Avances de la investigación sobre los síntomas no motores en la fase prodrómica de la enfermedad de Parkinson

Contacto:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Parkinsonenfermedades una enfermedad neurodegenerativa frecuente, y el diagnóstico y la intervención precoces pueden mejorar eficazmente el pronóstico de los pacientes con Parde kinsonenfermedad. La Sociedad Internacional de Trastornos del Movimiento en 2015 enfatizó la importancia de la etapa prodrómica deParkinsonenfermedad, en el que los pacientes han desarrollado cambios neuropatológicos centrales o periféricos, y los pacientes pueden presentar diversos grados de síntomas y signos no motores, pero el movimiento limitado. Los síntomas aún no son suficientes para hacer un diagnóstico deParkinsonenfermedad. Comprender las características actuales de los síntomas no motores y posibles biomarcadores en la etapa prodrómica deParkinsonenfermedadayudará a los médicos a identificar sospechasParkinsonenfermedadpacientes antes. Se clasifican y describen las características y los posibles mecanismos de los síntomas motores (hiposmia, trastornos del sueño, deterioro cognitivo, síntomas neuropsiquiátricos y disfunción autonómica) y artículos relacionados, con el fin de mejorar la comprensión de los médicos sobre los síntomas no motores en pacientes prodrómicos.enfermedad de Parkinson. Prestar atención y fortalecer los estudios clínicos retrospectivos o prospectivos pertinentes.

Fondo

enfermedad de Parkinson(EP) es una de las enfermedades neurodegenerativas lentamente progresivas más comunes en los ancianos. La deposición anormal en el cuerpo es el principal cambio patológico [1]. Los síntomas motores típicos de la EP(enfermedad de Parkinson)son temblor, rigidez, bradicinesia y alteraciones posturales de la marcha. Estudios recientes han demostrado que los cambios patológicos neurológicos característicos ocurren años o más de una década antes del inicio de los síntomas motores típicos en la EP.(enfermedad de Parkinson)pacientes Además de los factores ambientales y genéticos, también se encuentran muchos síntomas no motores en la fase prodrómica de la EP.(enfermedad de Parkinson)pacientes, como hiposmia, trastornos del sueño, deterioro cognitivo, trastornos afectivos y disfunción autonómica [2]. El diagnóstico precoz de la EP es fundamental para una intervención oportuna y eficaz en la progresión de la enfermedad [1]. En 2015, la Asociación Internacional de Parkinson y Trastornos del Movimiento revisó los criterios de diagnóstico para la EP prodrómica.(enfermedad de Parkinson), que enfatizó particularmente la importancia de los síntomas clínicos no motores como marcadores tempranos de la EP(enfermedad de Parkinson)[3]. A continuación se describirá principalmente la correlación entre la EP común(enfermedad de Parkinson)Síntomas prodrómicos no motores y EP(enfermedad de Parkinson).

Beneficios de la salsa de hierbas cistancheporPD y AD

Síntomas no motores prodrómicos de la enfermedad de Parkinson

2.1 hiposmia

La disfunción olfativa es una de las manifestaciones no relacionadas con el ejercicio de la EP(enfermedad de Parkinson). Un informe de estudio transversal nacional mostró que el 88． 43 por ciento de la EP(enfermedad de Parkinson)los pacientes tendrán hiposmia [4]. La información olfativa ingresa principalmente a la corteza olfativa primaria directamente desde el bulbo olfativo a través del tracto olfativo, incluido el núcleo olfativo anterior, la corteza piriforme, el tubérculo olfativo, el área entorrinal, la corteza periamigdala y la amígdala medial, y luego se proyecta a la corteza olfativa secundaria. , como Hippocampus, amygdala complex [5]. Al mismo tiempo, la transmisión del olfato implica la regulación de múltiples transmisores como la dopamina, la acetilcolina, la noradrenalina y la serotonina. De acuerdo con la estadificación clásica de Braak, algunos estudios especulan que la disfunción olfativa prodrómica en la EP(enfermedad de Parkinson)se debe principalmente a la aparición de una sinapsis en los centros olfatorios primario y secundario y otras áreas relacionadas con el olfato antes de que se involucren los nervios periféricos, el mesencéfalo, la corteza cerebral y otras partes. Deposición patológica de proteínas nucleares [6]. Al mismo tiempo, los estudios han demostrado que la disfunción olfativa puede no estar completamente relacionada con la patología de la estructura olfativa. La neurodegeneración de la amígdala y los cambios funcionales de los neurotransmisores relacionados con la enfermedad también pueden conducir a la aparición de disfunción olfativa en la EP(enfermedad de Parkinson) [6,7].

