Empagliflozina en adultos con enfermedad renal crónica (ERC): evidencia actual y lugar en la terapia
Aug 16, 2023
Abstracto:Enfermedad renal crónicaLas pautas y la terapia modificadora de la enfermedad han experimentado un cambio dramático en los últimos cinco años. La clase de medicamentos inhibidores de SGLT2 ha sido catapultada de medicamentos para el control de la hiperglucemia aenfermedades cardiovasculares y renalesterapias de mejora. Múltiples pruebas analizando temas dedicados.criterios de valoración cardiovasculares y renaleshan dado resultados favorables. Esta revisión se centrará en la empagliflozina y el apasionante viaje que ha recorrido en este camino. La empagliflozina se ha estudiado parahiperglucemia, cardiovascular, ycriterios de valoración de resultados duros del riñón. Ambospacientes con diabetesy sin ellos han sido estudiados rigurosamente y mostrado resultados sorprendentes. Se mostrarán las principales implicaciones para los pacientes que toman empagliflozina. Se espera que futuros estudios y direcciones se sumen al creciente conocimiento de la clase de inhibidores de SGLT2, así como también descubran posibilidades para que nuevos estados patológicos se beneficien de la empagliflozina.
Palabras clave: empagliflozina, SGLT2,enfermedad renal crónica, enfermedad cardiovascular, diabetes, enfermedad renal terminal
Introducción
Hiperfiltraciónes la fuerza impulsora que lleva a las nefronas a la glomeruloesclerosis y eventualmente resulta enenfermedad renal crónica(ERC) y etapa terminalnefropatía(ESKD). Por lo tanto, ha sido intuitivo que la disminución de la hiperfiltración es el paradigma principal para frenar la progresión de la ERC.
Hace poco más de dos décadas, fuimos testigos por primera vez de los ensayos históricos que involucraban una clase de medicamentos, los inhibidores de la renina-angiotensina-aldosterona (RAASi), que abordaron este paradigma y allanaron el camino hacia la forma en que hemos manejado a los pacientes con enfermedad renal diabética (DKD). , como medio para frenar la progresión de la ERC. Desde entonces, este espacio ha estado en silencio hasta la reciente introducción de una nueva clase de terapias, los inhibidores del cotransportador 2 de sodio y glucosa (SGLT2i). Los Estados UnidosAdministración de Alimentos y Medicamentos(FDA) aprobó el primer SGLT2ii a principios de 2013, seguido del informe de ensayos obligatorios de seguridad de resultados cardiovasculares. En general, los ensayos publicados hasta la fecha muestran que los iSGLT2 no aumentan el riesgo cardiovascular (CV). Varios de estos SGLT-2i se han asociado con reducciones clínicamente significativas en eventos cardiovasculares mayores (MACE) y muerte CV. La empagliflozina demostró una reducción de la mortalidad por todas las causas, y otros ensayos de seguridad de SGLT2i informaron reducciones en la insuficiencia cardíaca congestiva (ICC). En estos ensayos, hubo una reducción impresionante en el riesgo de puntos finales de riñón duro (ESKD, necesidad de diálisis o duplicación de la creatinina sérica [DSC], o muerte), con reducciones del riesgo relativo entre 40% y 24%.1,2 Estos las reducciones, junto con los efectos de SGLT2i sobre los resultados cardíacos, son mucho mayores que las obtenidas con RAASi. En los ensayos anteriores de seguridad CV, los criterios de valoración renales eran secundarios o sólo exploratorios. Desde entonces se han publicado varios ensayos que analizan criterios de valoración renales específicos.1,2 Esta revisión destacará la farmacología, la seguridad y la eficacia, y los hallazgos clave de los ensayos recientes de SGLT2i, en particular, empagliflozina, y los últimos desarrollos.
Farmacología del cotransportador de sodio-glucosa (SGLT)
Los glomérulos renales normalmente filtran aproximadamente entre 120 y 180 gramos de glucosa del plasma cada día, pero se excretan menos de 0,5 gramos en la orina. Se sabe que la glucosa se filtra libremente en el glomérulo y luego se reabsorbe en el túbulo contorneado proximal (PCT). La capacidad máxima de reabsorción de glucosa (TmG) del riñón se calcula en 375 mg/min y la glucosa se filtra a 125 mg/min o 180 mg/día, en el ser humano promedio (asumiendo una tasa de filtración glomerular estimada normal (eGFR)). Además, la glucosuria aparece cuando la glucemia excede los 180 mg/dL en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 o 2 y este fenómeno se desarrolla porque la carga de glucosa filtrada excede la TmG, lo que conduce a la glucosuria.
