Relación entre lesión cerebral por isquemia-reperfusión y apoptosis celular

El cerebro es uno de los órganos más importantes del cuerpo humano. En los últimos años, con el continuo aumento de la incidencia de las enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares, esta enfermedad junto con las cardiopatías y los tumores malignos constituyen las tres principales enfermedades mortales. La isquemia cerebral es la principal causa de enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares, que pueden dañar el tejido cerebral local y su función, y el grado de daño está relacionado con la duración del tiempo de isquemia y la cantidad de flujo sanguíneo residual.

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Después de que la isquemia cerebral restablece el suministro de sangre dentro de un período determinado, la función cerebral no se recupera y se produce un deterioro neurológico más grave de la función cerebral. Este fenómeno se denomina lesión cerebral por isquemia-reperfusión[1][2]. El mecanismo patogénico de la lesión por isquemia-reperfusión cerebral se relaciona principalmente con diversos efectos, como la toxicidad de los aminoácidos excitatorios, la formación excesiva de radicales libres y la respuesta inflamatoria, y después de la isquemia cerebral, aparecerá una gran cantidad de neuronas alrededor del área de la lesión por reperfusión Muerte apoptótica , es decir, la lesión por isquemia-reperfusión cerebral está estrechamente relacionada con la apoptosis. Este artículo describe el progreso actual de la investigación.

Relación entre lesión cerebral por isquemia-reperfusión y apoptosis neuronal

Los estudios han demostrado que hay dos formas de muerte celular causadas por una lesión cerebral por isquemia-reperfusión: necrosis y apoptosis. La duración de la lesión isquémica y la distancia entre las células nerviosas y el centro isquémico determinan conjuntamente la forma de muerte celular: cuando la duración de la isquemia es más larga, es decir, cuando las células no reciben suficiente oxígeno durante mucho tiempo debido a una isquemia grave y se localizan en el centro isquémico. Una caída brusca del flujo sanguíneo generalmente provoca necrosis celular; la corta duración de la isquemia sólo provoca isquemia hipóxica de leve a moderada, y las células nerviosas situadas en la penumbra del área central isquémica, es decir, las células nerviosas alrededor del área central isquémica, son en su mayoría apoptóticas.

Cuando la célula muere[3], el volumen de la célula se reduce y la conexión con las células circundantes desaparece, por lo que se separará de las células circundantes, la densidad del citoplasma de la célula aumentará, el potencial de la membrana mitocondrial se reducirá. desaparece, y luego la permeabilidad cambiará, la liberación de citocromo C llega al citoplasma, el nucleoplasma se condensa, la membrana nuclear y el nucléolo se rompen, el ADN se degrada en fragmentos y finalmente forma cuerpos apoptóticos, que son fagocitados por células o fagocitos adyacentes [4].

Vías de apoptosis de células neuronales causadas por lesión cerebral por isquemia-reperfusión

2.1 Vía de apoptosis mediada por mitocondrias endógenas

Cuando las células nerviosas son estimuladas por la isquemia, la vía apoptótica mitocondrial dentro de las células nerviosas puede activarse, lo que resulta en la despolarización de la membrana mitocondrial y la disminución del potencial de membrana, aumentando la permeabilidad de la membrana mitocondrial externa y la liberación de citocromo C. de las mitocondrias.

Después de que el citocromo C se libera en la célula, interactúa con Apaf-1 para formar un complejo apoptótico con la ayuda de ATP y dATP. El complejo apoptótico recluta y activa Pro-Caspase 9 para formar una holoenzima Caspase 9, y la holoenzima Caspase 9 activa aún más el efector Caspase3 y Caspase7, iniciando la reacción en cascada de caspasa y cortando más de 100 tipos de sustratos en las células, como - tubulina, actina, PARPA, Lamin, etc., lo que provoca la apoptosis de las células nerviosas [5].

2.2 Vía de apoptosis mediada por retículo endoplasmático endógeno

El retículo endoplásmico es el principal sitio de procesamiento para la síntesis de proteínas y un almacén de Ca2 plus. La lesión por isquemia-reperfusión cerebral puede conducir al trastorno del nivel de Ca2+ intracelular, provocando así la respuesta de estrés del retículo endoplásmico. El estrés del retículo endoplásmico puede reducir la síntesis de proteínas en las células, aumentar el plegamiento de proteínas y mantener la homeostasis de Ca2 plus, pero el estrés excesivo puede alterar la homeostasis de Ca2 plus en el retículo endoplásmico y una gran cantidad de Ca2 plus entrará en la célula dentro y dentro de las mitocondrias. por un lado, afectará a la actividad de las mitocondrias y proteínas de la familia Bcl-2, haciendo que las células entren en apoptosis, y por otro lado, activará la cisteína endopeptidasa neutra intracelular Calpain. La calpaína activada puede activar reacciones en cascada de caspasas que afectan la apoptosis [6][7].

2.3 Vía del receptor de muerte exógena

La familia de receptores de muerte (DR) en la superficie de las células nerviosas pertenece a la superfamilia de receptores del factor de necrosis tumoral (TNFR). El dominio de muerte (DD) está compuesto por residuos y tiene la función de hidrolizar proteínas. Cuando el receptor de muerte se une a un ligando de muerte específico, recibe una señal de muerte extracelular, activa el mecanismo de apoptosis intracelular e induce la apoptosis.