La disfunción olfativa se puede dividir en trastorno de reconocimiento de olores, trastorno de discriminación olfativa y trastorno de memoria olfativa, y las manifestaciones relacionadas pueden incluso aparecer décadas antes de la EP.(enfermedad de Parkinson)es diagnosticado. Un estudio prospectivo informó que la disfunción olfativa fue la manifestación no motora prodrómica más temprana en una población con trastorno del sueño por movimientos oculares rápidos esporádicos (iRBD), que data de 22 años antes del inicio de los síntomas motores típicos en la EP(enfermedad de Parkinson) y la precisión diagnóstica fue alta ({{0}}.889, IC del 95 por ciento 0.825-0.954) [8]. La disfunción olfativa es más específica en la EP(enfermedad de Parkinson)en comparación con otras manifestaciones no motoras de la EP(enfermedad de Parkinson)fase prodrómica. Un estudio prospectivo de personas de 1847 50-años de edad sin EP(enfermedad de Parkinson)mostró que el 60 por ciento de los pacientes diagnosticados con EP(enfermedad de Parkinson)después de 5 años de seguimiento tenían hiposmia al inicio del estudio, en comparación con solo el 29 por ciento de los que no tenían un diagnóstico de EP(enfermedad de Parkinson). There is hyposmia at the baseline level [9]. Another retrospective study showed that anosmia was 75% sensitive and 86% specific for differentiating patients >50 años de edad con diagnóstico de EP(enfermedad de Parkinson)5 años, y anosmia en EP(enfermedad de Parkinson)y la demencia con cuerpos de Lewy (Dementia with Lewy Bodies, DLB) parece ser una manifestación específica en la fase prodrómica, y actualmente no hay evidencia de que exista anosmia en la fase prodrómica de la enfermedad de Huntington, ataxia espinocerebelosa o parálisis supranuclear progresiva [10]. ]. Al mismo tiempo, algunos estudios han demostrado que existe una superposición parcial entre los cambios fisiopatológicos de la disfunción olfativa en la etapa prodrómica de la EP(enfermedad de Parkinson)y otros síntomas no motores, como deterioro cognitivo y trastornos del sueño [11].

Enfermedad contra el Parkinson: medicamento a base de hierbas Cistanche

2.2 Trastornos del sueño

80 por ciento de la EP(enfermedad de Parkinson)los pacientes tienen problemas para dormir [12]. Además de los síntomas motores y no motores de la EP(enfermedad de Parkinson), que puede causar trastornos del sueño en pacientes, algunos EP(enfermedad de Parkinson)los pacientes también pueden tener trastornos del sueño como principales manifestaciones clínicas en la fase prodrómica. Los síntomas comunes están relacionados con la EP.(enfermedad de Parkinson). Los trastornos del sueño incluyen principalmente: insomnio, síndrome de piernas inquietas, RBD, somnolencia diurna excesiva, apnea obstructiva del sueño y alteración del ritmo del sueño [13]. Entre ellos, el RBD rápido tiene la mayor sensibilidad para predecir la aparición de EP(enfermedad de Parkinson), y la alteración del ritmo del sueño, la apnea del sueño y el insomnio también son posibles factores de riesgo para la EP(enfermedad de Parkinson).

RBD se manifiesta como parasomnia relacionada con malos sueños en la fase de movimiento ocular rápido (rem) durante el sueño [14]. La patogenia de RBD se centra principalmente en la activación/desactivación de la fase de sueño rem en el tronco encefálico y el bulbo raquídeo. El locus coeruleus, el núcleo tegmental dorsolateral, el núcleo del pedúnculo pontino, el núcleo del rafe, el retículo de células gigantes del bulbo raquídeo y el tracto reticuloespinal ventrolateral, que están involucrados en la regulación del sueño rem, pueden causar RBD. La aparición de la enfermedad se diagnostica principalmente clínicamente mediante polisomnografía [15, 16]. Los estudios actuales sugieren que iRBD es la etapa temprana de la sinucleinopatía, y la mayoría de los pacientes con iRBD tienen una deposición anormal de -sinucleína ubicada principalmente en el tronco encefálico (sublocus coeruleus y núcleo de células gigantes), diencéfalo, amígdala y cerebro extenso. Neocorteza [17]. No solo eso, los pacientes con iRBD también tienen cambios patológicos anormales de -sinucleína en los nervios periféricos, que pueden afectar la cadena simpática paravertebral, los ganglios en el tejido adiposo epicárdico y el plexo mientérico [17]. Con la prolongación de los síntomas de RBD, la probabilidad de pacientes con deterioro cognitivo, trastorno autonómico e hiposmia también aumenta gradualmente, lo que puede estar relacionado con el sitio de depósito de -sinucleína [18]. Schenk et al. realizaron estudios prospectivos en 1996 y 2013, respectivamente, y encontraron que la proporción de pacientes con iRBD que desarrollaron EP(enfermedad de Parkinson)fue del 38 por ciento después de 4 años de seguimiento, y la proporción de PD(enfermedad de Parkinson)desarrollado después de 16 años de seguimiento aumentó a 44,5 por ciento. 8 por ciento [19]. Un estudio prospectivo reciente de 174 pacientes con iRBD con un seguimiento promedio de 4 años mostró que 65 pacientes desarrollaron enfermedades neurodegenerativas relacionadas con la sinucleína, de las cuales 24 fueron EP(enfermedad de Parkinson)[18]. Aunque RBD, como una manifestación clínica importante de la EP(enfermedad de Parkinson)etapa prodrómica, cómo iniciar o acelerar la DP(enfermedad de Parkinson)la progresión aún no está clara, clínicamente, es posible mejorar la predicción de la EP futura(enfermedad de Parkinson)a través de las características del caso de los pacientes con iRBD, como edad avanzada, sexo masculino, somnolencia diurna y comorbilidades clínicas. Los pacientes sufren de hiposmia, trastorno de discriminación de colores, depresión, disfunción autonómica y deterioro cognitivo, o las características de imagen del depósito anormal de -sinucleína en el sistema nervioso central [15, 20].

