Progreso de la investigación en el uso de la medicina tradicional china para el tratamiento de lesiones de la médula espinal
Mar 23, 2022
Contacto: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Correo electrónico:audrey.hu@wecistanche.com
Yubao Lua, et al.
Fondo:La lesión de la médula espinal (SCI) es un trastorno grave del sistema nervioso central causado por un trauma que se ha convertido gradualmente en un desafío importante en la investigación médica clínica. Como rama importante de la investigación médica mundial,tradicionalChinomedicamento(TCM) se está moviendo rápidamente hacia un camino de reforma e innovación. Por lo tanto, este documento revisa sistemáticamente la investigación relacionada con TCM existente(tradicionalChinomedicamento)tratamientos para LME, con el objetivo de identificar déficits y carencias dentro del campo y proponer perspectivas alternativas factibles.
Métodos:Todos los datos y conclusiones de este documento se obtuvieron de artículos publicados por pares en campos relevantes. Se realizaron búsquedas de artículos relevantes en las bases de datos PubMed, SciFinder, Google Scholar, Web of Science y CNKI. Resultados relacionados con la medicina tradicional china(tradicionalChinomedicamento)para LME se identificaron y recuperaron, luego se clasificaron y seleccionaron manualmente para su inclusión en esta revisión.
Resultados:La búsqueda bibliográfica identificó un total de 652 artículos sobre la MTC(tradicionalChinomedicamento)para LME. Veintiocho tratamientos(16activoingredientes, nueve hierbas y tres recetas compuestas) fueron seleccionados de estos artículos; los tratamientos se han utilizado para la prevención y el tratamiento de SCI. En general, estos tratamientos involucraron efectos antioxidantes, antiinflamatorios, neuroprotectores y/o antiapoptóticos de la MTC.(tradicionalChinomedicamento)compuestos.
Conclusiones:Este artículo mostró que la MTC(tradicionalChinomedicamento)Los tratamientos pueden servir como terapias auxiliares prometedoras para la recuperación funcional de pacientes con LME. Estos hallazgos contribuirán al desarrollo de tratamientos diversificados para SCI.
Palabras clave:Medicina tradicional china, Lesión medular, Reparación de nervios,Ingrediente activo, Prescripción compuesta
TradicionalChinoMedicamento:Cistanchetubulosa
1. Introducción
La lesión de la médula espinal (LME) es un trastorno grave del sistema nervioso central que recientemente se ha observado con mayor frecuencia en entornos clínicos. Los datos proporcionados por epidemiólogos estadounidenses sugieren que la incidencia de LME es de aproximadamente 53 a 54 casos por millón de personas [1]. Debido a la falta de tratamientos clínicos efectivos que puedan aliviar la paraplejia y la disfunción excretora causada por la SCI, este trastorno puede ser una experiencia catastrófica para el paciente, la familia del paciente y la sociedad en general. Aunque los avances en los campos de la neurobiología, la ciencia de los materiales, la farmacología y otras ciencias relacionadas han producido muchos avances para el tratamiento de la SCI, los métodos de tratamiento disponibles para la transformación clínica siguen siendo escasos [2].
Los tratamientos clínicos de rutina empleados durante las primeras etapas de la SCI implican principalmente procedimientos quirúrgicos, en combinación con altas dosis de metilprednisolona (MP). Aunque estas modalidades de tratamiento pueden mejorar la tasa de supervivencia y la calidad de vida de los pacientes afectados, no pueden restaurar la función nerviosa dañada [3]. Sin embargo, la cirugía puede descomprimir eficazmente la médula espinal dañada y eliminar los estimulantes locales de manera oportuna, lo que estabiliza la afección [4]. Después de la cirugía descompresiva para SCI, MP reduce las complicaciones neurológicas perioperatorias al proteger las neuronas de la inflamación,
así como al reducir el estrés oxidativo secundario y las respuestas inflamatorias sin comprometer la composición de las células inmunitarias circulantes [5]. Desafortunadamente, el uso de dosis altas de MP produce una variedad de efectos secundarios (p. ej., infección, neumonía, hemorragia y necrosis de la cabeza femoral) que aumentan considerablemente la mortalidad de los pacientes [6–7]. Además, un estudio de cohorte encontró que MP no tiene efectos sobre la recuperación nerviosa en pacientes con LME [8]; otro estudio mostró que MP puede inhibir la proliferación de células ependimarias [9]. Por lo tanto, el uso de dosis altas de MP para el tratamiento de LME sigue siendo controvertido.
En consecuencia, la identificación y el desarrollo de tratamientos seguros y efectivos para SCI tienen un valor significativo tanto en contextos clínicos como sociales. Muchos conceptos de tratamiento novedosos han sido propuestos por investigadores en varios países. De estos conceptos, las células madre (p. ej., células madre neurales, células madre mesenquimales, células de envoltura olfatoria y células de Schwann), terapia de trasplante, terapia de apoyo nutricional molecular y terapia de ingeniería tisular son las direcciones de investigación más populares e importantes [10]. Aunque estas opciones de tratamiento tienen un gran potencial para un mayor desarrollo, las aplicaciones clínicas efectivas siguen siendo difíciles de alcanzar.
Como una "perla brillante" de la "corona médica" del mundo,tradicional Chino medicamento(MTC) se ha aplicado activamente en la clínica durante miles de años; se ha extendido desde China a toda Asia, así como a Europa y América. La propagación de la MTC(tradicionalChinomedicamento)se debe principalmente a su larga historia y un rico catálogo de recursos médicos. En consecuencia, el uso de TCM(tradicionalChinomedicamento)para tratar SCI ha recibido una cantidad cada vez mayor de atención por parte de investigadores en una variedad de países; se espera que esta atención abra una nueva era en el tratamiento de SCI. La investigación existente ha demostrado que los extractos activos, las hierbas medicinales chinas y la medicina tradicional china(tradicionalChinomedicamento)Los compuestos ejercen diversos grados de efectos terapéuticos en SCI [11-13]. Sin embargo, en el ambiente clínico actual, la MTC(tradicionalChinomedicamento)los métodos no pueden reemplazar completamente las técnicas quirúrgicas y de terapia hormonal actualmente utilizadas; por lo tanto, MTC(tradicionalChinomedicamento)los métodos se limitan al uso como tratamientos auxiliares. Este documento revisa sistemáticamente la investigación relacionada con el uso de tratamientos de MTC para SCI, analiza las deficiencias y defectos existentes, resume las direcciones factibles para el desarrollo futuro y hace recomendaciones para el desarrollo continuo de este campo.