En la fisiología renal, la glucosa no puede reabsorberse a través de las paredes del PCT, por lo que requiere la ayuda del transporte de glucosa mediante cotransportadores presentes en el PCT. Los cotransportadores de sodio y glucosa, SGLT1 y SGLT2, son miembros de la familia de genes SLC5, una subdivisión de los cotransportadores de sodio. SGLT1 se expresa predominantemente en el intestino delgado y, en menor medida, en los riñones, particularmente en la corteza, mientras que SGLT2 está presente en la corteza renal.3 SGLT2 está presente en el primer y segundo segmento (S1 y S2) del PCT y Es responsable del 90% de la reabsorción de glucosa. SGLT1 está presente principalmente en la membrana luminal del segmento S3.4 Este cotransportador en S1 tiene una alta capacidad/baja afinidad, mientras que en S2 y S3 tiene un cotransportador de glucosa/galactosa de alta afinidad y baja capacidad. Las proteínas SGLT activan la bomba Na/K ATPasa localizada en la membrana basolateral, lo que lleva a una disminución en la concentración de sodio intracelular, logrando un gradiente de sodio que genera un gradiente descendente para transportar una molécula de glucosa contra el gradiente de glucosa ascendente en la membrana apical del PCT. . Las proporciones de cotransporte de sodio a glucosa dentro de la célula son 1:1 y 2:1 para SGLT2 y SGLT1, respectivamente.5 Posteriormente, esto se transfiere a la sangre mediante los transportadores de glucosa, GLUT1 y GLUT2, que están presentes en la membrana basolateral de la célula. el PCT.
Los iSGLT2 son una clase de fármacos que promueven la excreción renal de glucosa al inducir glucosuria, disminuyendo tanto la TmG como el umbral de reabsorción de glucosa, y aunque no son agentes de primera clase para el tratamiento de la diabetes tipo 2, se han convertido en un importante componente en el tratamiento de pacientes con diabetes, así como en pacientes con insuficiencia cardíaca y ERC, como se describe a continuación
SGLT2 intercede en la reabsorción del 90% de la glucosa filtrada, sin embargo, el SGLT2i sólo aumenta la glucosuria en aproximadamente el 50% de la carga de glucosa filtrada. Este fenómeno se produce porque el SGLT1, ubicado principalmente en S2 y S3, opera por debajo de su máxima capacidad de transporte dado que el SGLT2 ya reabsorbe el 90% de la glucosa filtrada.4 Entonces, cuando se inhibe el SGLT2, esto resulta en la entrega de un gran carga de glucosa al transportador SGLT1 que, en ese momento, está en su máxima capacidad de reabsorción, lo que puede explicar por qué vemos menos del 50% de la glucosa filtrada en la orina. Actualmente, las clases de fármacos SGTL2i no están aprobadas para su uso en pacientes con diabetes mellitus tipo 1. Existe temor de acidosis metabólica y posible cetoacidosis con la exposición a SGLT2i. Estos pacientes no han sido incluidos en los ensayos principales y los datos no pueden extrapolarse a este grupo.
Características farmacológicas de empagliflozina
Empagliflozin is an SGLT2 inhibitor with a higher selectivity for SGLT2 over SGLT1 (over >2500 veces). Su biodisponibilidad ronda el 75% y se absorbe rápidamente tras la administración oral. La empagliflozina tiene un Tmax de 1,5 horas y se une a las proteínas en un 86% y su vida media (T1/2) es de 13 horas y se elimina principalmente por vía fecal (40%) y renal (55%). .5.
Después de iniciar un iSGLT2, generalmente hay una disminución en la eGFR, un efecto que es reversible con el tiempo o después de suspender el medicamento. Varios modelos de hiperfiltración relacionada con la diabetes han demostrado que el aumento de la natriuresis distal en la mácula densa activa la retroalimentación túbuloglomerular, probablemente a través de un mecanismo relacionado con la adenosina; sin embargo, esto ha sido debatido por otros hallazgos que sugieren que el efecto principal es la vasodilatación posglomerular. en lugar de vasoconstricción preglomerular.6 Esto puede explicar los efectos de reducción de la microalbuminuria que se observan con estas clases de medicamentos. Otros efectos positivos a largo plazo pueden explicarse por una reducción de la presión intraglomerular.7
En individuos sanos, se ha demostrado que la empagliflozina se absorbe rápidamente después de su administración por vía oral. Los aumentos en la exposición a la albúmina urinaria parecen ser proporcionales a la dosis en el rango de dosis de empagliflozina (0.5 a 800 mg). Se han informado hallazgos similares con dosis entre 1 y 100 mg en pacientes japoneses sanos.8 Estos hallazgos pueden explicarse porque los japoneses generalmente tienen menos peso. También se ha observado que cuando se administra empagliflozina con alimentos, hay un ligero retraso en la absorción, aunque la Cmax fue menor con las comidas que cuando el fármaco se administra en ayunas, estos hallazgos no parecieron ser clínicamente significativos y el fármaco Puede administrarse con alimentos.