Además de RBD, la apnea nocturna del sueño es un factor de riesgo independiente para la EP(enfermedad de Parkinson). Un estudio que involucró a 1944 pacientes con apnea del sueño mostró que 0.0 por ciento de los pacientes desarrollaron EP(enfermedad de Parkinson)después de 3 años en comparación con los controles normales. Entre ellos, los hombres y los pacientes con apnea del sueño mayores de 60 años son más propensos a sufrir EP(enfermedad de Parkinson)[21]. Esto puede estar relacionado con el hecho de que el estrés oxidativo inducido por la hipoxia crónica y la respuesta inflamatoria causada por la apnea nocturna del sueño aceleran el daño de las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra [15]. Algunos académicos creen que la disminución de la calidad del sueño y el trastorno del ritmo del sueño que acompaña al envejecimiento también es el factor patógeno de la EP.(enfermedad de Parkinson). Los estudios han demostrado que la disminución de la actividad del sueño de ondas lentas en los ancianos generalmente se asocia con la atrofia de la materia gris prefrontal medial, mientras que la actividad del sueño de ondas lentas refleja la densidad sináptica o la fuerza de las sinapsis corticales [15]. Otro estudio mostró que el desequilibrio del ritmo del sueño causado por el envejecimiento afecta directamente el sistema glutamatérgico del sistema nervioso central para eliminar proteínas anormales en el líquido cefalorraquídeo, incluyendo -sinucleína, amiloide (proteína beta-amiloide, A), TDP-43 y proteína tau fosforilada, etc., y el depósito excesivo de estas proteínas está relacionado con la aparición y desarrollo de la EP(enfermedad de Parkinson)enfermedad [22]. No solo eso, las alteraciones del ritmo del sueño o el insomnio crónico causado por el trabajo o el estilo de vida también son factores de riesgo para la EP prodrómica.(enfermedad de Parkinson). Un estudio prospectivo mostró que las enfermeras que a menudo trabajan en turnos de noche tienen un mayor riesgo de EP(enfermedad de Parkinson)en comparación con las enfermeras que no trabajan en turnos de noche. [23], los pacientes con insomnio crónico de más de 3 m tienen un mayor riesgo de desarrollar EP(enfermedad de Parkinson)que las personas normales, lo que puede estar relacionado con una concentración anormal de melatonina causada por cambios en el ritmo circadiano, mientras que las concentraciones séricas de melatonina y cortisol en la EP(enfermedad de Parkinson)los pacientes son más altos que los de las personas normales. La aparición de somnolencia diurna en la fase prodrómica de la EP(enfermedad de Parkinson)también puede estar correlacionado con cambios en el ritmo circadiano [15], pero el mecanismo específico aún debe explorarse en estudios de muestras grandes.

