Avances recientes en enfermedades renales diabéticas: de lesión renal a fibrosis renal Parte 1
Apr 19, 2023
Abstracto:
La enfermedad renal diabética (DKD, por sus siglas en inglés) es la principal causa de enfermedad renal crónica y enfermedad renal terminal. La evolución natural de la DKD incluye hiperfiltración glomerular, albuminuria progresiva, disminución de la tasa de filtración glomerular estimada y, en última instancia, insuficiencia renal.
Se sabe que la DKD está asociada con cambios metabólicos causados por la hiperglucemia, lo que resulta en hipertrofia glomerular, glomeruloesclerosis e inflamación y fibrosis tubulointersticial. También se sabe que la hiperglucemia causa una modificación epigenética programada. Sin embargo, los mecanismos detallados involucrados en el inicio y la progresión de la DKD siguen siendo difíciles de alcanzar. En esta revisión, discutimos los avances recientes con respecto a los mecanismos patogénicos involucrados en la ND.
La incidencia de hiperglucemia en pacientes con enfermedad renal crónica también es alta, porque el riñón es un órgano importante para el metabolismo de la glucosa, y los pacientes diabéticos a menudo se acompañan de daño renal. Además, la hiperglucemia también puede aumentar la permeabilidad de la membrana celular de las células epiteliales de los túbulos renales, afectar la función excretora normal de los túbulos renales y agravar aún más la enfermedad renal crónica.
En nuestra investigación, encontramos que Cistanche tiene un efecto terapéutico sobre la enfermedad renal crónica, y Cistanche puede nutrir el riñón y nutrir el yin, regulando así la función renal. Los pacientes con enfermedad renal crónica a menudo se acompañan de deficiencia renal. Cistanche puede mejorar la atrofia renal y la glomeruloesclerosis en pacientes con enfermedad renal y, al mismo tiempo, mejorar la función metabólica de los riñones.
Palabras clave:
enfermedad renal diabética; inflamación; albuminuria; fibrosis; glomeruloesclerosis.
1. Diabetes mellitus y enfermedad renal diabética
Actualmente, más de 400 millones de personas viven con diabetes mellitus (DM) a nivel mundial. Se espera que este número aumente a 600 millones para 2035 [1]. La DM afecta a personas de todas las edades, independientemente del sexo, la etnia, el nivel educativo o la situación económica [2]. Entre los pacientes con DM, el 20 por ciento puede progresar a enfermedad renal diabética (DKD) [3], que se sabe que está influenciada por factores genéticos y ambientales e inducida por cambios microvasculares y macrovasculares, incluida la acumulación de matriz extracelular e hipertrofia y fibrosis de la glomérulos renales e intersticio [4,5].
Al inicio, los pacientes con DKD típicamente muestran síntomas de microalbuminuria, con 30 a 300 mg de albúmina excretados por día; esto se convierte gradualmente en macroalbuminuria, con más de 300 mg de albúmina excretados por día en etapas posteriores de la enfermedad [6]. El cociente de riesgos instantáneos para la mortalidad por todas las causas en pacientes con ND y macroalbuminuria es de 1,83, en comparación con 1,46 para los pacientes con normoalbuminuria [7].
En general, una interacción compleja entre los procesos metabólicos, los mecanismos epigenéticos y no epigenéticos, y la regulación transcripcional está involucrada en el desarrollo y la progresión de la ND, y solo en los últimos años se han identificado fármacos potenciales, como el cotransportador de sodio-glucosa 2 (SGLT2). inhibidores que pueden actuar eficazmente contra la hipoglucemia y mejorar los resultados renales [8,9]. Además, la endotelina-1 (ET-1) se ha asociado con vasoconstricción, lesión renal, hiperplasia mesangial, glomeruloesclerosis, fibrosis e inflamación y, por lo tanto, los antagonistas de los receptores de endotelina se han propuesto como posibles tratamientos para la ND. 10].
2. Influencia de la hiperglucemia en las alteraciones celulares mediadas por la diabetes
Debido a la expresión no regulada de los transportadores de glucosa, los altos niveles de glucosa extracelular finalmente aumentarán la concentración de glucosa intracelular [11], lo que resultará en la derivación de glucosa a las vías metabólicas de fructosa 6-fosfato y hexosamina [12].