Actualmente, los ligandos de receptores de muerte conocidos incluyen principalmente Fas-FasL, TNFR1-TNF, TRAILR1-TRAIL, TRAILR2-TRAIL y DR3-TL1A. Las vías de señalización del receptor de muerte bien estudiadas son Fas, TNFR1 y TRAIL[8]. Inicio de la apoptosis mediada por Fas-FasL en la vía del receptor de muerte externo cuando el complejo homotrimérico FasL se une a Fas; La unión del trímero de TNF a TNFR1 induce al dominio de muerte de TNFR1 a reunir las proteínas adaptadoras TRADD, TRADD Se pueden reclutar moléculas de señalización como TRAF2, RIP y FADD.

TRAF2 y RIP pueden activar las vías de señalización de NF-κB y JNK/AP, mientras que FADD puede activar la reacción en cascada de Caspase. La diferencia en el reclutamiento de moléculas de señalización por parte de la proteína adaptadora TRADD determina la supervivencia o supervivencia de las células. Muerte; TRAILR1 y TRAILR2 se expresan en gran medida en las células cancerosas.

Después de unirse al ligando TRAIL, se unen a FADD a través del dominio de muerte, reclutan pro-caspasa8 y forman DISC. Pro-caspase8 en DISC se autofragmenta en Caspase8 activo, y Caspase8 activa Caspase3 a través de una vía de Caspase similar a Fas y una vía dependiente de mitocondrias, mediando así la apoptosis [9].

Resumen

La lesión provocada por la isquemia-reperfusión cerebral está formada por una variedad de mecanismos complejos. Este artículo solo analiza una pequeña parte de la apoptosis neuronal. En la actualidad, hay muchos estudios sobre la lesión por isquemia-reperfusión cerebral en el país y en el extranjero, incluido el uso de la medicina tradicional china o los puntos de acupuntura para regular las proteínas relacionadas y las vías de señalización de múltiples maneras para reparar las células nerviosas y lograr daño cerebral. efecto protector [10]. Sin embargo, el mecanismo de acción de los métodos de tratamiento relevantes aún no está claro y aún se necesita una gran cantidad de estudios clínicos para lograr nuevos resultados lo antes posible para beneficiar a los pacientes.

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Cistanche es una medicina herbaria tradicional que se ha utilizado en China durante siglos. Contiene varios compuestos bioactivos, incluidos el equinacósido, el acteósido y el verbascósido, que han demostrado poseer propiedades antioxidantes, antiinflamatorias e inmunomoduladoras.

Los estudios han demostrado que Cistanche puede proteger contra la lesión por isquemia-reperfusión al inhibir el estrés oxidativo, la inflamación y la apoptosis. Lo hace aumentando la actividad de las enzimas antioxidantes como la catalasa, la superóxido dismutasa y la glutatión peroxidasa mientras reduce la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) y la peroxidación lipídica.

Además, Cistanche puede suprimir la expresión de citoquinas proinflamatorias como TNF-, IL-1 e IL-6, y reducir el reclutamiento de neutrófilos y macrófagos en el lugar de la lesión. Al modular la respuesta inmunitaria, Cistanche puede prevenir más daños en los tejidos y promover la reparación de los tejidos. En general, Cistanche ejerce sus efectos beneficiosos sobre la lesión por isquemia-reperfusión a través de múltiples mecanismos, lo que lo convierte en un candidato prometedor para el desarrollo de nuevos agentes terapéuticos para esta afección.

Referencias

[1] Wang Guangsheng, Geng Deqin. Avances en la investigación sobre el mecanismo de la lesión por isquemia/reperfusión cerebral [J]. Revisión médica, 2011, 17(24):3753-3756.

[2] Peng Zhiyuan, Liu Wanghua, Cao Wen. Avances en la investigación sobre el mecanismo de la apoptosis en la lesión cerebral por isquemia-reperfusión[J]. Revista china de medicina tradicional china, 2017, 35(08):1957-1961.

[3] Bao Lei, Zhang Zheng. Avances en la investigación de la apoptosis en la lesión cerebral por isquemia-reperfusión [J]. Revista de Medicina Práctica, 2009, 25(03):487-489.

[4] Mehta SL, Manhas N, Raghubir R. Objetivos moleculares en la isquemia cerebral para desarrollar nuevas terapias［J］． Brain Res Rev, 2007, 54(1): 34-66.

[5] Broughton BR, Reutens DC, Sobey CG. Mecanismos apoptóticos después de la isquemia cerebral［J］． Stroke, 2009, 40(5): e331-9.

[6] Boujrad H, Gubkina O, Robert N, et al. Necrosis programada mediada por AIF: una forma altamente regulada de morir［J］． J Cell Cycle, 2007, 6(2):2612-2619.

[7] Solaroglu I, Tsubokawa T, Cahill J, et al. Efecto antiapoptótico del factor estimulante de colonias de granulocitos después de la isquemia cerebral focal en la rata. Neurociencia, 2006, 143(4): 965-974.

[8] Nijboer CH, Heijnen CJ, Groenendaal F, et al. Un papel dual de la vía NF-kappaB en el daño cerebral hipóxico-isquémico neonatal［J］． Accidente cerebrovascular, 2008, 39(9): 2578-2586.

[9] Wajant H, Scheurich P. Activación inducida por TNFR1-de la vía clásica NF-κB[J]. The FEBS Journal, 2015, 278(6):862-876.

[10] Zhou Jiaojiao, Wu Chengting, Li Guo, Zhang Qingping, He Yehui. Progreso de la investigación de la intervención de la medicina tradicional china en la autofagia para proteger la lesión cerebral por isquemia-reperfusión [J]. Hunan Journal of Traditional Chinese Medicine, 2021, 37(09): 191-194.