2. Fisiopatología de la LME
Los procesos fisiopatológicos de la LME se pueden dividir en tres fases, según se indica a continuación, en función de las diferentes reacciones fisiopatológicas: aguda, subaguda y crónica. La fase aguda de SCI es causada directamente por la lesión física primaria; el grado de lesión está estrechamente relacionado con la intensidad de los factores físicos asociados, que incluyen compresión, cizallamiento, laceración y estiramiento/distracción agudos [14].
La fase subaguda implica daño adicional causado por reacciones fisiopatológicas a SCI. Este proceso ocurre entre unos pocos minutos y varias semanas después de que se destruye la médula espinal; por lo tanto, se denomina "daño secundario" [15]. Este daño secundario incluye una serie de cambios en cascada a nivel de genes, moléculas, células y tejidos que exhiben correlaciones temporales significativas [16]. Los siguientes procesos patológicos representan las diversas categorías de lesiones secundarias importantes que ocurren después de una LME:
(1) cambios en la sangre y los vasos (p. ej., hemorragia, vasoespasmo, flujo sanguíneo reducido, homeostasis sanguínea, trombosis y daño de la barrera hematoencefálica) que causan principalmente edema local y necrosis isquémica en la médula espinal [17];
(2) las respuestas al estrés oxidativo, que implican la peroxidación de lípidos y un gran número de radicales libres oxidativos que contribuyen al daño oxidativo en las neuronas después de una SCI y conducen directamente a niveles elevados de daño nervioso [18];
(3) apoptosis neuronal, la respuesta fisiopatológica más reconocida después de SCI, que ocurre en una amplia variedad de células (p. ej., neuronas, microglía, astrocitos y oligodendrocitos) en diferentes etapas del daño [19];
(4) destrucción de los equilibrios iónicos entre sodio (Na plus), potasio (K plus) y calcio (Ca2 plus), lo que conduce a la despolarización de las membranas celulares [20];
(5) excitotoxicidad por glutamato, asociada con una liberación elevada de glutamato y una activación excesiva de los receptores de glutamato en las células nerviosas, que es una causa importante de la apoptosis neuronal después de una LME [21];
(6) la inflamación que ocurre dentro de horas o semanas después de la SCI, que está asociada con la infiltración del sitio lesionado por una gran cantidad de células inflamatorias (p. ej., macrófagos, microglía, células T y neutrófilos), da como resultado la liberación del factor de necrosis tumoral y la liberación subsiguiente de citocinas inflamatorias (p. ej., interleucina-1, interleucina-1 e interleucina-6) que provocan una cascada de respuestas inflamatorias.
Después de varias semanas de respuestas fisiopatológicas, SCI continúa desarrollándose y los pacientes pasan gradualmente de la fase subaguda a la fase crónica en el transcurso de varios años. Durante este proceso, se activan la microglía y los astrocitos y se libera una gran cantidad de proteína ácida fibrilar glial para encapsular el tejido dañado de la médula espinal a través de la formación de una cavidad quística y cicatrices gliales [22]. Estos problemas se consideran los mayores obstáculos para la recuperación. de la función neurológica en pacientes con LME.
3. MTC activa(tradicionalChinomedicamento)ingredientes
Activo ingredientesasociado con la medicina tradicional china(tradicionalChinomedicamento)se muestran en la Fig. 1 y la Tabla 1.
Fig. 1. El papel y las vías de señalización relacionadas deactivoingredientesde diferentetradicionalChinomedicamentosen la reparación de lesiones de la médula espinal.
3.1. resveratrol
El resveratrol (RES) es un polifenol natural con propiedades antioxidantes que se extrae principalmente de la casia, la calabaza y la nudillo; también se extrae del maní, las uvas, los arándanos y otros alimentos [23]. Liuet al. [24] investigó los efectos terapéuticos de RES para SCI y observó mejoras significativas basadas en Basso-Beattie-Bresnahanscores. Los exámenes histológicos, inmunohistoquímicos y ultraestructurales también han demostrado los efectos terapéuticos de RES. Por ejemplo, Zhao et al. [25] informó que los efectos terapéuticos de RES onSCI están estrechamente relacionados con la activación de la vía de señalización de autofagia SIRT1/AMPK; Zhou et al. [26] propusieron que la reparación nerviosa inducida por RES después de una SCI se logra mediante la inhibición de la vía de señalización de mTOR.
Otros estudios han demostrado que RES mejora el pronóstico de pacientes con SCI a través de acciones dentro de las vías SIRT1/AMPK y AMPK/mTOR; además, muestra eficacia como agente terapéutico para SCI. Sin embargo, los roles de RES en las diferentes etapas de SCI y los mecanismos moleculares específicos que subyacen a estos procesos requieren más análisis. Aunque RES puede inhibir la vía de señalización del factor nuclear kappa B (NF-κB), no hay evidencia experimental directa de que RES pueda mejorar el pronóstico de SCI de esta manera; por lo tanto, se necesitan más experimentos. Actualmente, se sabe que RES controla la inflamación, el estrés oxidativo, la función mitocondrial y la apoptosis. Sin embargo, las aplicaciones de RES para el tratamiento de LME no se limitan a sus funciones existentes y sus beneficios pueden surgir de su función reguladora durante los procesos epigenéticos.
3.2. curcumina
La curcumina es un compuesto de dicetona aislado de Zingiberaceae y se encuentra principalmente en la cúrcuma a base de hierbas [27]. Muchos estudios han demostrado que la curcumina tiene fuertes efectos antioxidantes, antiinflamatorios, anticancerígenos, antivirales, antibacterianos y antidiabéticos. Además, la curcumina influye en una variedad de objetivos moleculares, incluidos NF-κB, transductor de señales y activador de la transcripción 3, factor nuclear eritroide 2-factor relacionado 2 (Nrf2), especies reactivas de oxígeno y ciclooxigenasa-2. La curcumina tiene por lo tanto, se ha utilizado para tratar diversas enfermedades crónicas como el cáncer, la diabetes, la obesidad, las enfermedades cardiovasculares, las enfermedades pulmonares, los trastornos neurológicos y las enfermedades autoinmunes [28].