Por lo tanto, la hiperglucemia a menudo aumenta la producción de productos finales de glicación avanzada (AGE) y especies reactivas de oxígeno (ROS), que están estrechamente asociadas con el desarrollo de DKD. Los AGE se forman por reacciones de glicación no enzimática entre azúcares reductores y aminoácidos, lípidos o ADN, y están asociados con altos niveles de producción de ROS [13]. Las ROS se producen durante el metabolismo oxidativo mitocondrial y después de la exposición a xenobióticos y citoquinas, a través de reacciones catalizadas por NADPH oxidasa, óxido nítrico sintasa y xantina oxidasa [14], y el exceso de ROS causará estrés oxidativo y daño celular. Estudios anteriores han demostrado que limitar la producción de AGE y ROS frena efectivamente la progresión de la DKD [15].
Además, se sabe que las ROS activan los transductores de señal de la quinasa Janus y activadores de la vía de la transcripción (JAK-STAT), y los experimentos en un modelo de diabetes en ratones mostraron que la expresión selectiva de JAK2 en los podocitos glomerulares aumentó las características funcionales y patológicas de la DKD. [dieciséis]. Además, en los tejidos renales de pacientes con DKD, se han observado niveles de expresión significativamente mayores de múltiples miembros de la familia JAK-STAT [17].
En condiciones de alto contenido de glucosa, las ERO se producen en niveles elevados y esto puede causar complicaciones diabéticas [18,19]. La producción excesiva de ROS se atribuye principalmente a la activación de las cadenas de transporte de electrones y la fuga de electrones de la NADH deshidrogenasa en las mitocondrias [20]. La pérdida del control mitocondrial afecta la salud renal, ya que las mitocondrias son la principal fuente de formación de ROS, apoptosis y metabolismo. Se sabe que tal exceso de producción de ROS causa daños en el ADN [21], y esto a su vez induce la activación de la poli-ADP ribosa polimerasa-1 (PARP-1) para inhibir la gliceraldehído 3-fosfato deshidrogenasa (G3PDH ) función [22,23], lo que resulta en la acumulación de metabolitos glicolíticos.
Posteriormente, esto estimula la síntesis de poliol, hexosamina y diacilglicerol (DAG), la activación de la vía de la proteína quinasa C (PKC) y la producción de AGE [24]. La interacción entre los AGE y sus receptores RAGE promueve aún más la sobreproducción de ROS y la activación de NF-κB, que luego regula al alza la expresión de genes relacionados con la inflamación, lo que lleva a un aumento de los niveles de interleucina (IL)-6, necrosis tumoral (TNF-) y proteína quimioatrayente de monocitos-1 (MCP-1) [25–27]. Junto con el estrés oxidativo, el estrés del retículo endoplásmico (RE) y los procesos inflamatorios inducidos por niveles altos de glucosa, la disponibilidad de óxido nítrico (NO) se reduce y la angiogénesis se ve afectada, lo que puede conducir a una disfunción endotelial en los riñones [28].
La activación de la vía de la hexosamina por niveles elevados de glucosa puede influir en la transducción de señales, la transcripción de genes, la supervivencia celular y la degradación mediada por proteasomas, y promover el daño vascular inducido por la hiperglucemia [29]. Se sabe que la glucemia alta promueve la acumulación de matriz extracelular (ECM) [30] y aumenta la expresión de DKK1, el receptor Kremen-2, el factor de crecimiento transformante beta (TGF- ) y los factores fibróticos en el mesangial. células [31], que finalmente se intensifica hasta dañar la barrera de filtración glomerular y causar DKD.
