Efecto protector renal de sacubitrilo/valsartán en pacientes con insuficiencia cardiaca

Hui‑Ling Hsieh y otros

Sacubitrilo/valsartán es un inhibidor combinado de neprilisina/bloqueador del receptor de angiotensina II diseñado para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca (IC). No obstante, surenalefecto protector siguió siendo un tema de debate. Este estudio de cohorte retrospectivo investigó larenalefecto protector de sacubitrilo/valsartán en pacientes con IC. Los pacientes con insuficiencia cardíaca tratados con sacubitrilo/valsartán o valsartán durante > 30 días se emparejaron por sexo, edad, tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) y fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) para incluirlos en el análisis. El período de seguimiento fue de 18 meses. Los resultados incluyeron eGFR final,renaldisminución de la función definida como una reducción del 20 por ciento de la eGFR, la mortalidad y la hospitalización relacionada con la insuficiencia cardíaca. Cada grupo tenía 137 pacientes después del emparejamiento. La edad media fue de 72,7 años y el 65,7 por ciento eran hombres. La TFGe media fue de 70,9 ml/min/1,73 m2 y la FEVI fue del 54,0 % al inicio del estudio. En general, la TFGe de los grupos de sacubitrilo/valsartán fue significativamente mayor que la del grupo de valsartán al final (P< 0.01).="" subgroup="" analysis="" showed="" that="" the="" difference="" in="" egfr="" was="" significant="" in="" subgroups="" with="" lvef≥="" 40%="" or="" egfr≥="" 60="" ml/min/1.73="" m2.="" multivariate="" cox="" regression="" model="" showed="" that="" sacubitril/valsartan="" group="" had="" significantly="" reduced="" risk="" for="" renal="" function="" decline="" (hazard="" ratio:="" 0.5,="" 95%="" confidence="" interval:="" 0.3–0.9).="" kaplan–meier="" curve="" showed="" no="" difference="" in="" the="" risk="" for="" cardiovascular="" mortality,="" all-cause="" mortality,="" or="" hf-related="" hospitalization.="" we="" showed="" a="" renal="" protective="" effect="" of="" neprilysin="" inhibition="" in="" hf="" patients="" and="" specified="" that="" subgroups="" with="" lvef="" ≥="" 40%="" or="" egfr≥="" 60="" ml/min/1.73="" m2="" were="" sensitive="" to="" this="" effect,="" suggesting="" an="" optimal="" subgroup="" of="" this="">

La insuficiencia cardíaca (IC) afecta a unos 26 millones de pacientes en todo el mundo y se ha convertido en un importante problema de salud mundial1,2. En los EE. UU., se prevé que la prevalencia de la IC aumente del 2,42 % en 2012 al 2,97 % en 2030, lo que supondrá un coste anual de 69 800 millones de dólares estadounidenses3. En un informe publicado por el Seguro Nacional de Salud de Taiwán, más de 22,000 personas del total de 2,3 millones de habitantes de Taiwán fueron hospitalizadas debido a insuficiencia cardíaca en 20144. Estos informes sugieren una enorme carga médica relacionada con la insuficiencia cardíaca. Otro estudio realizado en los EE. UU. mostró que después del diagnóstico de IC, el 83,1 por ciento de los pacientes habían sido hospitalizados al menos una vez. En particular, en este informe, solo el 16,5 por ciento de las hospitalizaciones se debieron a IC y el 61,9 por ciento fueron hospitalizaciones no cardiovasculares, lo que muestra un papel importante de las comorbilidades no cardíacas en pacientes con IC5.

Click to Cistanche tubulosa en polvo para riñón

En pacientes con IC, la presencia deenfermedad renal cronica(ERC) ha demostrado predecir la hospitalización por cualquier causa, lo que sugiere una interacción entre la disfunción de estos dos órganos vitales5–8. En 2008 se había propuesto la concepción del síndrome cardiorrenal (SRC), que incluye 5 tipos clasificados por diferente fisiopatología. Entre todos los tipos, el SRC tipo 2 comprende la IC crónica que provoca la progresión de la ERC, lo que responde al escenario de una gran parte de los pacientes con IC y ERC combinadas9. Durante la última década, las estrategias de clasificación, fisiopatología, diagnóstico y tratamiento de la CRS han sido mejor reconocidas. Actualmente, el pilar del tratamiento para el SRC era el bloqueo del eje renina-angiotensina-aldosterona, que se basaba enrenalresultados de un gran cuerpo de investigación10. Sin embargo, hasta la fecha sigue sin existir un tratamiento dirigido específicamente a la ERC relacionada con la IC.