En la columna vertebral, la curcumina protege contra el estrés oxidativo durante la SCI al regular a la baja la expresión de la proteína ácida fibrilar glial [29]; reducir los niveles tisulares de malondialdehído; aumentar las actividades tisulares de la glutatión peroxidasa, la superóxido dismutasa y la catalasa[30]; y ejercer efectos antiinflamatorios [31]. Zhang et al. [32] sugirió que los efectos terapéuticos de la curcumina en SCI están asociados con niveles de expresión reducidos de óxido nítrico sintasa inducible y receptores de N metil-D-aspartato.
Aunque la curcumina ha mostrado un gran potencial para el tratamiento de SCI, la biodisponibilidad extremadamente baja de la curcumina oral no puede satisfacer las necesidades clínicas actuales. Por lo tanto, más exploraciones de vías de administración de fármacos distintas de la vía gastrointestinal cerrarán una brecha importante en este campo. Sin embargo, la curcumina lipofílica puede cruzar fácilmente la barrera hematoencefálica de la médula espinal y entrar en la circulación del líquido cefalorraquídeo, lo que sugiere un gran potencial en cuanto a las aplicaciones clínicas de la curcumina. Cuestiones adicionales no resueltas involucran el tiempo de adaptación de la administración de curcumina y si la curcumina tiene efectos curativos precisos durante cada etapa fisiopatológica de la SCI.
3.3. ginsenósido
El ginsenósido (GS) es un compuesto de esterol natural que se extrae principalmente del ginseng. Hay más de 150 tipos de GS [33]; Ejerce efectos terapéuticos sobre las enfermedades cardiovasculares, la diabetes, el cáncer, el estrés, la inflamación y la estimulación inmunitaria [34]. Kim et al. [35] informó que GS Rb1 promueve la reparación del daño inducido por SCI al reducir la apoptosis neuronal y aumentar la expresión de acuaporina-4. Además, Huang et al. [36] encontró que GS Rd inhibe la apoptosis y las respuestas inflamatorias al reducir la fosforilación de la proteína quinasa activada por mitógeno; Kim et al. [37] mostró que GS Rg3 inhibe la activación de la microglía, lo que proporciona importantes efectos positivos para el tratamiento de SCI. Zhao et al. [38] demostró que GSRb1 protege contra SCI al regular negativamente la relación Bax/Bcl-2 y reducir los niveles de caspasa-3 y p-Ask-1.
Aunque GS es un candidato potencial para el tratamiento de SCI, no hay suficiente investigación sobre sus efectos y los mecanismos subyacentes no se comprenden completamente. Estos problemas limitan en gran medida el uso de GS para el tratamiento de SCI. Por lo tanto, la investigación sobre los mecanismos moleculares de GS para el tratamiento de SCI es una dirección importante para su desarrollo futuro.
3.4. (−)-epigalocatequina-3-galato
El galato de epigalocatequina-3-(EGCG) es un compuesto de catequina extraído del té verde, que es una bebida saludable china tradicional [39]. El EGCG tiene propiedades antibacterianas, antivirales, antioxidantes, antiarterioscleróticas, antitrombóticas, antiangiogénicas, antiinflamatorias y antiinflamatorias. efectos antitumorales; también está implicado en la regulación inmunitaria y la neuroprotección[40]. EGCG puede promover la recuperación después de una LME al reducir la inflamación y la apoptosis neuronal, mientras mejora significativamente la recuperación de la función motora [41,42]. Tian et al. [43] sugirieron que los efectos terapéuticos de EGCG en SCI se logran a través de la regulación positiva de Bcl-2 antiapoptótico y la regulación negativa de Bax proapoptótico. Recientemente, Machova Urdzikova et al. [44] demostraron que el valor terapéutico de EGCG en SCI podría implicar alteraciones en los fenotipos de macrófagos, la modulación de citoquinas inflamatorias durante la etapa temprana de SCI y la inducción de altos niveles de crecimiento axonal.
Aunque los resultados de la investigación con respecto a EGCG actualmente siguen siendo limitados, la literatura sugiere que este compuesto puede reducir el daño a los nervios después de una SCI a través de actividades antiinflamatorias, antioxidantes y antibiológicas. No obstante, los resultados experimentales existentes no son concluyentes y se necesita más investigación con resultados efectivos para respaldar estas conclusiones. Por lo tanto, el uso clínico de EGCG para SCI requerirá un proceso de investigación largo y profundo que incluya estudios cuantitativos para dilucidar los mecanismos subyacentes a SCI y para evaluar la eficacia de EGCG para tratar SCI.
3.5. Paeoniflorina/albiflorina
La paeoniflorina es un tipo de glucósido monoterpénico soluble en agua que se extrae de la raíz de la peonía en dos isómeros: paeoniflorina (PF) y albiflorina (AF) [45]. MTC(tradicionalChinomedicamento)utiliza PF y AF como tratamientos para problemas ginecológicos, calambres, dolor, vértigo y congestión [46]. Wanget al. [47] encontró que PF puede tratar SCI mediante la inhibición de la vía de señalización NF-κB. De manera similar, en un modelo de compresión crónica de lesión del nervio ciático, Zhou et al. [48] demostraron que la PF y la FA alivian significativamente la inflamación y el dolor al inhibir la activación de la vía de señalización de la proteína quinasa activada por mitógeno. Además, la FA inhibe la proliferación de células gliales; por lo tanto, puede ejercer efectos terapéuticos en SCI.
Debido a sus propiedades antiinflamatorias y neuroprotectoras, la PF y la FA tienen el potencial de usarse como fuentes futuras de estrategias de tratamiento natural que pueden reducir la progresión de la lesión secundaria después de la SCI. Sin embargo, la investigación clínica y experimental en esta área sigue siendo muy limitada, particularmente con respecto a la FA. Independientemente, las actividades biológicas de PF y FA son prometedoras en términos de sus aplicaciones en el tratamiento de SCI; una investigación adicional en profundidad ayudará a su desarrollo sostenido y rápido en este campo.