Se sabe que los pacientes con DKD y DM tienen una mayor susceptibilidad a resultados cardiovasculares adversos, en parte debido a la activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA). El RAAS regula la presión arterial, el equilibrio salino y la homeostasis de líquidos [32], y el bloqueo del RAAS con inhibidores de la ECA (ACEI) o bloqueadores de los receptores de angiotensina (ARB) se usa a menudo para modificar los estados de hiperfiltración y retrasar la progresión de la enfermedad renal [33]. También se demostró que los fármacos que controlan la hipertensión (lisinopril) y la hiperglucemia (empagliflozina) mejoran las características fisiológicas e histopatológicas de la enfermedad renal en un modelo de ratón de DKD progresiva acelerada por hipertensión [34]. Además, se ha demostrado que el tratamiento con N-acetil-serilaspartil-prolina (Ac-SDKP), un péptido inmunomodulador y angiogénico natural producido principalmente a través de la hidrólisis enzimática que involucra meprin- y prolil oligopeptidasa, mejora parcialmente el daño de los órganos terminales al reducir la inflamación y fibrosis y promover la angiogénesis [35].
Los efectos beneficiosos del antagonista selectivo de los receptores de mineralocorticoides (MRA) eplerenona en los parámetros de resultados renales como la proteinuria se han observado durante algún tiempo, y se están realizando esfuerzos para desarrollar MRA como terapias complementarias para reducir el riesgo de DKD [36,37]. También se ha demostrado que los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) comúnmente utilizados para el tratamiento de la diabetes tipo 2 previenen la lesión renal diabética a través de varios mecanismos; por ejemplo, la inhibición de la DPP-4 por la linagliptina redujo la resistencia a la insulina y la inflamación relacionadas con la obesidad a través de la regulación del estado de los macrófagos M1/M2, y además pudo aliviar el estrés oxidativo y la lesión renal diabética [38].
La glucosuria induce diuresis osmótica y ocurre comúnmente en pacientes con DM cuando la cantidad de glucosa filtrada excede la capacidad de reabsorción tubular renal. Los inhibidores de SGLT2 son una clase de medicamentos que alteran la fisiología esencial de la nefrona y pueden reducir el azúcar en la sangre al inducir a los riñones a eliminar el azúcar del cuerpo a través de la orina. Los inhibidores de SGLT2 también pueden ayudar a restaurar la función de SIRT3, una desacetilasa dependiente de NAD plus mitocondrial que puede inhibir la transición epitelial-mesenquimatosa (EMT) y la fibrosis renal [39], que es suprimida por niveles altos de glucosa. También se ha demostrado que el tratamiento con inhibidores que bloquean la unión de STAT3 mediada por acetilación reduce la proteinuria y el daño renal en modelos de ratones diabéticos db/db.
3. Vías genéticas asociadas con DKD
Los glomérulos son las unidades de filtración básicas del riñón y consisten en estructuras de vasos sanguíneos capilares que pueden filtrar el plasma y formar orina [40]. Cada glomérulo contiene células mesangiales, podocitos, células tubulares y la membrana basal, todos los cuales actúan juntos para mantener las funciones de filtración normales (Figura 1). Las células mesangiales representan del 30 al 40 por ciento de todas las células en un glomérulo [41] y son responsables de eliminar los complejos inmunes y los agregados de proteínas de la sangre atrapada en la membrana basal [42].
Figura 1. Cambios glomerulares característicos y mecanismos de proteinuria en la enfermedad renal diabética. Los cambios glomerulares característicos en la enfermedad renal diabética (DKD) incluyen el engrosamiento de la membrana basal glomerular (GBM) y la expansión mesangial (debido al aumento de la matriz mesangial y al aumento del tamaño de las células mesangiales causado por la hipertrofia). Estos cambios son impulsados por la hiperglucemia y, en última instancia, pueden provocar proteinuria si no se abordan. Las flechas discontinuas indican la expansión mesangial que conduce a la hiperfiltración glomerular.
Los podocitos son células epiteliales altamente especializadas que cubren la superficie externa de la membrana basal [43] y, en adultos, están diferenciadas terminalmente y no se replican. En consecuencia, más del 20 por ciento de pérdida de podocitos o el deterioro de la estructura de la barrera de filtración glomerular pueden dañar irreversiblemente un glomérulo y provocar proteinuria [44]. Se sabe que la hiperglucemia puede causar apoptosis, desprendimiento de la membrana basal glomerular y pérdida de podocitos glomerulares, hipertrofia mesangial, acumulación de matriz y engrosamiento de la membrana basal, todas características de la ND temprana [45] y, en última instancia, puede progresar a fibrosis glomerular. y proteinuria [46] (Figura 1).
