, Irán
3 Departamento de Bioquímica y Laboratorios Clínicos, Facultad de Medicina, Universidad de Ciencias Médicas de Tabriz, Tabriz, Irán
4 Unidad de Desarrollo de Investigación Clínica del Centro Educativo, de Investigación y Tratamiento de Sina, Universidad de Ciencias Médicas de Tabriz, Tabriz, Irán
5 Centro de Investigación de Medicina Molecular, Instituto de Biomedicina, Universidad de Ciencias Médicas de Tabriz, Tabriz, Irán
6 Comité de Investigación Estudiantil, Universidad de Ciencias Médicas de Shiraz, Shiraz, Irán
7 Departamento de Medicina Molecular, Facultad de Ciencias y Tecnologías Médicas Avanzadas, Universidad de Ciencias Médicas de Shiraz, Shiraz, Irán
8 Departamento de Nutrición y Dietética, Facultad de Farmacia y Centro de Vida Saludable, Universidad de Concepción, 4070386 Concepción, Chile
9 Departamento de Ciencia y Tecnología de los Alimentos, Facultad de Nutrición y Ciencias de los Alimentos, Universidad de Ciencias Médicas de Tabriz, Tabriz, Irán
10Departamento de Biomedicina, Facultad de Medicina, Universidad de Oporto, Alameda Prof. Hernâni Monteiro, Oporto, Portugal 11Instituto de Investigación e Innovación en Salud (i3S), Universidad de Oporto, Oporto, Portugal
12Instituto de Investigación y Formación Avanzada en Ciencias y Tecnologías de la Salud (CESPU), Rua Central de Gandra, 1317, 4585-116 Gandra PRD, Portugal
13Facultad de Medicina, Universidad del Azuay, Cuenca, Ecuador
14 Departamento de Química, Facultad de Ciencias, Universidad King Saud, PO Box 2455, Riyadh 11451, Arabia Saudita
15Centro de Investigación Biomédica, Universidad Nacional Al-Farabi Kazakh, Al-Farabi Av. 71, 050040 Almaty, Kazajstán
16Departamento de Biofísica, Biomedicina y Neurociencia, Universidad Nacional Al-Farabi Kazakh, Al-Farabi Av. 71, 050040 Almaty, Kazajstán
17Departamento de Oncología Clínica, Hospital Queen Elizabeth, Kowloon, Hong Kong, China

La correspondencia debe dirigirse a Vahideh Tarhriz; t.tarhriz@yahoo.com, Hossein Ahangari; ahangaryhossein.tbzmed73@gmail.com, Javad Sharifi-Rad; javad.sharififirad@gmail.com y William C. Cho; chocs@ha.org.hk
Recibido el 8 de julio de 2021; Revisado el 9 de septiembre de 2021; Aceptado el 16 de octubre de 2021; Publicado el 3 de noviembre de 2021
Editor Académico: Felipe L. de Oliveira
Copyright © 2021 Parina Asgharian et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo la licencia de atribución Creative Commons, que permite el uso, la distribución y la reproducción sin restricciones en cualquier medio, siempre que se cite correctamente el trabajo original.

Disponibilidad de datos

Los datos utilizados para respaldar los hallazgos de este estudio están disponibles del autor correspondiente a pedido.

Conflictos de interés

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

Contribuciones de los autores

Parina Asgharian y Abbas Pirpour Tazehkand contribuyeron igualmente a este trabajo.

Expresiones de gratitud

Los autores agradecen al Centro de Investigación de Medicina Molecular, Instituto de Biomedicina, Universidad de Ciencias Médicas de Tabriz, y la Unidad de Desarrollo de Investigación Clínica del Centro Educativo, de Investigación y Tratamiento de Sina, Universidad de Ciencias Médicas de Tabriz, Tabriz, Irán. Este trabajo fue apoyado y financiado por la Universidad de Ciencias Médicas de Tabriz, Tabriz, Irán (número de concesión: 68344).

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