3.6. paclitaxel
El paclitaxel es un importante fármaco contra el cáncer que se encuentra en la corteza de Taxus spp. Es el compuesto quimioterapéutico más utilizado para el tratamiento de diversos tumores malignos [49]. Muchos estudios han demostrado que el paclitaxel también se puede utilizar en el tratamiento de trastornos de la piel, fibrosis renal y hepática, inflamación, regeneración axonal, recuperación de extremidades y reestenosis de la arteria coronaria [50]. Hellal et al. [51] informó que el paclitaxel interfiere con la señalización beta del factor de crecimiento transformante dependiente de Smad, reduce la secreción de la matriz extracelular y la migración celular, previene la cicatrización fibrótica y promueve el crecimiento de axones después de la LME. Aunque Popovich et al. [52] expresaron su escepticismo con respecto a los efectos neuroprotectores del paclitaxel, su escepticismo no ha afectado los análisis posteriores de este compuesto para el tratamiento de la LME. Por ejemplo, Yin et al. [53] encontraron que los andamios de ingeniería tisular cargados con paclitaxel promueven la regeneración neuronal en un modelo SCI seccionado a larga distancia. Sin embargo, según los hallazgos de la investigación actual, se necesitan estudios adicionales sobre los mecanismos terapéuticos de paclitaxel en SCI.
Aunque el paclitaxel es un fármaco quimioterapéutico clínico de uso común que ha beneficiado a muchos pacientes con tumores malignos, su uso es limitado en términos de regeneración nerviosa. Según la literatura actual, los efectos neuroprotectores del paclitaxel son dudosos; sin embargo, se ha confirmado que el paclitaxel inhibe la producción de cicatrices gliales, lo que contribuye a las condiciones locales y microambientales para el tratamiento de SCI. Por lo tanto, el paclitaxel se puede utilizar como una terapia complementaria eficaz para la reparación de nervios después de una SCI primaria. Una premisa importante de la aplicación de paclitaxel es su uso combinado con otras terapias para finalmente promover el crecimiento de los nervios. Por lo tanto, paclitaxel presumiblemente constituirá un componente importante de las estrategias integrales de tratamiento para SCI.
3.7. emodina
Emodin es un compuesto de indol extraído del ruibarbo de palma que tiene efectos farmacológicos sobre la catarsis, la tos y la presión arterial; también ejerce actividades antibacterianas y antitumorales [54]. Zeng et al. [55]encontraron que la emodina promueve la reconstrucción de la vía neural después de una LME al activar la vía Nrf2-ARE. Desafortunadamente, falta más información sobre los efectos de la emodina en SCI. Sin embargo, debido a que la vía Nrf2-ARE es un mecanismo de señalización comúnmente evaluado en estudios de SCI, vale la pena afirmar el valor de la investigación sobre el papel de la emodina en el tratamiento de SCI.
3.8. quercetina
La quercetina es un antioxidante flavonoide natural extraído de la fruta Aesculusindica, Codonopsis, Chrysanthemum y Prunella vulgaris [56], que actualmente está aprobado para su uso como suplemento dietético por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos [57]. Numerosos estudios han confirmado que la quercetina es un inhibidor directo de la fosfoinositida3-quinasa (PI3K) y NF-κB, así como de otras quinasas implicadas en la señalización intracelular [58]. Generalmente se acepta que la quercetina ejerce efectos terapéuticos sobre tumores malignos, enfermedades cardiovasculares y enfermedades cerebrovasculares. Canción et al. [59] encontraron que la quercetina inhibe la activación de la vía de señalización de la proteína quinasa activada por mitógeno p38/nitricóxido sintasa inducible; en consecuencia, la quercetina ejerce efectos terapéuticos similares a los de la MP. Además, Wang et al. [60]demostró que la quercetina promueve la recuperación neurológica después de una LME. Aunque no existe evidencia directa de alta calidad de que la quercetina pueda mejorar la reparación nerviosa después de una LME, es razonable esperar que la quercetina desempeñe un papel neuroprotector en la reparación de la LME. Sin embargo, estas hipótesis deben ser apoyadas por datos experimentales.
3.9. ligustrazina
La ligustrazina es el principalactivoingredientede Chuanxiong [61]; se utiliza principalmente para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, enfermedades cardiovasculares y enfermedades renales [62]. Fan et al. [63] informaron que la ligustrazina promueve la reparación de los nervios después de una LME al inhibir la respuesta inflamatoria; Fan y Wu [64] informaron que la ligustrazina regula a la baja la expresión de miR-214-3p y reduce la apoptosis neuronal. Shin et al. [65] propusieron que la ligustrazina inhibe la activación de la microglía, que es su principal mecanismo para inhibir la respuesta inflamatoria después de una SCI. Hu et al. [66] encontraron que los efectos terapéuticos de la ligustrazina en SCI están relacionados con la expresión del receptor-coactivador activado por proliferadores de peroxisomas-1, mientras que Wang et al. [67] concluyó que estos efectos se logran mediante la activación de la vía de señalización Akt/Nrf2/HO-1. Según se informa, la ligustrazina también inhibe las actividades de la metaloproteinasa de matriz-2 y de la metaloproteinasa de matriz-9 y reduce la apoptosis en las células endoteliales vasculares, lo que promueve la regeneración nerviosa después de una SCI [68].
De los varios TCM(tradicionalChinomedicamento)extractos, la ligustrazina tiene un potencial considerable para el tratamiento de SCI porque influye en muchos procesos fisiopatológicos y coordina una variedad de enlaces a través de la regulación de múltiples vías de señales. Por lo tanto, los ensayos clínicos de ligustrazina son importantes en un futuro próximo; También se necesita un enfoque racional a largo plazo para el régimen de tratamiento de la ligustrazina porque su dosificación y modo de administración aún no se han estandarizado y no se han determinado sus efectos secundarios a largo plazo. Por lo tanto, el apoyo de una investigación profunda en estas dos direcciones debería garantizar la seguridad y confiabilidad de futuros ensayos clínicos.
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3.10. ligustilida
La ligustilida es la principalactivoingredienteen Angélica; ejerce efectos antitusivos, analgésicos, antiinflamatorios, antitumorales, vasodilatadores y neuroprotectores [69–71]. Además, Xiao et al. [72] demostraron que el tratamiento con ligustilida promueve la recuperación funcional en ratas SCI y suprime la producción inducida por SCI de especies reactivas de oxígeno, óxido nítrico sintasa inducible, factores inflamatorios y señalización de quinasa c Jun N-terminal. Aunque existe una relativa falta de estudios sobre los efectos de la ligustilida en la LME, su papel en este proceso tiene un valor considerable en función de sus efectos sobre otras enfermedades neurológicas.