3.1. El papel de la hiperglucemia en la fibrosis glomerular
Las lesiones a largo plazo y los procesos anormales de cicatrización de heridas, así como el depósito excesivo de matriz extracelular, constituyen los principales impulsores de la fibrosis renal. Se cree que los miofibroblastos son el fenotipo de fibroblastos principalmente activado en la fibrosis renal [47], y varias fuentes conocidas de miofibroblastos producen matriz, incluidos fibroblastos residenciales activados, pericitos diferenciados, fibroblastos circulantes reclutados y células mesenquimales transformadas a partir de macrófagos, derivados del epitelio tubular renal. células a través de EMT, o transformadas a partir de células endoteliales (EC) a través de la transición endotelial-mesenquimatosa (EndMT) [48]. Además, las células inflamatorias y las citocinas, así como las vías de señalización asociadas, desempeñan un papel importante en la activación de los fibroblastos [49].
La fibrosis densa del microambiente glomerular, particularmente de las células mesangiales, es un sello distintivo de la DKD, y la fibrosis de las células mesangiales está estrechamente asociada con la activación de la vía de señalización del TGF- 1, que promueve la activación de los fibroblastos y la síntesis anormal de la fibra fibrótica. matriz en células mesangiales [50].
Además, TGF- 1 promueve la proliferación y diferenciación de células renales, la síntesis de matriz extracelular [51] y la EMT de células epiteliales tubulares renales, que es esencial para el desarrollo de fibrosis tubulointersticial [52,53]. Probablemente, estos cambios adversos en las células mesangiales, las células endoteliales y los podocitos pueden estar interrelacionados, y también se sabe que la hiperglucemia interrumpe la vía de señalización del receptor de glucocorticoides-podocito para desencadenar EndMT y causar fibrosis glomerular en la DM.
La fibrosis glomerular también se asocia con la activación de la señalización de Wnt/ -catenina, que modula la fibrosis mediada por TGF- 1-en las células mesangiales [54] y puede activar la glucógeno sintasa quinasa-3 (GSK-3) señalización [55] e inducir la apoptosis de las células mesangiales [56]. Un estudio anterior mostró que la fosforilación de GSK-3 disminuía la activación de fibroblastos y el desarrollo de fibrosis en ratones, pero la señalización de Wnt/-catenina actuaba para inhibir esto [57]. Alternativamente, la inhibición de la señalización de Wnt por DKK1 redujo la fosforilación de catenina y atenuó la expresión de TGF- 1 para disminuir la fibrosis de las células mesangiales [31].
Otro factor implicado en la ND es el receptor cannabinoide 1 (CB1R) [55], que activa la expresión del receptor hormonal peroxisome proliferator-activated receptor 2 (PPAR 2); la posterior unión de hormonas nucleares específicas de adipocitos a PPAR 2 activa la transcripción de genes implicados en la adipogénesis, incluidos aP2, FGF1, FGF21 y CD36 [56], y promueve la sensibilización a la insulina en el metabolismo de los lípidos [56]. Un estudio anterior mostró que la sobreexpresión de PPAR está estrechamente relacionada con el síndrome metabólico, lo que provoca cambios en el metabolismo de los lípidos y la acumulación de grasa corporal, lo que induce la ND y aumenta la gravedad de la enfermedad [57].
En condiciones de hiperglucemia, se sabe que CB1R afecta negativamente al metabolismo y aumenta la resistencia a la insulina para exacerbar la ND. CB1R también promueve la expresión de proteínas que están asociadas con la fibrosis renal para empeorar la DKD, incluidas aquellas que activan la señalización de Ras y ERK, el factor de transcripción c-Jun, el regulador de inflamación SOCS3 y las citocinas proinflamatorias IL-1 y la fibronectina de matriz fibrótica [58].