Sacubitrilo/valsartán es una combinación de inhibidor de neprilisina/bloqueador del receptor de angiotensina II (ARB), que prolonga los efectos beneficiosos de los péptidos natriuréticos y bloquea el efecto adverso de la acumulación de angiotensina II11–14. Recientemente, los ensayos clínicos demostraron que sacubitrilo/valsartán fue superior al inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) en la mejora de los resultados de los pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida (ICFEr) (ensayo PARADIGM-HF)15 y en la reducción de la N-terminal pro-tipo B péptido natriurético en pacientes hospitalizados por IC aguda descompensada16. Por la atención, en el ensayo PARADIGM-HF, el grupo sacubitrilo/valsartán exhibió significativamente menos eventos derenaldisminución de la función, lo que implica que la inhibición de la neprilisina puede tener unrenalefecto protector15. No obstante, en el ensayo PARADIGM-HF, el grupo control fue tratado con IECA y el gruporenallos resultados entre los dos grupos pueden estar sesgados por el efecto diferencial de ARB e ACEI. Además, un ensayo de diseño similar que reclutó pacientes con IC con una tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) mediana de 58 ml/min/1,73 m2 mostró diferencias insignificantes enrenalresultados, que argumenta que los resultados preexistentesrenalEl deterioro puede confundir elrenalefecto de sacubitrilo/valsartán17. Como tal, revelar larenalefectos de la inhibición de la neprilisina, se debe diseñar un estudio para comparar la diferencia entre sacubitrilo/valsartán y valsartán con estratificación según la presencia de insuficiencia renal preexistente.

En este estudio, planteamos la hipótesis de que sacubitrilo/valsartán tiene un efecto adicionalrenalefecto protector en comparación con valsartán en pacientes con subgrupos de rangos específicos derenalfunción. Con ese fin, llevamos a cabo un estudio de cohorte longitudinal retrospectivo para inscribir a pacientes con insuficiencia cardíaca en sacubitrilo/valsartán o valsartán. Los resultados renales se analizarán en subgrupos estratificados por eGFR inicial para identificar a los pacientes susceptibles al efecto protector renal de la inhibición de la neprilisina.

Contacto: ali.ma@wecistanche.com

materiales y métodos

Diseño del estudio y temas.

Este estudio se realizó en el Hospital Wanfang, Universidad Médica de Taipei, entre el 1 de enero de 2016 y el 31 de octubre de 2018. Los pacientes del departamento de pacientes ambulatorios que cumplían con los siguientes 3 criterios se incluyeron en el procedimiento de emparejamiento: (1) Diagnóstico de IC realizado por el cardiólogo tratante según lo documentado en registros médicos; (2) Edad mayor o igual a 20 años; (3) Uso de sacubitrilo/valsartán o valsartán durante más de 30 días durante el período de estudio. El diagnóstico de IC se basó en la Actualización enfocada de 2019 de las Directrices de la Sociedad de Cardiología de Taiwán para el Diagnóstico y Tratamiento de la IC. Se sospecha insuficiencia cardíaca en pacientes con cualquiera de los siguientes hallazgos: (1) síntomas o signos típicos de insuficiencia cardíaca (p. ej., fatiga, disnea, edema periférico) (2) edema pulmonar o cardiomegalia que se muestra en la radiografía de tórax (3) inversión en T o ST-descenso mostrado por electrocardiograma. Al paciente sospechoso de IC se le realizó entonces una prueba de NT-proBNP plasmático. Un NT-proBNP plasmático menor o igual a 300 pg/mL excluye el diagnóstico de IC. A los pacientes diagnosticados de IC se les realizó ecocardiografía para medición de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI)18. Las decisiones de utilizar sacubitrilo/valsartán quedaron a discreción de los médicos tratantes en función de los requisitos individuales para el tratamiento de la IC, independientemente de los criterios de reembolso del seguro. Los pacientes elegibles se sometieron a la recopilación de datos necesaria para el procedimiento de comparación, incluido el sexo, la edad, la TFGe inicial y la FEVI medida por ecocardiografía. Este procedimiento de emparejamiento tuvo como objetivo encontrar dos grupos de sacubitrilo/valsartán y usuarios de valsartán con una gravedad similar de IC y función renal al inicio del estudio. Pacientes con valores perdidos, etapa terminalrenal(ESRD) al inicio del estudio y se excluyeron las fallas de emparejamiento. A continuación, se llevó a cabo la recopilación final de datos en pacientes que se habían sometido a un proceso de comparación exitoso durante un período de 18-meses desde el inicio de sacubitrilo/valsartán o valsartán para evaluar los predictores y los resultados. No se controlaron otros medicamentos además de sacubitrilo/valsartán y valsartán. Este estudio fue aprobado por el comité de ética y la Junta de Revisión Institucional de la Universidad Médica de Taipei (N202005099) y se renunció al consentimiento informado. El presente estudio también se realizó de acuerdo con los principios de la Declaración de Helsinki de 1975, revisada en 2000.

Definiciones de las covariables y resultados.