CistancheGensengaumentar la cognición y mejorar la memoria

2.3 Deterioro cognitivo

La investigación muestra que el 32. 9 por ciento de los recién diagnosticados de EP(enfermedad de Parkinson)los pacientes tienen un deterioro cognitivo leve (Deterioro cognitivo leve, MCI) [24], y el 83 por ciento de los pacientes con PD-DCL progresarán a PD(enfermedad de Parkinson)demencia en un estudio de seguimiento de hasta 20 años (demencia por enfermedad de Parkinson, PDD) [25]. Deterioros cognitivos relacionados con la EP(enfermedad de Parkinson)se manifiestan principalmente en dominios cognitivos como la atención, el poder ejecutivo, el lenguaje y la orientación visuoespacial [26]. Los estudios han demostrado que los pacientes con DCL-PD con daño funcional relacionado con la corteza posterior más grave se comparan con el daño del lóbulo frontal. Los pacientes con PDMCI grave tienen más probabilidades de progresar a PDD [27]. En comparación con otras enfermedades degenerativas, el fenómeno del deterioro de la memoria en la EP(enfermedad de Parkinson)pacientes en la etapa temprana no es prominente, y en la etapa PDD, sobre la base del daño del dominio cognitivo mencionado anteriormente, se desarrolla más en la memoria visual y verbal, el trabajo y el aprendizaje y la memoria. El daño [28] ]. El deterioro cognitivo asociado a la EP(enfermedad de Parkinson)se relaciona principalmente con la degeneración de las neuronas subcorticales y la atrofia de los núcleos o la corteza correspondientes causada por el depósito anormal de sinucleína, que no suele afectar al hipocampo [28, 29]. La degeneración de las neuronas subcorticales puede causar la secreción anormal de una variedad de neurotransmisores, entre los cuales la capacidad disminuida de las neuronas colinérgicas para transmitir acetilcolina se manifiesta prominentemente en el núcleo basal de Meynert (nbM), mientras que la pequeña deposición anormal de Lewis del cuerpo también es muy común en nbM, y la degeneración neuronal de nbM se considera actualmente como uno de los indicadores importantes para distinguir la EP(enfermedad de Parkinson)de la enfermedad de Alzheimer (EA) [30].

El deterioro característico del dominio cognitivo es una manifestación clínica importante de la etapa prodrómica de la EP(enfermedad de Parkinson). Un estudio prospectivo reciente confirmó que el prediagnóstico promedio de EP(enfermedad de Parkinson)pacientes fue de 5. Dentro de los 6 años, las puntuaciones del Mini-Mental State Examination (MMSE) ya habían mostrado una tendencia a la baja; 7. Dentro de 1 año, los pacientes tenían una prueba de sustitución de letras y dígitos (LDST) significativamente afectada; y las tareas de prueba de Stroop también se diagnosticaron en EP(enfermedad de Parkinson)pacientes en comparación con los controles normales. El primero promedia 3. 8 a 6. Las diferencias ocurrieron dentro de los 2 años; y la disminución de la memoria ocurrió antes de la EP(enfermedad de Parkinson)diagnóstico 1. 5 y se manifiesta gradualmente [31]. Si la fase prodrómica se acompaña de alteraciones del equilibrio postural, somnolencia diurna, alteraciones autonómicas o RBD en pacientes con MCI, el riesgo de progresión a PDD aumenta significativamente [28, 32]. Además de las características de daño del dominio cognitivo característico, los portadores del alelo ε4 de la apolipoproteína E (ApoE), la mutación del gen tau (proteína tau asociada a microtúbulos, MAPT), el haplotipo H1/H2 y las mutaciones cerebrales de glucosa en el gen de la glucocerebrosidasa (GBA) son todos factores de riesgo para el deterioro cognitivo asociado con la EP prodrómica(enfermedad de Parkinson)[28]. Además, con el desarrollo de la tecnología de imágenes médicas en pacientes con EP prodrómica(enfermedad de Parkinson)y pacientes con PD-MCI y PDD con un diagnóstico claro, también proporciona cierta información para los pacientes con MCI en la etapa prodrómica. Los estudios han demostrado que la resonancia magnética funcional (fMRI) y la tomografía por emisión de positrones relacionada con el metabolismo (tomografía por emisión de positrones, PET) en pacientes con EP con deterioro cognitivo son más propensos a la atrofia del lóbulo frontal bilateral, el lóbulo occipital, el lóbulo parietal y el núcleo caudado y hipometabolismo [33,34], las imágenes de tensor de difusión (DTI) mostraron que los pacientes que desarrollaron PDD tenían más probabilidades de tener una mayor difusividad media (MD) en la sustancia blanca central [35], y la PET colinérgica sugirió que los pacientes que desarrollaron PDD tenían más propensos a desarrollar PDD. La actividad colinérgica de las cortezas frontal y temporal tiende a disminuir [36]. De manera similar, algunos biomarcadores en el líquido cefalorraquídeo también pueden desempeñar un papel en la predicción de la dirección del deterioro cognitivo en la EP.(enfermedad de Parkinson), y los estudios han demostrado que los niveles bajos de A 42, los niveles altos de proteína de unión a ácidos grasos cardíacos y los niveles altos de -sinúcleo. Todas las proteínas pueden desempeñar un papel en la predicción de la tendencia decreciente de la función cognitiva asociada con el período prodrómico de la EP(enfermedad de Parkinson) [28].