3.2. Disfunción glomerular inducida por hiperglucemia y proteinuria
La proteinuria es una condición de aumento de los niveles de proteína en la orina y es un signo de daño renal. Se sabe que la fisión de mitocondrias inducida por hiperglucemia aumenta la producción de ROS para causar proteinuria y promover la apoptosis en podocitos y células endoteliales microvasculares renales [59,60]. Este proceso está mediado por la proteína relacionada con la dinamina -1 (Drp1) [59], y un estudio anterior mostró que la translocación de Drp1 en la mitocondria está mediada por la fosforilación y el reclutamiento por la proteína quinasa 1 que contiene bobinas enrolladas asociadas a Rho ( ROCK1) [59], lo que explica por qué la expresión de ROCK1 en ratones diabéticos promueve la apoptosis glomerular y la producción de ROS mitocondriales.
Además, la expresión inducida por hiperglucemia de la proteína que interactúa con hedgehog renal (Hhip) en las células endoteliales glomerulares puede contribuir a la fibrosis y apoptosis de dichas células [61], y los niveles de Hhip también están elevados en la DKD temprana de ratones y humanos diabéticos, incluso antes de la desarrollo de microalbuminuria [62]. Además de la fisión mitocondrial, se sabe que la activación de la vía de señalización de Notch promueve el desarrollo de enfermedades glomerulares, incluida la proteinuria. Un estudio demostró que el dominio intracelular de Notch1 activa el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) para inducir la apoptosis de los podocitos y causar proteinuria [63]. Un estudio anterior también mostró que la inhibición de esta vía protege a las ratas con proteinuria [64].
Otras vías de señalización asociadas con la proteinuria incluyen la vía Wnt/ -catenina; Se ha observado una expresión elevada de transcritos y proteínas Wnt/-catenina en los podocitos de pacientes con DKD y modelos de ratones con DKD, mientras que se demostró que la expresión estable de genes Wnt/-catenina en los podocitos de ratones transgénicos induce albuminuria [65].
Además, se sabe que la hiperactivación de mTOR induce la hipertrofia de los podocitos y la apoptosis de los podocitos, lo que agrava la enfermedad glomerular y la proteinuria [66,67]. También se sabe que la expresión reducida de nefrina está implicada en la albuminuria inducida por hiperglucemia [68,69]. La nefrina es una proteína transmembrana con dominios extracelulares que conectan los procesos podológicos de los podocitos y es fundamental para el correcto funcionamiento de la barrera de filtración renal. Se sabe que los podocitos tienen una arquitectura de citoesqueleto de actina compleja, y se sabe que la redistribución del citoesqueleto de actina y la interrupción de esta arquitectura disminuyen la expresión de nefrina [70]; por ejemplo, se sabe que Rac1 y Cdc42 regulan la dinámica del citoesqueleto de actina [71], y se observó que la eliminación de sus genes reduce la expresión de nefrina e induce albuminuria en ratones [72].
3.3. Hiperglucemia y albuminuria en la fibrosis de células tubulares renales
La DKD está estrechamente asociada con la fibrosis de las células epiteliales tubulares renales [73], que son células epiteliales ubicadas en la capa externa del túbulo renal que actúan para reabsorber glucosa, aminoácidos y otras sustancias en la orina [74]. Un estudio anterior mostró que la exposición a niveles elevados de glucosa o albúmina puede inducir fibrosis de las células epiteliales de los túbulos renales, y esto se asoció estrechamente con el aumento de la expresión de MCP-1, PAI-1 y TGF{{4} } como resultado de la producción de ROS inducida por hiperglucemia [75]; la fibrosis renal se puede prevenir si se suprimen estos genes profibróticos [76].
Además, la fibrosis de las células epiteliales tubulares renales está estrechamente relacionada con la albuminuria, que a su vez activa la respuesta de la proteína desplegada [77] para inducir la apoptosis [78]. La inhibición de la apoptosis puede aumentar la autofagia en las células epiteliales tubulares [79], lo que provoca un empeoramiento de la inflamación y la fibrosis [80,81]. La hiperglucemia también puede hacer que las células epiteliales tubulares renales pierdan su polaridad y adquieran propiedades migratorias e invasivas [82], lo que lleva a una mayor expresión de fibronectina y actina de músculo liso (-SMA) y una expresión disminuida de E-cadherina para causar fibrosis.