Baseline demographic profiles, laboratory data, and LVEF measurements were defined as values obtained within 3 months before the initiation of sacubitril/valsartan or valsartan treatment. The definition and classification of HF were adapted from the 2019 Focused Update of the Guidelines of the Taiwan Society of Cardiology for the Diagnosis and Treatment of Heart Failure18. In brief, patients with typical symptoms or signs of HF, NT-proBNP >300 pg/mL y FEVI ecocardiográfica < 40="" por="" ciento="" se="" definieron="" como="" hfref;="" los="" pacientes="" con="" síntomas="" o="" signos="" típicos="" de="" ic,="" fevi="" ecocardiográfica="" mayor="" o="" igual="" al="" 40="" por="" ciento="" y="" alteraciones="" ecocardiográficas="" clave="" de="" la="" ic="" se="" definieron="" como="" ic="" con="" fracción="" de="" eyección="" conservada="" (icfep)19.="" ambos="" tipos="" fueron="" considerados="" hf="" elegibles="" en="" el="" presente="">

Otras comorbilidades, como diabetes mellitus (DM), hipertensión arterial y fibrilación auricular (AFib), se definieron de acuerdo con el diagnóstico documentado en la historia clínica. En particular, tanto la fibrilación auricular paroxística como la persistente se consideraron igualmente como fibrilación auricular en el presente estudio. Los pacientes que completaron el proceso de emparejamiento fueron seguidos para el nivel de creatinina sérica, eGFR y LVEF a los 3, 6, 12 y 18 meses. En el presente estudio, los cardiólogos asistentes midieron la FEVI ecocardiográfica y la TFGe se calculó mediante la ecuación sugerida por el ChronicRiñónColaboración en Epidemiología de Enfermedades en 200920.

El criterio de valoración del seguimiento incluyó la suspensión de sacubitrilo/valsartán o valsartán y la muerte por cualquier causa. Los pacientes que alcanzaron los puntos finales antes de los 18 meses de seguimiento fueron censurados en las estadísticas que involucraban análisis de supervivencia. El resultado primario del presente estudio fuerenaldisminución de la función, definida como una reducción de eGFR mayor o igual al 20 por ciento en cualquier momento durante el período de seguimiento. Cabe destacar que cualquierrenalla disminución de la función que se resolvió en 3 meses se definió como agudariñónlesión y no se contó como eventos de resultado. Los resultados secundarios incluyeron diferencias en los niveles de eGFR, LVEF, hemoglobina y potasio sérico entre los dos grupos, muerte por causas cardiovasculares, muerte por cualquier causa y hospitalización relacionada con IC. La causa de muerte y hospitalización se basó en el diagnóstico de las historias clínicas del resumen de alta indexado.

Análisis estadístico.

Continuous variables with normal distribution were presented as a mean ± standard deviation, and continuous variables that deviated from normal distribution were presented as the median and interquartile range. Statistical analyses for continuous variables with normal distribution were conducted using a two-tailed t-test for independent samples. Statistical analysis for the difference of a single sample at two-time points was conducted by using a t-test for dependent samples. For continuous variables that deviated from a normal distribution, Wilcoxon-Mann–Whitney two-sample tests were used. Normality of data distribution was tested by using Kolmogorov–Smirnov test, in which P-value >0.05 indicó una distribución normal. Las variables categóricas se presentaron como frecuencia y porcentaje. Los análisis estadísticos de las variables categóricas se realizaron mediante la prueba de chi-cuadrado.

Las variables que involucran mediciones repetidas, incluyendo eGFR, LVEF, hemoglobina y niveles de potasio sérico medidos a los 3, 6, 12 y 18 meses, se analizaron utilizando la ecuación de estimación generalizada (GEE)21,22. En un análisis que involucró a GEE, los datos faltantes fueron manejados por la configuración predeterminada del software estadístico. En particular, los datos faltantes fueron completamente aleatorios y, por lo tanto, no sesgaron el modelo23.

Análisis pararenaleventos de disminución se llevó a cabo utilizando el modelo de regresión proporcional de Cox, en el que la asociación entre los predictores y los resultados se expresó como cociente de riesgos instantáneos (HR) con un intervalo de confianza (IC) del 95 por ciento. Los análisis de mortalidad cardiovascular, mortalidad por todas las causas y hospitalización relacionada con IC se realizaron mediante el uso de curvas de Kaplan-Meier con la prueba de rango logarítmico. valores p<0.05 were="" considered="" significant.="" statistical="" analysis="" was="" performed="" using="" sas="" 9.4="" (sas="" institute="" inc,="" cary,="" nc,="">

Para evaluar la posibilidad de que persistieran factores de confusión y mejorar la validez interna del estudio no aleatorizado, se realizó un análisis de falsificación24,25. En nuestro estudio, evaluamos los eventos de cáncer, neumonía y fracturas como resultados de falsificación, que no tuvieron ningún efecto biológicamente plausible sobre la reducción de la TFGe, la muerte por causas cardiovasculares, la muerte por cualquier causa y la hospitalización relacionada con la IC.

Participación del paciente y del público.Esta investigación se realizó sin la participación de los pacientes.

Aprobación ética.Este manuscrito es original y no ha sido considerado para su publicación ni publicado en ningún otro lugar, en ninguna forma o idioma. Los datos y el texto de este manuscrito se presentan completamente sin división. Los resultados se presentan de forma clara, honesta y sin fabricación, falsificación o manipulación inapropiada de datos.

Resultados

Características de línea base.