3.11. apocinina
La apocinina es unactivoingredienteextraído de las hojas de adelfa y Apocynum venetum que actúa como un inhibidor natural de la nicotinamida adenina dinucleótido fosfato oxidasa [73]. Impellizzeri et al.[74] demostraron que la apocinina reduce la alteración de los tejidos de la médula espinal inducida por SCI y mejora la función motora. Además, Sunet al. [75] informaron que los efectos terapéuticos de la apocinina en SCI están relacionados con las vías de señalización antiapoptótica y antiinflamatoria, la regulación negativa de los niveles de mieloperoxidasa y malondialdehído, y la regulación positiva de las actividades de glutatión peroxidasa y superóxido dismutasa. Sin embargo, aún se desconoce la dosis y la vía de administración más apropiadas para la apocinina; los mecanismos subyacentes relevantes aún no se han dilucidado por completo. Aunque las condiciones para realizar ensayos clínicos aún no son las adecuadas, es posible que la evidencia experimental que respalda la eficacia del tratamiento con apocinina fomente un mayor desarrollo en esta área.
3.12. Schisandrina B
Schisandrin B es unactivoingredienteextraído de SchisandraChinensis que tiene efectos protectores en varios órganos [76,77]. Además, Xin et al. [78] encontraron que Schisandra B atenúa las respuestas inflamatorias, el estrés oxidativo y la apoptosis después de la SCI a través de la inhibición de la vía de señalización de p53. Sin embargo, los efectos terapéuticos de este compuesto siguen siendo inciertos; por lo tanto, se necesitan estudios clínicos para determinar si Schisandra B es eficaz para el tratamiento de SCI a través de sus actividades antiinflamatorias, antioxidantes y antiapoptóticas.
3.13. Ácido rosmarínico y ácido ursólico
El ácido rosmarínico y el ácido ursólico son compuestos diterpénicos extraídos del romero de la familia Labiatae, que inhiben el dolor y ejercen actividades antioxidantes [79]. Shang et al. [80] encontraron que el ácido rosmarínico protege a las neuronas contra el daño al atacar las especies reactivas de oxígeno y las respuestas inflamatorias relacionadas con las especies reactivas de oxígeno; estas actividades dirigidas reducen la localización nuclear de NF kB y aumentan la localización nuclear de Nrf-2. De igual forma, Sahu et al.[81] demostraron que el ácido ursólico activa la vía de señalización PI3K/Akt/mTOR después de una SCI, lo que inhibe la respuesta inflamatoria y promueve la reconstrucción de las funciones neurológicas
Las propiedades antiinflamatorias, antiapoptóticas y antioxidantes del ácido rosmarínico y el ácido ursólico mejoran la inflamación en el sitio de la lesión SCI; por lo tanto, mejoran la remodelación estructural y apoyan la recuperación funcional. Aunque existe una relativa falta de resultados de investigación sobre los mecanismos específicos que subyacen a estos procesos, nuestro grupo de investigación ha logrado recientemente un gran avance en esta área. Estos datos experimentales aún no se han publicado, pero indican que el ácido rosmarínico y el ácido ursólico tienen funciones obvias en términos de neuroprotección y promoción de la reconstrucción de la función neural; además, estos efectos están directamente relacionados con múltiples vías de señalización.
3.14. salidroside
Rhodiola es una de las hierbas medicinales chinas más utilizadas en China; está registrado en las Cuatro Farmacopeas, así como en el Compendio de Materia Médica. El principalactivoingredientede Rhodiolais salidroside, que mejora la función cognitiva y ejerce efectos antiarrítmicos, antiinflamatorios y neuroprotectores [82,83]. Songet al. [84] encontraron que el salidrosido inhibe la polarización microglial y reduce las respuestas inflamatorias mediante la regulación de la vía de señalización AMPK/mTOR. Aunque los efectos neuroprotectores del salidroside exhiben una obvia correlación dosis-respuesta, esta relación no ha sido confirmada; la concentración más adecuada sigue sin estar clara, a pesar del uso de un gradiente. Otro problema asociado con salidroside es si diferentes pacientes pueden lograr resultados objetivos bajo el mismo régimen de dosis.
3.15. Puerarin
Puerarin es un derivado de isoflavona extraído de Pueraria lobata, que causa vasodilatación, cardioprotección, neuroprotección, efectos antioxidantes, efectos anticancerígenos, efectos antiinflamatorios, alivio del dolor, formación ósea, inhibición del alcohol y resistencia a la insulina. Es ampliamente utilizado en contextos clínicos para tratar enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares, diabetes, trastornos del sistema nervioso central, endometriosis y varios tipos de cáncer maligno [85,86]. Tian y otros[87] encontró que puerarin aumenta la expresión de ARNm de tiorredoxina y reduce la apoptosis neuronal. Estudios de continuidad posteriores del mismo grupo de investigación demostraron que puerarin inhibe la liberación de glutamato, reduce la expresión de ARNm de los receptores metabotrópicos de glutamato [88] y reduce los niveles de quinasa dependiente de ciclina 5 y p25 [89]; estos cambios reducen el daño secundario después de SCI.Zhang et al. [90] sugirieron que los efectos terapéuticos de puerarin onSCI están relacionados con la activación de la vía de señalización PI3K/Akt. Hasta ahora, se ha demostrado que puerarin ejerce efectos neuroprotectores en el modelo de anisquemia-reperfusión y el modelo de negociación de SCI; por lo tanto, no existe una correlación obvia entre los efectos neuroprotectores de la puerarina y el tipo de lesión. En consecuencia, se espera que puerarin se convierta en un fármaco complementario importante para el tratamiento de SCI.
