Efectos renoprotectores de los antagonistas de los receptores CB1 neutros AM6545 y AM4113 en el síndrome metabólico

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PARTE 2: La interferencia con la inflamación y la fibrosis mediadas por TGF 1- subyace a los efectos renoprotectores de los antagonistas neutros del receptor CB1 AM6545 y AM4113 en un modelo de síndrome metabólico en ratas

Basma G.Eid, Thikryat Neamatallah, Abeer Hanafy, Hany M.El-Bassossy & et al.

Resumen

El papel de los receptores de cannabinoides en la nefropatía está ganando mucha atención. Este estudio investigó los efectos de dos antagonistas neutrales del receptor CB1,AM6545yAM4113, sobre la nefropatía asociada ametabólicosíndrome(Met S). MetS(Metabólicosíndrome) fueron inducidas en ratas mediante alimentación con alto contenido de sal y fructosa durante 12 semanas.AM6545, el antagonista silencioso periférico, yAM4113, el antagonista neutro central se administró en las últimas 4 semanas. Al final del estudio, se recolectaron muestras de sangre y orina para análisis bioquímicos, mientras que los riñones se extirparon para investigación histopatológica y medición del factor de crecimiento transformante-beta 1 (TGF 1). MetS(Síndrome metabólico) se asociaron con una función renal deteriorada como lo indica la proteinuria elevada y la tasa de excreción de albúmina. Ambos compuestos inhibieron por igual la proteinuria elevada y la tasa de excreción de albúmina sin tener ningún efecto sobre el aclaramiento de creatinina y la presión arterial. Además,AM6545yAM4113alivió la hinchazón observada y la infiltración de células inflamatorias en diferentes estructuras renales. Es más,AM6545yAM4113alivió las alteraciones histopatológicas observadas en la estructura renal de ratas Met. MetS(Metabólicosíndrome) se asociaron con un aumento de diez veces en el ácido úrico en la orina, mientras que ambos compuestos bloquearon este aumento. Es más,AM6545yAM4113impidió por completo la deposición de colágeno y la expresión elevada de TGF1 observada en MetS (Metabólicosíndrome) animales. En conclusión,AM6545yAM4113, poseen efectos renoprotectores al interferir con la inflamación y fibrosis renal mediada por TGF 1-, a través de la acción periférica.

Palabras clave:metabólicosíndrome; cannabinoides;AM6545; AM4113; riñón; ratas

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3. Discusión

El desarrollo de nefropatía es una complicación grave del MetS (Metabólicosíndrome) que actualmente está aumentando en todo el mundo.AM6545yAM4113ambos son antagonistas neutrales del receptor CB1, que se ha demostrado que está hiperactivado en MetS (Metabólicosíndrome) [27]. En este estudio, hemos examinado el efecto de estos medicamentos en MetS (Metabólicosíndrome) nefropatía inducida. El mayor riesgo de desarrollar enfermedad renal en MetS (Metabólicosíndrome) ha sido bien documentado [6-8]. Recientemente hemos demostrado que ocho semanas de carga alta en fructosa y alta en sal en ratas Wistar fue suficiente para inducir un estado de MetS (Metabólicosíndrome) manifestado por obesidad, hiperinsulinemia, hiperuricemia y dislipidemia [28]. Además, hemos demostrado que el pretratamiento de estos animales conAM6545oAM4113provocó un alivio de los desarrolladosmetabólicosíndrome. Esto se demostró mediante la inhibición de la resistencia a la insulina, la disminución del peso corporal, las acciones antidislipidémicas, antihiperuricémicas y antiinflamatorias. Hemos demostrado que el área bajo la curva de la prueba de tolerancia oral a la glucosa después de una prueba de provocación oral de glucosa fue mayor en elmetabólicosíndromegrupo con respecto a los controles. Los efectos sobre los niveles de glucosa en sangre mejoraron después deAM6545oAM4113administración [28]. Además, estudios realizados por miembros de nuestro grupo han demostrado que tantoAM6545yAM4113reducir la ingesta de alimentos en roedores y, por lo tanto, puede ser útil en el tratamiento de la obesidad [22,29].

