Remdesivir para la neumonía por COVID-19 en pacientes con enfermedad renal crónica grave: serie de casos y revisión de la literatura

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Resumen: Remdesivir fue el primer agente antiviral en recibir la autorización de la FDA para el manejo severo de COVID-19, que restringe su uso coninsuficiencia renaldebido a la preocupación de que los metabolitos activos puedan acumularse y causar toxicidad renal. Con opciones de tratamiento limitadas, la evidencia disponible en dichos grupos de pacientes es importante para evaluar la seguridad futura.

Palabras clave: enfermedades renales crónicas (ERC), COVID-19, remdesivir, SARS-CoV-2

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INTRODUCCIÓN

A finales de 2019, la infección por SARS-CoV-2 que provocóenfermedad COVID-19surgió de la provincia de Wuhan en China para causar una pandemia sin precedentes con consecuencias globales. Según los informes más importantes, los pacientes mayores con afecciones crónicas que incluyenenfermedades renales cronicas(ERC) tenían un mayor riesgo de progresión y complicaciones de COVID-19. A pesar de la carrera científica sin precedentes para desarrollar nuevos agentes terapéuticos, existe una escasez de opciones de tratamiento eficaces. Remdesivir, un inhibidor de polimerasa nucleósido de ARN competitivo que finaliza las replicaciones virales, fue el primer fármaco en recibir la aprobación de la FDA en los EE. UU. bajo los auspicios de la autorización de uso de emergencia para el tratamiento de pacientes hospitalizados con enfermedad COVID de moderada a grave . Desde su aprobación, los ensayos clínicos excluyeron a pacientes con ERC avanzada o pacientes en diálisis, ya que la aprobación no cubría esa cohorte de pacientes. Sin embargo, dicha cohorte de pacientes es vulnerable a la enfermedad grave de COVID-19 y, en ausencia de otro tratamiento eficaz al comienzo de la pandemia, no había otras opciones disponibles. Los equipos clínicos se vieron obligados a evaluar con cautela su uso en grupos tan vulnerables y luego compartir la experiencia en beneficio de la comunidad científica.

En esta serie de casos de pacientes hospitalizados con enfermedad COVID-19 de moderada a grave y ERC avanzada tratados con Remdesivir, nuestro objetivo es resaltar los perfiles de seguridad y tolerabilidad de este agente terapéutico en pacientes con ERC avanzada.

2 PRESENTACIONES DE CASOS, RESUMEN DE CARACTERIZACIÓN DEMOGRÁFICA Y CLÍNICA

2.1Caso 1

Un hombre de 63-años de edad con antecedentes de trasplante renal en 2014 de un donante vivo emparentado mantenido con sirolimus y ciclosporina con disfunción crónica del injerto (CKD estadio 4) y creatinina basal de 220 μmol/L, presentado en junio 2020 con fiebre, tos y disnea finalmente diagnosticada como neumonía grave por COVID-19 que requirió oxigenoterapia (Tabla 1). Debido a la vulnerabilidad y las limitadas opciones de tratamiento alternativo, el paciente fue evaluado para un tratamiento combinado de Remdesivir y dexametasona y pasó a recibir el tratamiento descrito con éxito. Durante el curso hospitalario, la creatinina más alta registrada fue de 294 μmol/L, que respondió al soporte de líquidos y volvió al valor inicial. Más tarde fue dado de alta a casa de forma segura dentro de las 2 semanas posteriores al ingreso en el hospital.

2.2 Caso 2

Un hombre de 61-años de edad con antecedentes de enfermedad renal poliquística del adulto y antecedentes de un trasplante renal de un donante cadavérico en 2015 mantenido con azatioprina, prednisolona y tacrolimus con disfunción crónica del injerto (CKD estadio 4) y creatinina basal de 238 μmol/L. En febrero de 2020, desarrolló una infección leve por COVID-19 y se recuperó sin complicaciones residuales. Seis meses después, en agosto de 2020, el paciente presentó fiebre y disnea, finalmente se le diagnosticó neumonía por COVID-19 y comenzó con Favipiravir oral según el protocolo local. Una semana después del ingreso en el hospital, la condición del paciente empeoró con un aumento de la creatinina sérica a 261 μmol/L y mayores requerimientos de oxígeno. Para evitar un mayor deterioro, el paciente fue evaluado y recibió con éxito una terapia combinada de Remdesivir y dexametasona. Tuvo una mejoría clínica gradual y constante con la creatinina cayendo a un mínimo de 205 μmol/L, luego fue dado de alta del hospital el día 16.