3.16. Gastrodín
Gastrodin es el principalactivoingredientede Gastrodia elata, que es capaz de aumentar la elasticidad de la pared arterial, expandir los vasos sanguíneos en el cerebro, aumentar el suministro de sangre, producir calma, inducir efectos hipnóticos y aliviar el dolor [91]. Canción et al. [92] encontraron que la gastrodina estabiliza el microambiente tisular después de la SCI, promueve la expresión de factores neurotróficos y contribuye a la distribución uniforme de estos factores. Además, se han confirmado los efectos antioxidantes y antiinflamatorios de la gastrodina; Se sabe que la base molecular de estos efectos involucra la vía de señalización Nrf2-GCLc/GCLm [92]. Aunque los resultados de la investigación actual indican que la gastrodina promueve la reparación de la función motora después de una SCI, este efecto terapéutico no se induce directamente a través de mejoras en la regeneración nerviosa; es inducida por mejoras en el microambiente local. Después de una LME, el microambiente local es importante para la regeneración nerviosa; por lo tanto, los efectos terapéuticos de puerarin justifican una mayor investigación
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4. Hierbas de la MTC(tradicionalChinomedicamento)
4.1. Panax
Panax (PNS) es una mezcla deactivoingredientesextraído de Panaxnotoginseng (Burk) FH Chen (Araliaceae) que ejerce efectos antiinflamatorios, antiedema, antioxidantes y antiapoptóticos [93]. Los componentes principales de PNS incluyen GS Rb1 (29,86 por ciento), Rg1 (20,46 por ciento), Rd (7,96 por ciento), Re (6,83 por ciento) y notoginsenoside R1 (2,74 por ciento).
Ning et al. [94] propusieron que el PNS atenúa la cascada inflamatoria inducida por SCI al inhibir la expresión de factores inflamatorios en el sitio del daño. Wang et al. [95] sugirieron que los efectos terapéuticos del SNP en la SCI dependen de la sobreexpresión de factores neurotróficos estimulantes, como el factor neurotrófico derivado del cerebro y el factor de crecimiento nervioso. Además, hallazgos recientes [96] muestran que el SNP inhibe el daño saxonal y la apoptosis después de una SCI; posteriormente reduce el grado de daño. Independientemente de los mecanismos subyacentes, los efectos terapéuticos del SNP en la SCI se deben a sus actividades antiinflamatorias, antiapoptóticas y antioxidantes.
4.2. Salvia
El género Salvia es el género más grande de la familia Lamiaceae e incluye más de 40 hierbas relacionadas con Salvia que se utilizan en la MTC clínica.(tradicionalChinomedicamento)tratamientos [97]. Los principales constituyentes fitoquímicos de las especies de Salvia incluyen diterpenoides, ácidos fenólicos, triterpenoides, flavonoides y sacáridos [98]. Hasta el momento, muchos estudios han demostrado que Salviamiltiorrhiza ejerce efectos antiinflamatorios, antivirales, antitumorales, antioxidantes y antihipóxicos; también protege el hígado y el sistema cardiovascular [99].
El control de calidad de Salvia por parte del gobierno chino se basa principalmente en la detección de tanshinone IIa [100]. Dado que Zhang et al. [101] informaron por primera vez que la tanshinona IIa reduce el daño inducido por SCI al aumentar los niveles de expresión de HSP70 y Bcl-2 y al inhibir la expresión de Bax, los efectos terapéuticos de S. miltiorrhiza en SCI se han informado con frecuencia. Además, los efectos terapéuticos de la tanshinona IIa en SCI están estrechamente relacionados con sus actividades antiinflamatorias, que se supone que producen los mismos resultados que MP [102,103]. Asimismo, Wei y Zhang [104] y Yu et al. [105] demostró que las inyecciones intraperitoneales y subaracnoideas de Salvia alivian las reacciones inflamatorias y la apoptosis después de una SCI.
4.3. Angélica
Angélica juega un papel importante en TCM(tradicionalChinomedicamento)en términos de promover la circulación sanguínea, regular la menstruación y lubricar los intestinos[106]. Xu et al. [107] descubrió que Angélica inhibe la liberación de factores proinflamatorios después de una SCI, lo que reduce el grado de lesión. Además, Yang et al. [108] demostró que Angélica puede mejorar la recuperación de los potenciales evocados después de una SCI y puede mejorar la función motora. Xie et al. [109] informaron que Angelica alivia el daño inducido por el estrés oxidativo en las células nerviosas al inhibir la ciclooxigenasa-1y activar la vía de señalización PI3K/Akt.
4.4. epimedio
Según TCM(tradicionalChinomedicamento)En teoría, Epimedium es la hierba más importante para "nutrir el riñón y fortalecer el yang" [110]. Los análisis químicos demostraron que más de 260activoingredientes(p. ej., flavonoides, polisacáridos, aceites esenciales, esteroles vegetales, ácidos fenólicos y alcaloides) se pueden extraer de Epimedium [111]. Tohda y Nagata [112] administraron un extracto de metanol de Epimedium a ratas SCI, lo que mejoró la capacidad de ejercicio de las ratas. Del mismo modo, Ren et al. [113] informó que la administración de un extracto de Epimedium reduce el contenido de malondialdehído, aumenta la actividad de superóxido dismutasa, mejora la peroxidación de lípidos y reduce el daño de la médula espinal. Li y otros[114] mostró que Epimedium inhibe la apoptosis neuronal y protege las funciones nerviosas espinales dañadas mediante la activación de la vía de señalización PI3K/Akt. Además, Epimedium inhibe la vía apoptótica mitocondrial para atenuar los factores proinflamatorios y el estrés oxidativo, que puede ser un mecanismo clave subyacente a la mejora de la recuperación del ejercicio después de una SCI [115].
4.5. Lycium barbarum
Lycium barbarum (LB) es uno de los alimentos saludables medicinales más populares en China; según la teoría de la medicina china, se presume que LB retrasa el envejecimiento. Los estudios experimentales han demostrado que la LB preserva la vista [116], es inmunomoduladora [117], protege contra el estrés oxidativo [118] y ejerce efectos antitumorales [119]. Los efectos neuroprotectores de LB se relacionan principalmente con su capacidad para reducir el estrés oxidativo celular, reducir la inflamación, proteger contra la apoptosis neuronal, mejorar la neurotransmisión y, posiblemente el mecanismo más importante que subyace a estos efectos, alterar la vía de señalización de la proteinquinasa activada por mitógeno [120]. Zhang et al. [121] encontró que los efectos terapéuticos de LB en SCI están asociados con los macrófagos M1 y M2. Más específicamente, en las etapas iniciales de SCI, la administración de LB mejora los macrófagos M1 mientras suprime los macrófagos M2; comenzando en la segunda semana después de la lesión, la administración de LB tiene efectos beneficiosos significativos en términos de reducción de lesiones secundarias. Niu et al. [122] encontraron que LB podría afectar la apoptosis después de SCI a través de la activación mediada por miR-194-de la vía PI3K/Akt.