El modelo alto en fructosa y alto en sal de MetS (Metabólicosíndrome) se demostró que induce cambios morfológicos en los riñones y una marcada elevación en los marcadores de lesión renal [10]. En el estudio actual, hemos encontrado que MetS(Metabólicosíndrome) las ratas tenían un tono endocannabinoide aumentado, como lo demuestran las cantidades elevadas de anandamida y 2-AG en el riñón. Por lo tanto, planteamos la hipótesis de que el uso de antagonistas CB1AM6545yAM4113podría aliviar el tono mejorado y mejorar los parámetros funcionales renales. A pesar de quemetabólicosíndromeLas ratas tenían presiones arteriales significativamente más altas en comparación con las ratas de control, la administración de ninguno de los dosAM6545niAM4113no tuvo ningún efecto adicional sobre la presión arterial en el presente modelo. Esto es consistente con un estudio publicado recientemente por miembros de nuestro grupo, que informó queAM6545no causó ningún cambio en la presión arterial cuando se administró a ratones diabéticos inducidos por estreptozotocina [30]. Algunos estudios han informado que el bloqueo de los receptores CB1 mejora sistémicamente la presión arterial en ratas hipertensas, resistentes a la insulina y obesas [31,32]. Sin embargo, los efectos deAM6545yAM4113sobre la presión arterial y el sistema cardiovascular son un área que requiere mayor investigación. Los hallazgos de nuestro estudio y de Barutta et al. (2018) sugieren queAM6545yAM4113pueden estar produciendo sus efectos sobre el riñón independientemente de la presión arterial [18].

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En el presente estudio, la evaluación de la morfología renal reveló que MetS(Metabólicosíndrome) las ratas mostraron lesiones glomerulares, tubulares y estromales en la corteza renal. De acuerdo, Alderson et al. (2004) atribuyeron los glomérulos agrandados que se encontraron en nuestro estudio a adaptaciones estructurales y funcionales. Esto finalmente conduce a la hiperfiltración en las nefronas y se informa comúnmente en la glomeruloesclerosis focal y segmentaria [33]. Además, había varios glomérulos que mostraban atrofia y agrandamiento del espacio capsular. Esto está de acuerdo con otros estudios, que han clasificado este glomérulo como encogido y esclerótico [34].

Este estudio también analizó el efecto sobre el PCT, particularmente las células tubulares. Aquí es donde se encuentran los transportadores de fructosa (GLUT-2 y GLUT-5), así como la ubicación en la que se expresa la enzima cetoquinasa. Se ha informado que la cetocinasa es una enzima importante en el metabolismo de la fructosa [35]. La dilatación de los túbulos y la vacuolización citoplasmática fueron consistentes con hallazgos previos, que encontraron que la nefropatía tubulointersticial crónica conduce a la formación de quistes y dilatación de los túbulos de la corteza [34]. Quizás la infiltración de células reportada en este estudio representa un mecanismo por el cual el riñón se defiende y elimina rápidamente los tejidos necróticos. Además, hay una interrupción de la circulación debido a la congestión, lo que finalmente aumenta la permeabilidad de los capilares sanguíneos y provoca la extravasación de glóbulos rojos. Además, se sabe que la fructosa causa inflamación en los tejidos renales de las ratas y estimula la inflamación en el endotelio [36].