Protege las neuronas y mejora la memoria:suplementos de cistanche

2.4 Síntomas neuropsiquiátricos

30 por ciento de la EP(enfermedad de Parkinson)los pacientes tienen diferentes grados de síntomas de ansiedad y depresión, de los cuales los síntomas depresivos son las principales manifestaciones [37]. Además de los factores secundarios, los síntomas psiquiátricos relacionados con la EP se relacionan principalmente con el desequilibrio de los neurotransmisores en el sistema nervioso central. Las estadísticas clínicas han encontrado que la ventana de tiempo desde la primera aparición de los síntomas depresivos hasta el diagnóstico de la EP(enfermedad de Parkinson)puede variar de 1 m a 36 años, con un período prodrómico promedio de 10 años [38]. Debido a la falta de especificidad en la incidencia de la depresión en la población [39], los simples síntomas depresivos tienen poca importancia para el diagnóstico de la EP prodrómica.(enfermedad de Parkinson)[40]. Estudios prospectivos han demostrado que los pacientes con síntomas de ansiedad y depresión en la etapa prodrómica de la EP(enfermedad de Parkinson), en comparación con el grupo de control normal, no tienen una especificidad evidente en la etapa prodrómica excepto por una ligera disminución en las puntuaciones, solo en la etapa prodrómica 2. Trastornos afectivos en la EP(enfermedad de Parkinson)los pacientes solo se vuelven significativos después de aproximadamente 3 años [31]. Sin embargo, los estudios de síntomas cruzados también sugieren que si los pacientes deprimidos tienen antecedentes familiares de EP(enfermedad de Parkinson), hiposmia, estreñimiento, discinesia leve o sustancia negra hiperecoica, también son posibles marcadores clínicos de progresión a EP [40-43]. Estudios recientes han demostrado que los pacientes con trastorno de depresión mayor (MDD) y los síntomas concomitantes anteriores tienen una tendencia significativamente mayor a desarrollar EP(enfermedad de Parkinson) [44].

2.5 Disfunción autonómica

La disfunción autonómica se considera una de las manifestaciones no motoras de la EP(enfermedad de Parkinson), incluso 10 a 20 años antes de la EP(enfermedad de Parkinson)diagnóstico [45]. Al mismo tiempo, la disfunción autonómica combinada con otros síntomas no motores, especialmente RBD e hiposmia, es de gran importancia para el diagnóstico diferencial de las -sinucleinopatías [8]. Un estudio transversal mostró que alrededor del 84 por ciento de los pacientes con EP(enfermedad de Parkinson)los pacientes tenían disfunción autonómica [46], y las disfunciones del sistema cardiovascular, el sistema digestivo, el sistema genitourinario y el movimiento pupilar eran más comunes. Estas manifestaciones pueden ser causadas por una enfermedad neurodegenerativa temprana que involucra el núcleo motor dorsal del nervio vago y la degeneración de la alfa-sinucleína en las neuritas de Lewy y los cuerpos de Lewy de los ganglios simpáticos junto con el corazón, el tejido periadrenal, la vejiga, la piel, el colon y los ganglios simpáticos. causada por la deposición [10]. Los síntomas cardiovasculares son las manifestaciones más comúnmente descubiertas y estudiadas de la disfunción autonómica, que son casi universales en la EP.(enfermedad de Parkinson)pacientes y puede preceder a los síntomas motores, incluida la hipotensión ortostática, la hipotensión y la hipertensión supina. , pero se ve muy afectado por factores como los medicamentos, la edad, el medio ambiente, el tiempo de medición de la presión arterial y las características de la muestra. Se ha informado que la frecuencia cardíaca en reposo < 70="" lpm="" en="" posición="" supina="" y="" la="" respuesta="" de="" la="" frecuencia="" cardíaca="">< 10="" lpm="" después="" de="" cambios="" posturales="" están="" estrechamente="" relacionadas="" con="" la="" transformación="" del="" fenotipo="" pd/dlb="" después="" de="" excluir="" la="" reducción="" de="" la="" presión="" arterial="" [47,="" 48].="" los="" síntomas="" gastrointestinales="" incluyen="" principalmente="" estreñimiento,="" salivación="" y="" dificultad="" para="" tragar.="" entre="" ellos,="" el="" estreñimiento="" es="" una="" queja="" común="" en="" todas="" las="" etapas="" de="" la="" ep="">(enfermedad de Parkinson), y la tasa de incidencia puede alcanzar del 70 al 80 por ciento antes de la enfermedad de Parkinson(enfermedad de Parkinson)diagnóstico, y puede aparecer de 10 a 16 años antes de los síntomas motores típicos de la EP(enfermedad de Parkinson)aparecen [8, 9]. Algunos estudios han demostrado que la disfunción eréctil puede aparecer en los primeros 10 a 16 años del período prodrómico de la EP(enfermedad de Parkinson), y aparece sucesivamente con hipotensión ortostática. Los síntomas del tracto urinario aparecen principalmente de 7 a 9 años antes de la EP(enfermedad de Parkinson)transformación del fenotipo, síntomas relativamente tardíos y leves [8].