4.6. Astrágalo
Astragalus (AS) es una hierba ampliamente distribuida en China que se ha aplicado clínicamente durante más de 2,000 años. MTC(tradicionalChinomedicamento)los médicos consideran ASpara mejorar las funciones inmunitarias; proteger el hígado; inducir la diuresis; y ejercer efectos antienvejecimiento, antiestrés, antihipertensivos y antibacterianos[123]. Zhou et al. [124] encontraron que AS protege las fibras nerviosas después de SCI al reducir la expresión de aquaporin-4; Yu et al. [125] mostró que AS induce la diferenciación de células madre mesenquimales de médula ósea en neuronas en un modelo de SCI en ratas.
4.7. Azafrán
Crocus es esencialmente la parte superior y el estigma del estilo de la familia del iris; es una valiosa medicina herbaria china utilizada para "la estasis de sangre que activa la sangre y disipa el estancamiento". Los efectos farmacológicos del azafrán incluyen actividades de estrés inmunomodulador, antiinflamatorio y antioxidante [126]; El análisis químico del extracto de azafrán[127] reveló que los componentes principales del azafrán son varios carotenoides, incluidos crocinas, crocetina, picrocrocina y safranal. Wanget al. [128] realizaron experimentos in vitro e in vivo; demostraron que el azafrán mejora el crecimiento de las neuronas y promueve la recuperación de la función nerviosa después de una SCI. También sugirieron que estos efectos no están mediados por las actividades antiinflamatorias del azafrán, sino que están relacionados con la reparación del daño inducido por lesiones en las conexiones neuronales a través de la inhibición del proteoglicano de sulfato de condroitina y las vías de señalización de NogoA.
4.8. qin huang
Huang qin es una hierba perenne del género Scutellaria, que está ampliamente distribuida por toda China. Sus raíces funcionan como una medicina tradicional china a base de hierbas.(tradicionalChinomedicamento)y tienen una larga historia de uso [129]. Hasta el momento, más de 30activoingredientesse han extraído de sus raíces (p. ej., baicalina, baicaleína, wogonina, wogonina 7-O-glucurónido, piroxilina A y piroxilina A 7-O glucurónido) [130]. Al igual que sus raíces, los tallos y las hojas de Huangqin son ricos en flavonoides y ácidos fenólicos (p. ej., ácido ferúlico, ácido p-hidroxibenzoico, ácido cafeico, escutellarina, wogonina, ácido p-cumárico, baicalina, baicaleína, crisina y wogonosido) [131]. Yune et al. [132] descubrió que los efectos neuroprotectores de Huang qin después de una LME están relacionados con sus actividades antiinflamatorias y antioxidantes; Zhang y otros[133] mostró que Huang qin aumenta la regeneración axonal, inhibe la activación microglial y modula la regulación bidireccional de los astrocitos reactivos. Además, Li et al. [134] sugirió que Huang qincan activa la autofagia e inhibe la apoptosis a través de la vía de señalización PI3K.
4.9. Cistanche desertica
Cistanche deserticaes una planta parásita que crece en los desiertos del noroeste de China y se cree que tonifica los riñones y fortalece el yang; por lo tanto, se conoce como "ginseng del desierto" [135]. Zhang y otros[136] descubrió que C. deserticola inhibe eficazmente la apoptosis celular, reduce el estrés oxidativo y atenúa la respuesta inflamatoria después de la SCI; estos cambios promueven la recuperación neurológica.
Cistanche desertica
5. MTC compuesta(tradicionalChinomedicamento)recetas
5.1. Decocción de Buyang Huanwu
La decocción de Buyang Huanwu (BYHWD) es una medicina tradicional china(tradicionalChinomedicamento)prescripción compuesta registrada por Wang Qingren, quien fue un conocido científico médico de la dinastía Qing. BYHWD actúa para tonificar el qi, así como para promover la circulación sanguínea y colaterales. Este compuesto se utiliza principalmente para varios tipos de hemiplejia y paraplejia causadas por enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares [137]; los experimentos médicos modernos han demostrado que BYHWD tiene efectos neuroprotectores [138]. Por ejemplo, Chen et al. [139] utilizaron BYHWD en el tratamiento de LME experimental; encontraron que promueve la recuperación de la función nerviosa al inhibir la apoptosis neuronal después de la SCI. Wang y Jiang [140] también investigaron el papel terapéutico de BYHWD en SCI; informaron que sus efectos terapéuticos están estrechamente relacionados con la regulación positiva de la transcripción de tiorredoxina. Xian et al. [141] propusieron que los mecanismos moleculares subyacentes a la inhibición de la apoptosis inducida por BYHWD en SCI están relacionados con reducciones en los niveles de expresión de caspasa-3 y Bax, así como con un aumento en la expresión de Bcl-2. Zheng et al. [142] indujeron con éxito la diferenciación de las células madre mesenquimales de la médula ósea en neuronas utilizando BYHWD, lo que fue un hallazgo fundamental que proporcionó información novedosa para el uso de este compuesto para tratar la LME. Zhang et al. [143] encontraron que la administración de BYHWD como tratamiento de apoyo puede optimizar aún más los efectos terapéuticos asociados con el trasplante de células madre neurales.
5.2. Jisuikang
Jisuikang (patente de invención nacional china: ZL200910026193.7) es un compuesto herbal chino para el tratamiento de SCI, desarrollado por el grupo de investigación Ma Yong de la Universidad de Nanjing deTradicionalChinoMedicamento. El compuesto consta de AS, Salvia, Chuanxiong, Chishao, Angelica, Shuiyu, Sui, Rhubarb, Alisma, Poria, Magnolia, Cistanche, Xianling Spleen, Earthworm, Psyllium y Yizhi en proporciones específicas. Wang et al. [144] encontraron que Jisuikang previene el daño secundario inducido por SCI al inhibir la expresión de la óxido nítrico sintasa, reducir los niveles de óxido nítrico y del factor de necrosis tumoral, y reducir la actividad de la superóxido dismutasa. Además, Guo et al. [145] demostraron que Jisuikang promueve la expresión del factor de crecimiento nervioso y el factor neurotrófico derivado del cerebro, mejora la regeneración del microambiente axonal y mejora la recuperación de las funciones neurológicas después de una SCI. Tú y otros[146] mostró que los efectos terapéuticos de Jisuikang en SCI están estrechamente relacionados con la activación de la vía de señalización Nogo-NgR.