3.4. Disfunción de las células endoteliales en la fibrosis renal relacionada con la diabetes
La fibrosis es característica de las enfermedades renales crónicas progresivas de cualquier etiología y eventualmente conduce a la insuficiencia renal (Figura 2). Recientemente, se han informado varias moléculas de señalización nuevas que regulan la fibrosis renal. El receptor de glucocorticoides (GR) es un receptor hormonal nuclear que media las hormonas esteroides y se expresa comúnmente en la mayoría de los tipos de células, incluido el riñón. El papel de los glucocorticoides en las enfermedades cardiovasculares y renales es complejo. El GR endotelial es un regulador negativo de la inflamación vascular en modelos de sepsis y aterosclerosis [83,84]. La pérdida de GR endotelial puede inducir una regulación positiva de la vía de señalización de Wnt, que a su vez promueve la fibrosis renal [85]. Por tanto, el GR endotelial es una molécula antifibrótica esencial en la diabetes.
Figura 2. Disfunción de las células endoteliales en la fibrosis renal. AcSDKP: N-acetil-seril-aspartil-prolina; MEC: matriz extracelular; EndMT: transición endotelial a mesenquimatosa; FGFR: receptor del factor de crecimiento de fibroblastos; GR: receptor de glucocorticoides; GRE: elemento de respuesta a glucocorticoides; TGF-: factor de crecimiento transformante-; MAP4K4: proteína quinasa quinasa quinasa quinasa 4 activada por mitógeno. SIRT3 rojo indica deficiencia y SIRT3 negro indica suficiencia. ↑: Aumento del nivel de expresión; ↓: Disminución del nivel de expresión.
Los ratones transgénicos con capacidad reducida de activación de STAT3 muestran menos proteinuria, expansión mesangial, proliferación celular, infiltración de macrófagos, inflamación y síntesis de matriz anormal cuando se tratan con estreptozotocina para la diabetes [86]. SIRT3 mitocondrial es una desacetilasa dependiente de NAD plus, que ejerce principalmente actividad antioxidante para prevenir enfermedades relacionadas con el envejecimiento [87]. La deficiencia de SIRT3 puede conducir a una alteración de la secreción de insulina, fibrosis renal, aumento de la acetilación de proteínas mitocondriales y aumento del estrés oxidativo mitocondrial [88]. SIRT1 utiliza NAD plus celular para desacetilar una variedad de proteínas involucradas en la biogénesis mitocondrial, el estrés oxidativo, la apoptosis inflamatoria y la autofagia. La inhibición de la acetilación-NF-κB a través de la activación de SIRT1 mejora la inflamación renal en ratones diabéticos [89].
En condiciones de hiperglucemia, la regulación a la baja de AMPK/SIRT1/PGC-1 induce hipertrofia, ROS y disfunción mitocondrial y de autofagia, todo lo cual promueve el desarrollo de DKD. AMPK regula positivamente SIRT1 al aumentar los niveles celulares de NAD plus [90], y tanto AMPK como SIRT1 se han identificado como sensores de energía intracelular que, respectivamente, detectan y responden a las relaciones AMP/ATP y NAD plus/NADH, y se activan bajo el gasto de energía. condiciones e inactivado en DM [91].
También se sabe que la señalización de FGF (factor de crecimiento de fibroblastos) mantiene la función de barrera endotelial y la supervivencia de las células endoteliales mediante la unión con FGFR relacionado [92]. El eje AcSDKP-FGFR1-MAP4K4 tiene un papel importante en la lucha contra los trastornos fibróticos asociados con EndMT [93] y, como objetivo de AcSDKP, el FGFR1 endotelial es esencial como molécula central antifibrótica [94].
4. La regulación transcripcional anormal conduce a DKD
La regulación transcripcional es fundamental para el mantenimiento de la homeostasis celular. Sin embargo, se sabe que la hiperglucemia induce transcripcionalmente la expresión de genes específicos, que se expresan constitutivamente incluso después de controlar la hiperglucemia, y esto puede contribuir al daño renal en pacientes con ND [95]. Esta sección describe cómo la regulación transcripcional influye en la DKD.