Resumen y Outlook

En resumen, los síntomas no motores en la fase prodrómica de los pacientes con EP juegan un papel muy importante en el desarrollo fisiopatológico de la EP.(enfermedad de Parkinson). La base patológica de varios síntomas no motores y la correspondiente degeneración neuronal, -núcleo sináptico El depósito anormal de proteínas está relacionado, pero clínicamente, el orden de los síntomas no motores prodrómicos en la EP(enfermedad de Parkinson)pacientes sigue siendo irregular. Además, un gran número de estudios han confirmado que la aparición y desarrollo de síntomas no motores en la etapa prodrómica de la EP(enfermedad de Parkinson)se superponen e interactúan entre sí. La patogenia específica del daño de cada sistema en la etapa prodrómica de la EP(enfermedad de Parkinson)aún no está claro, y aún se necesita un estudio prospectivo a gran escala en la práctica clínica. Observe las características de la aparición y el desarrollo de varios síntomas no motores, use suero, líquido cefalorraquídeo, imágenes y otros biomarcadores para un análisis integral, y encuentre una combinación de biomarcadores con sensibilidad y especificidad extremadamente altas para facilitar la detección de EP específicos.(enfermedad de Parkinson)precursores. Para predecir mejor la tendencia de desarrollo de la EP a largo plazo(enfermedad de Parkinson), favorece el diagnóstico precoz y la intervención temprana de los médicos y, en última instancia, logra el propósito de beneficiar a los pacientes.

Referencias

［1］Boeve BF． Trastorno idiopático del comportamiento del sueño ＲEM en el desarrollo deenfermedad de Parkinson［J］． Lancet Neurol,2013,12(5): 469482．

［2］Morley JF, Hurtig HI． Comprensión y manejo actual deenfermedad de Parkinson: cinco cosas nuevas［J］． Neurología, 2010,75( 18 Suplemento 1) : S9-S15．

［3］Berg D, Postuma ＲB, Adler CH, et al． Criterios de investigación de MDS para prodrómicoenfermedad de Parkinson［J］． Mov Disord, 2015, 30: 1600-1609．

［4］Sun Q, Wang T, Jiang TF y otros． Perfil clínico de los chinos a largo plazoParkinsonEnfermedadSobrevivientes con 10 años de duración de la enfermedad y más［J］． Enfermedad por envejecimiento, 2018, 9( 1): 8-16．

[5] Grupo de Rinología del Comité Editorial de la Revista China de Otorrinolaringología-Cirugía de Cabeza y Cuello, Grupo de Rinología de la Asociación Médica China Otorrinolaringología-Sucursal de Cirugía de Cabeza y Cuello. Consenso de expertos sobre el diagnóstico y tratamiento de los trastornos del olfato (2017) [J]. Revista china de otorrinolaringología: cirugía de cabeza y cuello, 2018, 53(7): 484-494.

［6］Ponsen MM, Stoffers D, Booij J, et al． Hiposmia idiopática como signo preclínico deParkinsonenfermedad［J］． Ann Neurol, 2004, 56( 2) :173-181．

［7］Ｒoss GW, Petrovich H, Abbott ＲD, et al． Asociación de disfunción olfativa con riesgo de futuroenfermedad de Parkinson［J］． Ann Neurol,2008,63( 2) : 167-173．

［8］Fereshtehneiad SM, Yao C, Pelletier A, et al． Evolución de prodrómicoenfermedad de Parkinsony demencia con cuerpos de Lewy: un estudio prospectivo［J］． Cerebro, 2019, 142( 7) : 2051-2067．

［9］Lerche S, Seppi K, Behnke S, et al． Ｒfactores de riesgo y marcadores prodrómicos y el desarrollo deenfermedad de Parkinson［J］． J Neurol, 2014, 261( 1) : 180-187．

［10］Moscovich M, Heinzel S, Postuma ＲB, et al． ¿Qué tan específicos son los síntomas no motores en el pródromo deenfermedad de Parkinsonen comparación con otros trastornos del movimiento［J］． Parkinsonismo Ｒelat Disord,2020,10 ( 3) : 1353-8020．

［11］Bohnen NI, Müller ML． Imágenes neuroquímicas in vivo de la disfunción olfativa enParkinsonenfermedad［J］． J Neural Transm (Viena) ,2013,120( 4) : 571-576．