5.3. Píldora de Zhenbao
La píldora de Zhenbao es una medicina tradicional china(tradicionalChinomedicamento)compuesto inventado por médicos mongoles en China que sirve para despejar el calor, calmar los nervios, relajar los músculos y eliminar "Xie Riwusu". La fórmula de la píldora Zhenbao incluye valiosas hierbas medicinales chinas (p. ej., cártamo, nuez moscada, cardamomo blanco, semilla de casia, nuez de hierba, ricino, madera de agar, almizcle, bezoar, cuerno de búfalo y perla) [147]. Él et al. [148] descubrió que Zhenbao Pilla alivia la apoptosis neuronal al regular la expresión de miR-146a 5p/GPR17, lo que influye positivamente en la recuperación de la función neurológica después de una SCI. La investigación de continuidad posterior mostró que la píldora de Zhenbao también reduce la cantidad de células Treg después de la LME; esta regulación está estrechamente relacionada con el eje TUG1/miR-214/HSP27 [149,150].
6. Perspectivas
Como trastorno grave del sistema nervioso central, la SCI puede ser devastadora para los pacientes, sus familias y la sociedad en general. Estos problemas se reflejan en los déficits neurológicos de los pacientes, así como en las emociones negativas y la carga de supervivencia asociada con la pérdida de la capacidad para trabajar. Aunque este trastorno causa daños sociales graves, actualmente no existen tratamientos efectivos para reconstruir las funciones nerviosas gravemente dañadas de los pacientes con LME. Por lo tanto, los objetivos básicos de la investigación actual sobre SCI consisten en ayudar a los pacientes con SCI a "levantarse" y "cuidar de su propia vida". Sin embargo, el logro de estas metas no sería una verdadera victoria porque el significado de la existencia implica más que simplemente permanecer vivo; los seres humanos deben disfrutar de la vida creando vida. Este objetivo más amplio sugiere que el tratamiento de la LME implica más que una simple restauración de la progresión fundamental de ponerse en cuclillas a ponerse de pie; también implica el difícil viaje desde el uso de una silla de ruedas hasta el regreso al trabajo. Por lo tanto, se necesitan esfuerzos conjuntos de muchos campos para lograr un resultado satisfactorio.
Aunque es un desafío difícil, los hallazgos de muchos estudios relacionados con la ingeniería de tejidos, el trasplante de células y las moléculas se aplican continuamente al campo de la LME. En consecuencia, TCM(tradicionalChinomedicamento)Los métodos para el tratamiento de SCI tienen grandes perspectivas de desarrollo futuro. Aunque la investigación sobre los compuestos naturales de la MTC es el área de más rápido crecimiento entre estos diversos campos, este tipo de investigación no implementa completamente el concepto de "armonía, desarrollo dialéctico" que es inherente a la MTC. . Debido a sus composiciones complejas, las acciones sinérgicas y los efectos multiobjetivo de las recetas de hierbas y compuestos de la medicina tradicional china pueden compensar las inevitables limitaciones de las aplicaciones de fármacos químicos. Además, la investigación sobre las recetas de hierbas y compuestos de la medicina tradicional china continúa publicándose ampliamente en revistas con poca influencia. Este fenómeno sugiere indirectamente que tales estudios siguen siendo parte de un campo emergente, en lugar de un campo establecido; y lo que es más importante, no se han evaluado sistemáticamente. Por lo tanto, este campo de investigación requiere estudios adicionales en profundidad para promover un mejor desarrollo. En consecuencia, proponemos las siguientes acciones:
(1) exploraciones en profundidad de las indicaciones relevantes de recetas compuestas y hierbas registradas en los antiguos libros de medicina china, así como la identificación de tratamientos apropiados para SCI en programas de tratamiento de medicina china;
(2) aclaración de las composiciones químicas de las recetas de hierbas y compuestos chinos, así como el establecimiento de normas uniformes de control de calidad de los medicamentos;
(3) investigación intensiva que evalúe la farmacología y toxicología de las hierbas chinas y recetas compuestas para dilucidar sus mecanismos de acción subyacentes y evaluar sus características de seguridad;
(4) usar hierbas chinas y prescripciones compuestas como tratamientos complementarios, en combinación con una investigación exhaustiva de andamios de tejidos y terapias celulares y moleculares, para evaluar completamente las ventajas de combinar la MTC(tradicionalChinomedicamento)métodos con modernas técnicas médicas occidentales;
(5) usar los resultados de los análisis de composición química y la investigación de monómeros para mejorar la TCM existente(tradicionalChinomedicamento)compuestos e implementar el reemplazo de medicamentos costosos por medicamentos más económicos, con el objetivo de garantizar la eficacia y la seguridad para mejorar la eficiencia económica de los planes de tratamiento;
(6) utilizar los resultados de las investigaciones existentes para desarrollar una nueva medicina tradicional china(tradicionalChinomedicamento)compuestos basados en el principio de compatibilidad de TCM(tradicionalChinomedicamento)hierbas y compuestos;
(7) optimizar la tecnología de formulación de nuevos fármacos con efectos evidentes y promover activamente sus aplicaciones clínicas.
suplementos de cistanche
Contribuciones de autor
YB Lu (luyb16@lzu.edu.cn) diseñó el estudio y completó el primer borrador. JJ Yang (yangjj2018@lzu.edu.cn) hizo correcciones en el idioma. ZJ Ma (974178036@qq.com) y XX Wang(wangxuexi@lzu.e.du.cn) realizaron revisiones profesionales al artículo. L Lu (lul@lzu.edu.cn) y S Li (lisheng76@sohu.com) recuperaron y compilaron las referencias.
Declaración de intereses
Los autores declaran que no existen conflictos de intereses con respecto a la publicación de este artículo.
Expresiones de gratitud
Este trabajo fue apoyado por subvenciones del Proyecto de Investigación de la Administración de Medicina China de la provincia de Gansu (GZK-2019-46), el Proyecto del Plan de Ciencia y Tecnología de la provincia de Qinghai (2018-ZJ-756,{{3} }HZ-819), y la fundación del laboratorio clave de innovación y transformación de la medicina china en la provincia de Gansu/laboratorio de ingeniería de productos de medicina china de la provincia de Gansu (ZYFYZH-KJ-2016-004).
De:' Progreso de la investigación en el uso detradicionalChinomedicamentopara el tratamiento de lesiones de la médula espinal' porYubao Lua, et al.
---Biomedicina y Farmacoterapia 127 (2020) 110136