En el estudio actual, hubo un exceso de presencia de fibras de colágeno en el MetS (Metabólicosíndrome) ratas. Esto está de acuerdo con otros hallazgos que sugieren que la acumulación de fibras de colágeno está presente en pacientes que tienen proteína urea. También informaron que esto se observa clásicamente en pacientes con glomeruloesclerosis y podría conducir a la degeneración glomerular. Además, se informó que se encontraron muy pocos capilares glomerulares en lesiones escleróticas, con depósito de colágeno y acumulación de matriz mesangial [37]. Anteriormente se demostró que la activación del receptor CB1 afecta la fibrogénesis renal [38]. De acuerdo con esta noción, MetS(Metabólicosíndrome) Las ratas del estudio actual exhibieron fibrosis tisular en el estroma renal en relación con las ratas de control (Figura 4). Esto se explicó además por la elevación significativa en los niveles de TGF 1 (Figura 5). El TGF 1 es una citoquina inflamatoria y profibrogénica, que está implicada en el proceso patológico de la fibrosis renal [39,40]. Es importante destacar que el tratamiento de MetS (Metabólicosíndrome) ratas conAM6545yAM4113redujo significativamente los niveles renales de TGF 1, lo que indica que CB1 podría ser un posible mediador aguas abajo de la señalización de TGF 1. Colectivamente, la reducción de TGF 1 está relacionada con respuestas inflamatorias reducidas que revierten las respuestas fibróticas y los cambios morfológicos renales discutidos anteriormente. Se encontró una correlación entre AER y los niveles de TGF 1 en el riñón en animales no tratados y en animales tratados conAM6545pero noAM4113. Esto sugiere queAM4113podría estar actuando de manera ligeramente diferente aAM6545.

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Otro hallazgo significativo es que el tratamiento de MetS(Metabólicosíndrome) ratas conAM6545yAM4113mejoró significativamente la función renal a través de la reducción de la fibrosis renal. Esto incluyó una reducción significativa en la excreción urinaria de ácido úrico, la tasa de excreción de albúmina y la excreción urinaria de proteínas. Estos hallazgos están de acuerdo con estudios previos, lo que indica que el bloqueo de CB1 con rimonabant había mejorado significativamente los parámetros funcionales renales en ratas obesas fa/fa Zucker [14]. Brevemente, Janiak et al. (2007) demostraron que la administración a largo plazo de rimonabant mejora significativamente el aclaramiento de creatinina, retrasa el desarrollo de proteinuria y reduce la gravedad de las lesiones glomerulares y tubulares. En el presente estudio informamos queAM6545yAM4113inhibió la proteinuria elevada y la tasa de excreción de albúmina sin tener efecto sobre el aclaramiento de creatinina.

Alternativamente, los efectos terapéuticos deAM6545yAM4113Los antagonistas en la función renal también pueden resultar de la corrección del MetS subrayado (Metabólicosíndrome) desorden. Varios informes han demostrado que la dislipidemia, incluidos los niveles altos de triglicéridos y colesterol sérico, pueden contribuir a la enfermedad renal [41,42]. En nuestro estudio anterior, el bloqueo de CB1 con ambos antagonistas produjo una marcada disminución del colesterol y los triglicéridos séricos, la insulina sérica, el peso corporal, el ácido úrico sérico y el TNF hepático junto con un aumento de los niveles de adiponectina en el mismo MetS(Metabólicosíndrome) modelo de rata [28]. Por tanto, estos efectos beneficiosos podrían estar indirectamente preservando la función renal. En el futuro, sería interesante examinar si estos antagonistas de CB1 podrían ser terapéuticamente útiles en la enfermedad renal no relacionada con MetS.Metabólicosíndrome).

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4. Conclusiones

En resumen, los antagonistas neutros del receptor CB1,AM6545yAM4113, inhibió la proteinuria elevada y la tasa de excreción de albúmina sin afectar el aclaramiento de creatinina o la presión arterial. Hemos demostrado que el bloqueo del receptor CB1 con ambos fármacos revirtió los cambios histopatológicos inducidos por la alimentación con alto contenido de sal y fructosa en el tejido renal. Además, ambos fármacos produjeron una disminución significativa de la citoquina proinflamatoria renal TGF 1. En conjunto, estos resultados indican queAM6545yAM4113tienen efectos protectores renales en este MetS(Metabólicosíndrome) modelo animal, lo que aumenta la esperanza de su futura intervención terapéutica potencial en una variedad de enfermedades renales.

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