［12］Dhawan V, Healy DG, Pal S, et al． Problemas relacionados con el sueño deParkinsonenfermedad［J］． Edad Envejecimiento, 2006, 35( 3) : 220-228．

［13］Zuzuárregui J,Durante EH． Problemas de sueño enParkinsonEnfermedady su gestión［J］． Neuroterapia, 2020．

［14］Schenck CH, Bundle SＲ, Ettinger MG, et al． Trastornos conductuales crónicos del sueño ＲEM humano: una nueva categoría de parasomnia［J］．Sleep, 1986,9( 2) : 293-308．

［15］Bohnen NI, Hu M． Alteración del sueño como riesgo potencial y factor de progresión paraParkinsonEnfermedad［J］． Enfermedad de J Parkinson, 2019, 9 (3): 603-614．

［16］Boeve BF, Silber MH, Saper CB, et al．Fisiopatología del trastorno del comportamiento del sueño ＲEM y relevancia para la enfermedad neurodegenerativa

［17］Braak H, Del TK, Ｒüb U, et al． Estadificación de patología cerebral relacionada con esporádicaParkinsonenfermedad［J］． Neurobiol Envejecimiento, 2003, 24( 2) :197-211．

［18］Iranzo A, Fernández-Arcos A, Tolosa E, et al． Riesgo de trastorno neurodegenerativo en el trastorno de conducta del sueño ＲEM idiopático: estudio en 174 pacientes［J］． PLoS uno, 2014, 9 (2) : e89741．

［19］Boeve BF, Silber MH, Ferman TJ, et al． Correlaciones clinicopatológicas en 172 casos de trastorno del comportamiento del sueño con movimientos oculares rápidos con o sin un trastorno neurológico coexistente［J］． Sleep Med, 2013, 14( 8) : 754-762．

［20］Burn DJ, Anderson K． Para dormir, tal vez para la demencia: ＲBD y deterioro cognitivo enParkinsonenfermedad［J］． Mov Disord, 2012, 27 ( 6) : 671-673．

［21］Chou PS, Lai CL, Chou YH, et al． Apnea del sueño y el consiguiente riesgo deenfermedad de Parkinson: un estudio basado en la población a nivel nacional de 3-años［J］． Neuropsychiatr Dis Treat, 2017, 13: 959-965．

［22］Liff JJ, Wang M, Liao Y, et al． Una vía paravascular facilita el flujo de LCR a través del parénquima cerebral y la eliminación de solutos intersticiales, incluido el amiloide ［J］． Sci Transl Med, 2012,4( 147) :111-147．

［23］Chen H, Schernhammer E, Schwarzschild MA, et al． Un estudio prospectivo sobre el trabajo en turnos nocturnos, la duración del sueño y el riesgo deenfermedad de Parkinson［J］． Am J Epidemiol, 2006, 163( 8) : 726-730．

［24］Santangelo G, Vitale C, Picillo M, et al． Deterioro cognitivo leve en recién diagnosticadosenfermedad de Parkinson: Un estudio prospectivo longitudinal［J］． Parkinsonismo Ｒelat Disord,2015,21( 10) : 1219-1226．

［25］Hely MA, Ｒeid WG, Adena MA, et al． El estudio multicéntrico de Sydney deenfermedad de Parkinson: la inevitabilidad de la demencia a los 20 años［J］． Mov Disord, 2008, 23( 6) : 837-844．

［26］Petrova M, Ｒaycheva M, Traykov L． Perfil cognitivo de la etapa más temprana de la demencia enenfermedad de Parkinson［J］． Am J Alzheimers Dis Other Demen,2012,27( 8) : 614-619．

［27］Williams-Gray CH, Mason SL, Evans JＲ, et al． El estudio CamPaIGN deenfermedad de Parkinson: Perspectiva de 10-año en una cohorte basada en la población incidente［J］． J Neurol Neurocirugía Psiquiatría, 2013, 84 ( 11) :1258-1264．

［28］ Hanagasi HA, Tufekcioglu Z, Emre M． demencia enenfermedad de Parkinson［J］． J Neurol Sci, 2017, 374: 26-31．

［29］ Apostolova LG, Beyer M, Green AE, et al． Cambios hipocampales, caudados y ventriculares enenfermedad de Parkinsoncon y sin demencia［J］． Mov Disord,2010,25( 6) : 687-695．

［30］ Liu AK, Chang ＲC, Pearce ＲK, et al． Revisión del núcleo basal de Meynert: anatomía, historia y participación diferencial en la enfermedad de Alzheimer yParkinsonenfermedad［J］． Acta Neuropathol, 2015, 129( 4) :527-540．