2.3 Caso3

Una mujer de 32-años con ERC avanzada secundaria a nefropatía diabética (ERC estadio 4) con una creatinina sérica basal de 332 mmol/L ingresó con síntomas respiratorios de neumonía por COVID-19 para recibir oxígeno debido a hipoxemia. En la evaluación inicial, tuvo un empeoramiento defunciones renalescon oliguria y aumento de creatinina sérica hasta 891 umol/L, requiriendo dos sesiones de hemodiálisis. Para evitar más complicaciones, comenzó con Remdesivir combinado con dexametasona. Con las intervenciones descritas, su estado clínico general y sus funciones renales mejoraron gradualmente sin necesidad de más sesiones de diálisis y volvieron al valor inicial el día 10 y fueron dadas de alta de manera segura a su hogar.

2.4Caso 4

Una mujer de 92-años con antecedentes dediabetese hipertensión con parámetros renales estables con una creatinina inicial de 81 μmol/L (CKD etapa 3B) según una evaluación reciente. Ingresó con neumonía COVID -19 leve, pero se deterioró rápidamente, lo que requirió el ingreso en la unidad de cuidados intensivos (UCI) que culminó con el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) que necesitaba altos requerimientos de oxígeno. Su curso se complicó aún más porLesión renal aguda(IRA) con una creatinina sérica de 134 μmol/L. Debido a su deterioro significativo, fue evaluada según el protocolo local para recibir Remdesivir y dexametasona combinados. Su evolución en la UCI del hospital fue inicialmente complicada y su estado clínico fluctuaba. Recibió una dosis de Tocilizumab para la función de tormenta de citoquinas, finalmente, su función renal mejoró gradualmente y volvió a los valores iniciales. Posteriormente fue dada de alta de forma segura el día 12 desde el ingreso.

2.5 Caso 5

Un hombre de 88-años de edad con antecedentes de ERC (ERC en etapa 4) secundaria a nefropatía diabética, con una creatinina sérica basal de 123 umol/L, se presentó con enfermedad COVID-19 leve confirmada. Dado que el paciente no estaba hipóxico, inicialmente se instituyó un régimen alternativo que incluía el tratamiento con favipiravir. Sin embargo, se deterioró rápidamente y requirió oxigenoterapia suplementaria con los primeros signos de la tormenta de citoquinas. Por su edad, comorbilidades y gravedad de la enfermedad, el paciente fue evaluado para recibir un protocolo local de Remdesivir y dexametasona junto con tocilizumab. Con las intervenciones oportunas, los síntomas del paciente mejoraron notablemente y en 6 días no requirió oxigenoterapia suplementaria. Tras el alta, su función renal casi volvió a la normalidad con una creatinina sérica de 126.

3 DISCUSIÓN

En marzo de 2020, la OMS declaró que la enfermedad del SARS-CoV-2 y la COVID-19 era una pandemia mundial que tuvo consecuencias clínicas, sociales y económicas catastróficas. El espectro de la enfermedad es intrigantemente variable, desde una infección asintomática, leve a moderada, grave, que culmina en una falla multiorgánica tormentosa que amenaza la vida y conduce a una morbilidad y mortalidad significativas. Dado que la enfermedad única tomó por sorpresa a los entornos de atención médica no preparados en todo el mundo, no había agentes terapéuticos efectivos disponibles, lo que resultó en una carrera para que las comunidades médicas y científicas internacionales descubrieran una terapia efectiva".

Hasta la fecha, muchos estudios observacionales sugirieron el uso de ciertos medicamentos en el régimen de tratamiento para pacientes con COVID-19, incluidos, entre otros, esteroides, inhibidores de la ECA, estatinas, agentes inmunomoduladores, lopinavir/ritonavir, favipiravir y plasma convaleciente. ). Sin embargo, no existe una terapia curativa probada de manera concluyente para COVID-19 a partir de ahora.

Entre muchos de los primeros agentes antivirales reutilizados estudiados estaba Remdesivir. El profármaco, que previamente demostró una eficacia comparable contra virus de ARN similares, es un análogo de nucleósido que inhibe la polimerasa dependiente de ARN viral, inhibiendo la replicación viral a través de la terminación de la cadena.

En función de la disponibilidad de evidencia clínica de ensayos clínicos aleatorios para tratar a pacientes hospitalizados con COVID-19 con enfermedad grave, la Agencia de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU. otorgó la autorización de emergencia para el medicamento en mayo de 2020, para su uso en casos de COVID de moderado a grave. -19-neumonía relacionada. Aunque Remdesivir no demostró beneficios en la mortalidad, su eficacia para disminuir el tiempo de recuperación en la infección moderada y grave por COVID-19ha sido destacada durante ensayos clínicos aleatorizados a gran escala.