Durante el período de estudio, 227 pacientes a los que se les prescribió sacubitrilo/valsartán y 23.945 pacientes a los que se les prescribió valsartán que cumplían con los criterios de inclusión se inscribieron para emparejamiento. Después de excluir a los pacientes con valores faltantes requeridos para el emparejamiento, 221 pacientes en el grupo sacubitrilo/valsartán y 14 030 pacientes en el grupo de valsartán quedaron para someterse al procedimiento de emparejamiento (Tabla complementaria 1). Después de emparejar por sexo, edad, eGFR y LVEF, se seleccionaron 173 pacientes en cada grupo. Después de excluir a los pacientes con datos faltantes y ESRD al inicio del estudio, 137 pacientes permanecieron en cada grupo para el seguimiento de los resultados (Figura 1 complementaria).

Entre los pacientes incluidos, la edad media fue de 72,7 ± 14,9 años y el 65,7 por ciento eran hombres. La TFGe media fue de 70,9 ± 24,7 ml/min/1,73 m2 y la FEVI fue de 54,0 ± 15,7 % al inicio del estudio. Las porciones de DM o hipertensión no fueron significativamente diferentes entre los dos grupos. El grupo sacubitrilo/valsartán tenía significativamente más pacientes con AFib y más hospitalizaciones previas relacionadas con IC. La TFGe inicial y la creatinina sérica no fueron significativamente diferentes entre los dos grupos (Tabla 1). Con respecto a las mediciones ecocardiográficas, el grupo sacubitrilo/valsartán tuvo un diámetro telesistólico del ventrículo izquierdo ligeramente mayor que el grupo valsartán. Por lo demás, la FEVI, el grosor relativo de la pared, el índice de masa ventricular izquierda junto con otras mediciones ecocardiográficas, junto con la frecuencia de defectos valvulares, no fueron significativamente diferentes entre los dos grupos (Tabla 2). El uso de bloqueadores beta, nitroglicerina, amiodarona, aspirina, clopidogrel, rivaroxabán, febuxostat, estatina e ivabradina fue significativamente mayor en el grupo sacubitrilo/valsartán (tabla 3). Aunque emparejamos la FEVI en un intento de incluir pacientes con IC de gravedad similar, con respecto a la diferencia en pacientes con fibrilación auricular, hospitalización previa relacionada con IC y perfil de medicación, los pacientes del grupo sacubitrilo/valsartán pueden tener una IC de mayor gravedad en comparación con los pacientes de el grupo de valsartán.

Efecto de sacubitrilo/valsartán sobre la TFGe en relación con valsartán.

Dado que los pacientes incluidos se habían emparejado, los valores de eGFR de los dos grupos fueron iguales al inicio (70,9 ±24,7 ml/min/1,73 m2). Después de 18 meses de seguimiento, la TFGe disminuyó a 69,4 ml/min/1,73 m2 en el grupo sacubitrilo/valsartán y 63,9 ml/min/1,73 m2 en el grupo valsartán, respectivamente. La disminución de eGFR en ambos grupos fue significativa en comparación con los valores iniciales respectivos (P < 0.01,="" figura="" complementaria="" 2).="" la="" diferencia="" en="" la="" tfge="" entre="" los="" dos="" grupos="" se="" analizó="" mediante="" gee,="" que="" se="" volvió="" significativa="" a="" los="" 18="" meses,="" y="" mostró="" que="" la="" tfge="" del="" grupo="" sacubitrilo/valsartán="" fue="" 7,2="" (ic="" del="" 95="" %:="" 2,9–11,5)="" ml/min/1,72="" m2="" más="" alta="" que="" la="" del="" grupo="" valsartán="" (p="">< 0.01,="" fig.="" 1a).="" la="" diferencia="" en="" los="" niveles="" de="" fevi,="" hemoglobina="" y="" k="" sérico="" entre="" los="" dos="" grupos="" no="" fue="" significativa="" durante="" el="" período="" de="" estudio="" (fig.="">

La diferencia en eGFR luego se analizó por separado en subgrupos con FEVI preservada y reducida. En pacientes con FEVI mayor o igual al 40 por ciento, la diferencia en la TFGe se expandió con el tiempo, y la TFGe del grupo sacubitrilo/valsartán fue de 8,2 (IC del 95 por ciento: 3,8–12,6) ml/min/1,72 m2 superior a la del grupo valsartán (P < 0,01,="" fig.="" 2a).="" en="" pacientes="" con="" fevi="">< 40="" por="" ciento,="" la="" diferencia="" de="" egfr="" no="" fue="" significativamente="" diferente="" entre="" el="" grupo="" sacubitrilo/valsartán="" y="" el="" grupo="" valsartán="" (fig.="" 2b).="" estos="" hallazgos="" sugirieron="" que="" sacubitrilo/valsartán="" exhibieron="" un="" efecto="" protector="" renal="" en="" pacientes="" con="">

Efecto diferencial de sacubitrilo/valsartán sobre la TFGe en relación con valsartán en subgrupos estratificados según la TFGe inicial.