［31］ Darweesh SK, Verlinden VJ, Stricker BH, et al． Trayectorias de funcionamiento prediagnóstico enenfermedad de Parkinson［J］． Cerebro, 2017, 140 (2): 429-441．

［32］ Génier MD, Postuma ＲB, Escudier F, et al. ¿Cómo comienza la demencia con cuerpos de Lewy? cambios cognitivos prodrómicos en el trastorno de conducta del sueño ＲEM［J］． Ann Neurol,2018,83( 5) : 1016-1026．

［33］Peraza LＲ, Collopy SJ, Firbank MJ, et al． Ｒ estado de reposo enParkinsonenfermedaddemencia y demencia con cuerpos de Lewy: similitudes y diferencias［J］． Int J Geriatr Psychiatry, 2015, 30( 11) :1135-1146．

［34］Pavese N． Estudios PET enParkinsonenfermedaddisfunción motora y cognitiva［J］． Parkinsonismo Ｒelat Disord, 2012,18( Suplemento 1) : S96-S99．

［35］Duncan GW, Firbank MJ, Yarnall AJ, et al． Imágenes de materia gris y blanca: un biomarcador para el deterioro cognitivo en la etapa tempranaParkinsonenfermedad［J］． Mov Disord, 2016, 31( 1) : 103-110．

［36］Hilker Ｒ, Thomas AV, Klein JC, et al． Demencia en la enfermedad de Parkinson: imagen funcional de las vías colinérgicas y dopaminérgicas ［J］． Neurología, 2005, 65( 11) : 1716-1722．

［37］Barone P, Antonini A, Colosimo C, et al． El estudio PRIMO: una evaluación multicéntrica de los síntomas no motores y su impacto en la calidad de vida enParkinsonenfermedad［J］． Mov Disord, 2009, 24 (11): 1641-1649．

［38］Leentjens AF, Van den Akker M, Metsemakers JF, et al． Mayor incidencia de depresión que precede al inicio deParkinsonenfermedad: un estudio de registro［J］． Mov Disord, 2003, 18( 4) : 414-418．

［39］Murray CJ, Vos T, LozanoＲ, et al． Años de vida ajustados por discapacidad (AVAD) para 291 enfermedades y lesiones en 21 regiones,1990-2010: un análisis sistemático para el estudio Global Burden of Disease 2010［J］． Lanceta, 2012, 380 (9859): 2197-2223．

［40］Postuma ＲB, Aarsland D, Barone P, et al． Identificando prodrómicoParkinsonenfermedad: trastornos premotores enParkinsonenfermedad［J］．Mov Disord,2012,27( 5) : 617-626．

［41］Hoeppner J, Prudente-Morrissey L, Herpertz SC, et al． La hiperecogenicidad de la sustancia negra en sujetos depresivos se relaciona con la asimetría motora y la alteración de la fluidez de las palabras［J］． Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci, 2009, 259( 2) : 92-97．

［42］Liepelt-Scarfone I, Behnke S, Godau J, et al． Ｒ Relación de factores de riesgo y marcadores premotores putativos paraParkinsonenfermedad［J］． J Neural Transm (Viena), 2011, 118 (4): 579-585．

［43］Walter U, Hoeppner J, Prudente-Morrissey L, et al．ParkinsonenfermedadLas anomalías en la ecografía del mesencéfalo son frecuentes en los trastornos depresivos［J］． Cerebro, 2007, 130 (parte 7): 1799-1807．

［44］Walter U, Heilmann Ｒ, Kaulitz L, et al． Predicción deParkinsonenfermedadposterior a la depresión severa: un estudio de seguimiento de diez años［J］． J Neural Transm (Viena), 2015, 122 (6): 789-797．

［45］Postuma ＲB, Gagnon JF, Pelletier A, et al． Síntomas y signos autonómicos prodrómicos enParkinsonenfermedady demencia con cuerpos de Lewy［J］． Mov Disord,2013,28( 5) : 597-604．

［46］Arnao V, Cinturino A, Valentino F, et al． En pacientes con enfermedad de Parkinson, los síntomas autonómicos son frecuentes y están asociados con otros síntomas no motores［J］． Clin Auton Ｒes,2015,25( 5) : 301-307．

［47］Palma JA,Carmona-Abellan MM,Barriobero N,et al． ¿La función cardiaca está alterada en la etapa premotora?Parkinsonenfermedad? Un estudio de cohorte retrospectivo［J］． Mov Disord,2013,28( 5) : 591-596．

［48］Kaufmann H, Norcliffe-Kaufmann L, Palma JA, et al． Historia natural de la falla autonómica pura: una cohorte prospectiva de los Estados Unidos［J］．Ann Neurol, 2017,81( 2) : 287-297．