4.1. Desregulación de los factores de transcripción y DKD
Los factores de transcripción se unen a secuencias específicas en los promotores para regular la transcripción y, en condiciones de alto contenido de glucosa, muchas vías de transducción de señales se activan para regular la transcripción, lo que a su vez puede influir en el desarrollo de DKD. Es bien sabido que la señalización de Wnt está críticamente involucrada en la fibrosis de los podocitos [96]; por ejemplo, se sabe que la glucosa alta activa la vía de transducción de señales Wnt, lo que lleva a la fosforilación de -catenina. La -catenina fosforilada luego activa la transcripción de Snail1, MMP-7 y Fsp1, y promueve la desdiferenciación de los podocitos y la transformación mesenquimatosa para causar fibrosis de los podocitos [97]. El factor de transcripción homeobox de tipo caudal 2 (CDX2) puede activar la transcripción y la expresión del regulador de conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR) para suprimir la señalización de Wnt y prevenir la fibrosis [98], y un estudio inicial mostró que la expresión de CDX2 mejoró las lesiones tubulares renales en Pacientes con DKD y un modelo de DKD en ratones [98].
ROS juega un papel importante en la fibrosis tubulointersticial causada por la activación de miofibroblastos [99]. Se sabe que un factor de transcripción antioxidante, el factor 2 relacionado con NF-E2-(NRF2), activa la transcripción de la glutatión peroxidasa 2 (GPX2) para aumentar el estrés oxidativo, la inflamación y la apoptosis, lo que provoca una lesión permanente con fibrosis renal. y DKD [100]. NRF2 se expresa constitutivamente; sin embargo, es degradado por la proteína 1 asociada a ECH similar a Kelch NRF2- (Keap1) a través de la vía ubiquitina-proteasoma [101]. Como Keap1 contiene residuos de cisteína reactivos que pueden formar aductos con oxidantes y electrófilos para detectar el estrés oxidativo celular, NRF2 se estabiliza en condiciones de estrés oxidativo. NRF2 juega un papel central en la protección de las células renales del daño oxidativo al activar los genes que codifican el glutatión y el NADPH para combatir el estrés oxidativo [102], y puede activar aún más la vía de las pentosas fosfato a través de la producción de NADPH, que puede estar asociado con la renoprotección del daño oxidativo. daños [102].
FoxO1 es otro factor de transcripción que está estrechamente asociado con DKD. Se sabe que muchos genes regulados por FoxO1 previenen la fibrosis tubulointersticial renal y la apoptosis, las cuales juegan un papel importante en la patogenia de la ND [103]. Se sabe que la glucosa alta promueve la fosforilación de FoxO1 en los riñones [104] para activar la transcripción de genes implicados en la gluconeogénesis y la glucogenólisis, lo que provoca proteinuria y fibrosis renal [105]. Se demostró que la inhibición de la función de FoxO1 por compuestos naturales o fármacos sintéticos atenúa el daño de las células renales en un ambiente con alto contenido de glucosa [106]. El homólogo 1 de Dachshund (DACH1) es otro factor de transcripción relacionado con la DKD. DACH1 recluta la proteína que interactúa con el dominio de transactivación de Pax (PTIP) para reprimir la transcripción en los podocitos; esto requiere la unión de ADN específica de la secuencia DACH1 y reduce la metilación de la histona H3 en K4 para activar la transcripción de NELL2 y aumenta la lesión de los podocitos [107].
4.2. Influencia de genes regulados por factores similares a Krϋppel en DKD
Los factores similares a Krϋppel (KLF) son un grupo de factores de transcripción que incluyen al menos 27 proteínas. Se sabe que muchos de estos miembros de KLF, incluidos KLF2, KLF4, KLF5, KLF6 y KLF15, activan genes en células endoteliales glomerulares o podocitos para prevenir la fibrosis; aunque KLF 10 parece tener un efecto nocivo sobre el riñón [108-115]. La participación de los KLF en DKD se detalla en las siguientes subsecciones.