Para investigar los efectos diferenciales de sacubitrilo/valsartán sobre la TFGe en pacientes con diferentes grados derenaldeterioro, los pacientes se dividieron en tres subgrupos de acuerdo con la TFGe inicial: TFGe mayor o igual a 60 ml/min/1,73 m2, TFGe de<60 to="" ≥30="" ml/min/1.73="" m2,="" and="" egfr="" <="" 30="" ml/min/1.73="" m2.="" in="" patients="" with="" egfr="" ≥="" 60="" ml/min/1.73="" m2,="" the="" difference="" between="" the="" two="" groups="" expanded="" with="" time="" and="" was="" significant="" at="" 18="" months,="" showing="" that="" the="" sacubitril/valsartan="" group="" had="" egfr="" of="" 8.0="" (95%="" ci:="" 1.3–14.6)="" ml/="" min/1.73="" m2="" significantly="" higher="" than="" that="" of="" valsartan="" group="" (p="0.02," fig.="" 3a).="" in="" patients="" with="" egfr="" of=""><60 to="" ≥30="" ml/min/1.73="" m2,="" the="" sacubitril/valsartan="" group="" had="" egfr="" of="" 12.7="" (95%="" ci:="" 5.7–19.8)="" ml/min/1.73="" m2="" sig-="" instantly="" higher="" than="" that="" of="" the="" valsartan="" group="" (p="" <="" 0.01,="" fig.="" 3b)="" at="" 18="" months,="" but="" exhibited="" a="" fluctuated="" pattern="" during="" the="" follow-up="" period.="" in="" patients="" egfr="" <="" 30="" ml/min/1.73="" m2,="" the="" difference="" in="" egfr="" was="" insignificant="" between="" the="" two="" groups="" (p="0.94," fig.="" 3c).="" these="" are="" findings="" suggested="" that="" the="" renal="" protective="" effect="" of="" sacubitril/="" valsartan="" was="" significant="" in="" patients="" with="" egfr="" ≥="" 60="" ml/min/1.73="" m2.="" in="" patients="" with="" egfr="" of=""><, 60="" to="" ≥30="" ml/="" min/1.73="" m2,="" the="">renalel efecto protector de sacubitrilo/valsartán puede ser menos seguro en un período más largo.

Efecto de sacubitrilo/valsartán sobre el riesgo de deterioro de la función renal.

La definición derenaldisminución de la función fue una reducción de eGFR mayor o igual al 20 por ciento en comparación con los valores de referencia. En esta parte del análisis, todos los datos demográficos, las variables de laboratorio y los medicamentos se evaluaron mediante regresión proporcional de Cox univariante, y aquellos con valor de P univariante<0.05 were="" included="" in="" the="" multivariate="" cox="" proportional="" regression="" model="" for="">renaldisminución de la función. Entre todas las variables demográficas y de laboratorio disponibles, la edad y el nivel de hemoglobina fueron suficientes para ser incluidos en el modelo multivariante (Tabla complementaria 2). Entre los medicamentos disponibles, el uso de bloqueadores beta, estatinas y sacubitrilo/valsartán (con referencia al uso de valsartán) resalta la importancia que debe incluirse (Tabla complementaria 3). Sin embargo, dado que el uso de bloqueadores beta y estatinas estaba altamente correlacionado con el uso de sacubitrilo/valsartán (como se muestra en la Tabla 3), estos dos medicamentos no se incluyeron en el modelo multivariado para evitar la multicolinealidad. El modelo final de regresión proporcional multivariable de Cox incluyó la edad, el nivel de hemoglobina y el sacubitrilo/valsartán o el grupo de valsartán. Mostró que el grupo sacubitrilo/valsartán tenía un riesgo significativamente reducido derenaldisminución de la función en comparación con el grupo de valsartán (Tabla 4).

Efecto de sacubitrilo/valsartán sobre la mortalidad y la hospitalización relacionada con la IC.

En general, hubo 21 muertes por todas las causas y 17 muertes cardiovasculares al final del estudio. Durante el período de estudio, 42 pacientes tuvieron hospitalización relacionada con IC (Tabla 5). El riesgo de mortalidad cardiovascular, mortalidad por todas las causas y hospitalización relacionada con IC no fue significativamente diferente entre el grupo sacubitrilo/valsartán y el grupo valsartán (Fig. 4A-C). Como se indicó anteriormente, a pesar de que los dos grupos habían sido emparejados para la FEVI, con respecto a una fibrilación auricular más alta, una hospitalización previa relacionada con IC y un perfil de medicación diferente, los pacientes del grupo sacubitrilo/valsartán pueden tener una IC más grave en comparación con los pacientes del grupo valsartán. . Como resultado, aunque el riesgo de mortalidad no fue significativamente diferente entre los dos grupos, el resultado implicó el efecto beneficioso de sacubitrilo/valsartán en pacientes con IC, en cuanto a la reducción de la tasa de mortalidad y hospitalización.

Análisis de falsificación.

The falsification outcomes analysis was performed by using Kaplan–Meier curve with the log-rank test. All falsification outcomes showed no difference between the sacubitril/valsartan group and the valsartan group, suggesting a low likelihood of bias effect (Supplemental Fig. 3).