A pesar de resaltar los antecedentes basados ​​en evidencia, se debe enfatizar que la pandemia de COVID-19 fue testigo de una evidencia científica contradictoria sin precedentes donde la interpretación de la evidencia disponible y la eficacia ha sido muy debatida. Si bien algunas revisiones y metanálisis respaldaron la terapia con Remdesivir para pacientes hospitalizados con la enfermedad de COVID-19, otros se mostraron escépticos.89 Sin embargo, el medicamento siguió teniendo la aprobación de emergencia de la FDA, pero se basó en los temores de eventos adversos nocivos en pacientes con ERC grave. , en su autorización de licencia, la FDA recomendó limitar su uso para pacientes con eGFR a menos de 30 ml/min a menos que los beneficios potenciales superen los riesgos.

La fisiopatología de fondo surge de la preocupación teórica de que el metabolito del subproducto activo del fármaco, la sulfobutiléter beta-ciclodextrina, podría acumularse y causar posibles nefrotoxicidades, ya que los pacientes con ERC avanzada fueron excluidos de los ensayos de evaluación". eGFR<30 some="" reported="" studies="" recommend="" dose="" adjustment="" rather="" than="" precautionary="" limits.2="" on="" the="" other="" hand,="" animal="" studies="" demonstrated="" potential,="" beneficial,="" renal="" effects="" in="" reversing="" obstructive="" renal="" fibrosis.="" of="" note,="" such="" a="" cohort="" of="" patients="" with="" chronic="" kidney="" disease="" is="" at="" significant="" risk="" of="" acquisition="" and="" complications="" of="" covid-19="" disease="" as="" highlighted="" from="" multiple="" observational="" studies.="" such="" circumstances="" require="" developing="" management="" strategies="" for="" such="" a="" population="" including="" careful="" evaluation,="" trials="" of="" therapy="" then="" sharing="" the="">

Esta serie de casos presenta cinco casos diferentes de pacientes con enfermedad renal avanzada que fueron hospitalizados luego del diagnóstico de la enfermedad COVID-19 y luego evaluados para recibir Remdesivir, que finalmente se administró de manera segura sin resultados adversos significativos. Todos los pacientes tenían enfermedad COVID-19 confirmada por PCR con compromiso pulmonar, que se estableció radiológicamente y requirió suplementos de oxígeno. El espectro y las características de los pacientes fueron variables en cuanto a la edad, las comorbilidades, la causa subyacente de la ERC, la función renal inicial y la evolución hospitalaria. Sin embargo, luego de una evaluación cuidadosa de la necesidad de intervenciones terapéuticas, todos los pacientes recibieron Remdesivir de manera segura sin un deterioro significativo en sus funciones renales y finalmente se recuperaron por completo de su enfermedad COVID-19 sin resultados dañinos (Tabla 2). Para evitar medidas de confusión, se debe destacar que todos los pacientes también recibieron dexametasona, uno de los pocos agentes de tratamiento adyuvante beneficiosos para la COVID-19 no controvertidos que han demostrado afectar tanto la morbilidad como la mortalidad en pacientes hospitalizados. Es muy posible que tanto la seguridad como la tolerabilidad de Remdesivir se hayan visto parcialmente afectadas por la administración conjunta de la terapia inmunomoduladora que tiene funciones protectoras.

A falta de datos clínicos de respaldo y pautas para el manejo adecuado de pacientes con enfermedad COVID-19 y ERC avanzada, incluido Remdesivir, podría diferir a los médicos de administrar las opciones terapéuticas disponibles limitadas, particularmente si existen precauciones de licencia. Por ejemplo, solo estudios limitados evaluaron Remdesivir en el contexto de la enfermedad renal aguda o crónica y destacaron las intervenciones de manejo. En una evaluación retrospectiva de 109 pacientes de edad avanzada, casi la mitad de ellos tenían ERC en estadio 3, lo que demostró seguridad y tolerabilidad general'".

De manera similar, un estudio de 46 pacientes con lesión renal aguda o ERC avanzada, incluidos pacientes en diálisis ingresados ​​en la UCI renal, recibieron Remdesivir sin deterioro monitoreado y evidencia concluyente de seguridad. Por el contrario, 7 pacientes con trasplantes de riñón recibieron el medicamento sin resultados perjudiciales. Estos estudios respaldan nuestra experiencia de que Remdesivir se puede administrar de manera segura en pacientes con ERC avanzada, incluidos los receptores de trasplantes.

4. CONCLUSIÓN

Para los pacientes con enfermedad renal avanzada, las precauciones contra el uso de Remdesivir en esta población podrían dificultar las limitadas opciones de tratamiento disponibles. Se está acumulando evidencia de apoyo de la seguridad y tolerabilidad del fármaco que ciertamente necesita una evaluación más amplia.