4.2.1. Efecto renoprotector de los KLF
KLF2 activa una proteína de unión estrecha, la ocludina, para evitar la formación de espacios entre las células endoteliales y mantener la integridad de la barrera endotelial [116]. En condiciones de alto contenido de glucosa, la expresión de KLF2 es reprimida por FoxO1 [117], lo que provoca daño en las células endoteliales glomerulares y en los podocitos [113].
La expresión de KLF4 reduce la metilación de GpC en el promotor de la nefrina y los promotores de otros marcadores epiteliales [111] para proteger los riñones en condiciones normales, pero se ha observado que los niveles altos de glucosa reducen los niveles del ARN mensajero de KLF4 y aumentan la expresión del factor inhibidor de la migración de macrófagos ( MIF) y MCP-1, en un proceso mediado por TGF- 1 y típicamente suprimido por KLF4 [118]. El TGF- 1 es un impulsor clave de la fibrosis renal, y la expresión de TGF- 1 promueve el desarrollo y la progresión de la enfermedad renal [119] al mismo tiempo que activa la expresión de Twist1 o Snail para prolongar la detención de G2/M y promover la fibrosis renal [120]. KLF-4 actúa para suprimir la proliferación y diferenciación celular inducida por TGF- 1 [121].
Además, KLF5 atenúa significativamente la expresión de Bax, caspasa-3, caspasa-8 y caspasa-9 en los podocitos [122] al bloquear la activación de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK) vías [122,123]. Un estudio anterior confirmó que regular la apoptosis inducida por P38- [124] e inhibir la apoptosis a través de las vías MAPK podría ser una estrategia eficaz para reducir la fibrosis renal [125].
La citocromo c-oxidasa (COX) juega un papel clave en la regulación de la producción de energía aeróbica a través de la cadena respiratoria mitocondrial. En los podocitos, KLF6 regula la función mitocondrial a través del gen de ensamblaje COX (SCO2), que modula el equilibrio entre la respiración mitocondrial y las vías glucolíticas para prevenir la disfunción mitocondrial y la apoptosis de los podocitos [109]. Además, KLF15 inhibe el TGF- 1 a través de las vías ERK/MAPK y JNK/MAPK [126] y es un regulador clave de la diferenciación de los podocitos y un protector contra el daño de los podocitos [127].
4.2.2. KLF10 causa daño renal en DKD
KLF10 tiene múltiples funciones en la disfunción y lesión de los podocitos. El TGF- 1, la proteína morfogenética ósea-2 (BMP-2) y la inducción del factor de crecimiento epidérmico (EGF) de la expresión de KLF10 juegan un papel importante en la transcripción de genes como Smad, que es involucrado en la proliferación celular, apoptosis y diferenciación [128]. KLF10 también inhibe la expresión de nefrina a través de la interacción con la ADN metiltransferasa 1 (DNMT1) para metilar el promotor de nefrina [115] (Figura 3).
Además, KLF10 reprime la transcripción de muchos genes expresados específicamente en los podocitos, incluidos los que codifican la proteína del tumor de Wilms 1 (WT1), la podocina, la sinaptofisina y la nefrina, lo que finalmente activa la expresión de la desmetilasa específica de lisina (KDM6A), que es esencial al mantenimiento de la función renal como regulador de la diferenciación de los podocitos [129], para promover la reprogramación epigenética global y causar una expresión génica aberrante [115]. Finalmente, la expresión de KDM6A inducida por KLF10- induce proteinuria y daño renal irreversible en condiciones diabéticas [115].
Figura 3. La modificación de nefrina inducida por hiperglucemia induce glomeruloesclerosis. Ac: acetilación; Dnmt1: ADN metiltransferasa 1; EndMT: transición endotelial a mesenquimatosa; HDAC4: histona desacetilasa 4; IL-1 : Interleucina-1 ; KDM6A: desmetilasa específica de lisina; KLF 10: factor de tipo Krϋppel 10; Yo: metilación; TGF-: factor de crecimiento transformante; Ub: ubiquitinación; WT1: Proteína 1 del tumor de Wilms. ↑: Aumento del nivel de expresión; ↓: Disminución del nivel de expresión.
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