Discusión

En resumen, el presente estudio incluyó dos grupos de pacientes con insuficiencia cardíaca tratados con sacubitrilo/valsartán o valsartán, que se emparejaron por sexo, edad, eGFR basal y FEVI. Después de 18 meses del período de seguimiento, los grupos de sacubitrilo/valsartán tuvieron una disminución de la TFGe significativamente menor, específicamente en los subgrupos con HFpEF o una TFGe inicial mayor o igual a 60 ml/min/1,73 m2. Además, el grupo sacubitrilo/valsartán tuvo menosrenaleventos de declinación de funciones. En general, nuestros hallazgos sugirieron unrenalefecto protector de la inhibición de la neprilisina. En cuanto al riesgo de mortalidad y hospitalización por IC, no hubo diferencia significativa entre los dos grupos, lo que puede explicarse porque la mayoría de los pacientes de este estudio tenían FE conservada.

En un ensayo aleatorizado doble ciego realizado por el Grupo Colaborativo HARP-III del Reino Unido, Haynes et al. comparó la diferencia de eGFR entre pacientes con sacubitrilo/valsartán y con irbesartán. Este estudio inscribió a pacientes con ERC con pocos casos de insuficiencia cardíaca y la TFGe inicial fue de 20 a 60 ml/min/1,73 m2. La eGFR medida a los 12 meses no fue significativamente diferente entre los dos grupos26. Los factores del árbol pueden contribuir a los resultados negativos en este estudio. En primer lugar, alrededor del 40 % de los pacientes de este estudio tenían una TFGe de < 30="" ml/min/1,73="" m2,="" que="" eran="" menos="" sensibles="" a="">renalefecto protector de sacubitrilo/valsartan como se muestra en nuestro estudio. Por el contrario, la mayoría de los pacientes incluidos en el presente estudio tenían un FGe mayor o igual a 60 ml/min/1,73 m2, quienes eran más sensibles al efecto protector renal de sacubitrilo/valsartán. Segundo, 12 meses de seguimiento pueden ser insuficientes para observar una diferencia significativa enrenaldisminución de la función, ya que la diferencia significativa en eGFR ocurrió a los 18 meses en el presente estudio. Por la misma razón, ensayos similares realizados por períodos más cortos revelaron resultados negativos en los resultados renales16,17. Tercero, solo el 3-4 por ciento de los participantes en este estudio anterior tenían IC. Por el contrario, el presente estudio inscribió exclusivamente a pacientes con IC (HFpEF, 77,4 por ciento; HFrEF, 22,6 por ciento). Esta diferencia en el estado de IC puede contribuir a los diferentes resultados renales entre los dos estudios. Además, los diferentes resultados renales sugirieron que elrenalEl efecto protector de la inhibición de la neprilisina puede estar restringido a pacientes con HF, especialmente en aquellos con HFpEF.

Si la inhibición de la neprilisina independientemente tienerenalefecto protector había sido un tema de debate. En un análisis secundario del ensayo PARADIGM-HF que inscribió a 8399 pacientes con un período de seguimiento de 44 meses, el grupo de Zile concluyó que la adición de la inhibición de la neprilisina atenuó la disminución de la función renal en pacientes con IC y DM27. No obstante, el grupo control de los ensayos PARADIGM-HF fue tratado con enalapril y elrenalEl resultado de este estudio puede estar sesgado por la diferencia entre valsartán y enalapril más que por el efecto de la inhibición de la neprilisina. El resultado del presente estudio, en el que el grupo de control recibió valsartán, puede servir como información de apoyo para larenalefecto protector de la inhibición de la neprilisina.

Los resultados del presente estudio no mostraron diferencias significativas entre sacubitrilo/valsartán y valsartán con respecto a la mortalidad cardiovascular, la mortalidad por todas las causas y la hospitalización relacionada con la IC. Una explicación para el resultado puede ser que el grupo sacubitrilo/valsartán tenía una IC más grave al inicio del estudio que el grupo valsartán en este estudio, como se indicó anteriormente. Una segunda explicación puede ser que nuestro estudio incluyó demasiados pacientes con FE conservada. En el ensayo PARADIGM-HF que reclutó pacientes con ICFER, sacubitrilo/valsartán redujeron significativamente el riesgo de muerte y de hospitalización por IC15. No obstante, en el ensayo PARAGON-HF que inscribió pacientes con HFpEF, sacubitrilo/valsartán no mejoró significativamente la mortalidad ni la hospitalización por cualquier causa28. Según los resultados de estos dos ensayos, el efecto beneficioso de sacubitrilo/valsartán sobre la IC se limita a los pacientes con ICFEr. Esto también puede explicar la financiación de la mortalidad cardiovascular, la mortalidad por todas las causas y la hospitalización relacionada con la IC en el presente estudio.

El presente estudio mostró que sacubitrilo/valsartán tuvorenalprotección específica en pacientes con HFpEF. En el ensayo PARAGON-HF, que investigó el efecto de sacubitrilo/valsartán frente a valsartán en pacientes con ICpEF, la TFGe inicial media fue de 62–63 ml/min/1,73 m2 y el resultado renal compuesto fue la aparición de un deterioro renal mayor o igual que al 50 por ciento, desarrollo de ESRD, muerte porrenalfalla. En este ensayo, la ocurrencia derenalel resultado compuesto no fue significativamente diferente entre los dos grupos. No obstante, el evento renal adverso (creatinina sérica elevada mayor o igual a 2.0 mg/dL) fue significativamente menor en el grupo sacubitrilo/valsartán28. Los resultados de este ensayo junto con nuestra financiación sugirieron que sacubitrilo/valsartán puede tener un efecto protector renal en pacientes con HFpEF.

Una de las limitaciones del presente estudio fue el diseño retrospectivo que nos restringió a controlar todos los factores relacionados con la IC. Aunque emparejamos a los pacientes por edad, sexo, LVEF y eGFR, la gravedad de la IC clasificada por la New York Heart Association Function Class estuvo ausente. En nuestra cohorte, el grupo sacubitrilo/valsartán tenía más pacientes con fibrilación auricular y hospitalización previa relacionada con IC, lo que implicaba una IC más grave. No obstante, a pesar de una mayor gravedad de la IC en el grupo sacubitrilo/valsartán, nuestro resultado demostró unarenalresultados en este grupo, lo que sugiere surenalefecto protector en pacientes con IC. Una segunda limitación fue que la albuminuria no se incluyó en las variables de resultado debido a una gran parte de los valores faltantes, que había sido un resultado importante en la mayoría de los ensayos controlados aleatorios. Esta limitación también nos impidió definir los estadios 1 y 2 de la ERC en este estudio. Una tercera limitación fue el pequeño número de casos, que restringió el poder estadístico. Una cuarta limitación fue el origen étnico único en este estudio, lo que restringió la validez de aplicar nuestro resultado a pacientes no asiáticos. Además, la medición ecocardiográfica de E/E' estuvo ausente en nuestros datos, lo que limitó nuestra estimación de la disfunción diastólica.

En conclusión, este estudio de cohortes retrospectivo mostró un efecto protector renal de la inhibición de la neprilisina en pacientes con IC, específicamente en subgrupos con ICFEc o FGe basal mayor o igual a 60 ml/min/1,73 m2. Los hallazgos del presente estudio sugirieron que sacubitrilo/valsartán puede ser un tratamiento óptimo para pacientes con IC con eGFR mayor o igual a 60 ml/min/1,73 m2. Para confirmar los hallazgos del presente estudio, un ensayo clínico que incluye pacientes susceptibles a surenalse requiere un efecto protector en el futuro.

Referencias

1. Ambrosía, APet al.La carga sanitaria y económica mundial de las hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca: lecciones aprendidas de los registros de insuficiencia cardíaca hospitalizada.J. Am. Coll. Californiardiol. 63(12), 1123–1133 (2014).

2. Savarese, G. & Lund, LH Carga mundial de insuficiencia cardíaca para la salud pública.Californiard. FaIllinois. Rev. 3(1), 7–11 (2017).

3. Virani, SSet al.Estadísticas de enfermedades cardíacas y accidentes cerebrovasculares: actualización de 2020: un informe de la American Heart Association.Circulatien 141(9), e139–e596 (2020).

4. Wu, CKet al.Los registros cardíacos de Taiwán: su influencia en la atención del paciente cardiovascular.J. Am. Coll. Californiardiol. 71(11), 1273–1283 (2018).

5. Dunlay, SM, Redfield, MM, Weston, SAet al. Hospitalizaciones tras el diagnóstico de insuficiencia cardiaca. Una perspectiva comunitaria.J. Am. Coll. Cardiol. 54 (18), 1695–1702 (2009).

6. Curtis, izquierdaet al.Resultados tempranos y a largo plazo de la insuficiencia cardíaca en personas mayores, 2001–2005.Arch. Intern. Med. 54(18), 1695–1702 (2008).

7. Braunstein, JBet al.La comorbilidad no cardíaca aumenta las hospitalizaciones prevenibles y la mortalidad entre los beneficiarios de Medicare con insuficiencia cardíaca crónica.J. Am. Coll. Californiardiol. 42(7), 1226–1233 (2003).

8. Jencks, SF, Williams, MV & Coleman, EA Rehospitalizaciones entre pacientes en el programa de tarifa por servicio de Medicare.N. ingl. J. Meducar. 360(14), 1418–1428 (2009).

9. Ronco, C.et al.Síndrome cardiorrenal.J. Am. Cotodos. Californiardiol. 52(19), 1527–1539 (2008).

10. Rangaswami, J.et al.Síndrome cardiorrenal: clasificación, fisiopatología, diagnóstico y estrategias de tratamiento: declaración científica de la American Heart Association.Circulatien 139(16), e840–e878 (2019).

11. Wilkins, MR, Redondo, J. & Brown, LA Familia de péptidos natriuréticos.Luncet 349(9061), 1307–1310 (1997).

12. De Bold, AJ Factor natriurético auricular: una hormona producida por el corazón.Science 230(4727), 767–770 (1985).

13. Benigni, A.et al.El inhibidor de la vasopeptidasa restablece el equilibrio de las hormonas vasoactivas en la nefropatía progresiva. Riñón Int. 66(5), 1959–1965 (2004).

14. Kostis, JB, Empacador, M., Negro, Recursos Humanoset al. Omapatrilat y enalapril en pacientes con hipertensión: el ensayo de tratamiento cardiovascular con omapatrilat vs. enalapril (OCTAVE).Am. J. Hypertens. 17 (2), 103–111 (2004).

15. McMurray, JJVet al.Inhibición de angiotensina-neprilisina versus enalapril en insuficiencia cardíaca.N. ingl. J. Med. 371(11), 993–1004 (2014).

16. Velázquez, EJet al.Inhibición de la angiotensina-neprilisina en la insuficiencia cardiaca aguda descompensada.N. ingl. J. Med. 380(6), 539–548 (2019).

17. Yazdani, B., Lutz, N. & Krämer, BK Inhibición de angiotensina-neprilisina en insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada.N. Engl.J. Med. 382(12), 1180–1183 (2020).

18. Wang, CCet al.Actualización enfocada de 2019 de las pautas de la Sociedad de Cardiología de Taiwán para el diagnóstico y tratamiento de la insuficiencia cardíaca.Acta Californiardiol. Sin. 35(3), 244–283 (2019).

19. Florea, VGet al.Insuficiencia cardíaca con fracción de eyección mejorada: características clínicas, correlatos de recuperación y supervivencia.Circ. Heart FaIllinois. 9(7), e003123 (2016).

20. Levey, ASet al.Una nueva ecuación para estimar la tasa de filtración glomerular.Ann. Intern. Med. 150(9), 604–612 (2009).

21. Hardin, JW Ecuaciones de estimación generalizadas (GEE). EnEnciclolopedia of Statistics in Bedecir ahvioral Science. (Wiley, Chichester, 2005).

22. Zeger, SL y Liang, KY Análisis de datos longitudinales para resultados discretos y continuos.Biometrics 42(1), 121–130 (1986).

23. Aloisio, KMet al.Análisis de datos agrupados parcialmente observados utilizando ecuaciones de estimación generalizadas e imputaciones múltiples.Stata J. 14(4), 863–883 (2014).

24. Pizer, SD Prueba de falsificación de métodos de variables instrumentales para la investigación de efectividad comparativa.Hcada unolth Serv. Res. 51(2), 790–811 (2016).

25. Dusetzina, SB, Brookhart, MA y MacIejewski, ML Controlar los resultados y las exposiciones para mejorar la validez interna de los estudios no aleatorios.Hcada unolth Serv. Res. 50(5), 1432–1451 (2015).

26. Haynes, R.et al.Efectos de sacubitrilo/valsartán versus irbesartán en pacientes con enfermedad renal crónica: un ensayo aleatorizado doble ciego.Circulatien 138(15), 1505–1514 (2018).

27. Empacador, M.et al.Efecto de la inhibición de la neprilisina sobre la función renal en pacientes con diabetes tipo 2 e insuficiencia cardíaca crónica que reciben dosis objetivo de inhibidores del sistema renina-angiotensina: un análisis secundario del ensayo PARADIGM-HF.Luncet Diabdominalesetes EndocRhode Islandnol. 6(7), 547–554 (2018).

28. Salomón, Dakota del Suret al.Inhibición de la angiotensina-neprilisina en la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada.N. ingl. J. Meducar. 17, 1609–1620 (2019).

Expresiones de gratitud

Agradecemos a los pacientes, sus familias y sus médicos por su contribución a este estudio.

Contribuciones de autor

Todos los autores conceptualizaron y diseñaron el estudio; HLH, SCH y CTL redactaron el artículo; SCH, WCH, YMS, FYL, CMS, PHH y CTL revisaron el estudio; HLH, CYC y CTL realizaron la curación de datos; HLH, SCH, YCC y CTL realizaron el análisis formal; Todos los autores aprobaron la versión final del manuscrito y fueron responsables de la integridad y precisión del trabajo.

Fondos

El apoyo financiero para este trabajo fue proporcionado por Wan Fang Hospital, Taipei Medical University (109-wf-swf-05); el Ministerio de Ciencia y Tecnología de Taiwán (MOST 108-2633-B-009-001); el Ministerio de Ciencia y Tecnología de Taiwán (MOST 104-2314-B-075-047); el Ministerio de Ciencia y Tecnología de Taiwán (MOST 106-2314-B-350-001-MY3); el programa Nuevos enfoques tecnológicos y de bioingeniería para resolver dos importantes problemas de salud en Taiwán, patrocinado por el Programa de Excelencia Académica del Ministerio de Ciencia y Tecnología de Taiwán (MOST 106-2633-B-009-001); el Ministerio de Salud y Bienestar (MOHW106-TDU-B-211-113001); y el Hospital General de Veteranos de Taipei (V105C-0207, V106C-045). Estas agencias de financiación no tuvieron influencia en el diseño del estudio, la recopilación o el análisis de datos, la decisión de publicar o la preparación del manuscrito.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.