Se ha informado que las concentraciones plasmáticas de empagliflozina en dosis más altas, como 100 mg, son detectables hasta por 72 horas. Además, la FDA y según las directrices de la Conferencia Internacional sobre Armonización (ICH),9 recomienda que los ensayos clínicos implementen estrategias y recopilen datos en una región para determinar si existen diferencias en factores étnicos en otras regiones. Por ejemplo, no hay diferencias en los parámetros farmacocinéticos entre los egipcios y los alemanes blancos y no es necesario ajustar la dosis en estas poblaciones10 cuando se administran 25 mg de empagliflozina.
Estudios de hiperglucemia para empagliflozina
A mediados de los 2010s, los iSGLT2, incluida la empagliflozina, se sometieron a ensayos clínicos como terapia hiperglucémica. En ese momento, los pacientes con ERC avanzada fueron excluidos de los ensayos de fase 1 relacionados con la seguridad y la tolerabilidad.11 Hemos seleccionado ensayos emblemáticos que ayudaron a establecer la validez, seguridad y eficacia de la empagliflozina. El ensayo clínico de fase 3 2013 EMPA-REG MONO asignó al azar a adultos con hemoglobina glicosilada (HbA1c) entre 7 y 10 % sin tratamiento previo a placebo, sitagliptina o dosis de 10 o 25 mg de empagliflozina. En comparación con el placebo, la empagliflozina disminuyó la A1c en un 0,74 y un 0,85 % según la dosis, lo que fue una diferencia estadísticamente significativa comparable a la diferencia del 0,73 % observada con sitagliptina. Como criterios de valoración secundarios de eficacia, los investigadores descubrieron que la presión arterial sistólica se redujo en un promedio de 3,7 mmHg y el peso corporal se redujo en un promedio de 2,5 kg (en el grupo de dosificación de 25 mg), lo cual fue significativo en comparación con la sitagliptina y el placebo.12 El hallazgo de reducción El peso fue constante en el ensayo EMPA-REG MET de 2014, en el que se añadió empagliflozina a metformina, con una reducción similar de peso de 2,5 kg en el grupo de 25 mg.13 En este ensayo, la presión arterial sistólica como resultado exploratorio se redujo mediante un promedio de 4,8 mmHg en el grupo de dosis de 25 mg.
Después de EMPA-REG MONO y EMPA-REG MET, ensayos adicionales demostraron la eficacia de la empagliflozina como terapia complementaria a la metformina y la sulfonilurea (EMPA-REG METSU14) y la pioglitazona (EMPA-REG PIO15), lo que convierte al SGLT2i en un fármaco bien establecido. elección de medicación de segunda y tercera línea para pacientes con diabetes. En particular, la adición de empagliflozina a la sulfonilurea aumentó la incidencia de eventos de hipoglucemia informados, pero la incidencia de hipoglucemia no aumentó cuando se combinó con pioglitazona. Ambos ensayos demostraron una disminución de la presión arterial sistólica y del peso corporal en pacientes que usaban empagliflozina en comparación con sulfonilurea o pioglitazona solas.
La última historia de éxito de la empagliflozina como tratamiento para la hiperglucemia fue la publicación el 2015 del ensayo EMPA-REG BASAL.16 En este estudio participaron pacientes con diabetes mal controlada (HbA1c > 7%) a pesar de la insulina basal y, en algunos pacientes, el uso concomitante de metformina o sulfonilurea. En los pacientes inscritos a las 18 semanas, la HbA1c disminuyó un 0.7 % con la adición de 25 mg de empagliflozina en comparación con un 0,1 % con placebo. Este efecto disminuyó ligeramente en la semana 78, ya que a los investigadores se les permitió aumentar la insulina basal si era necesario después de la semana 18, pero aún así se observó una mejora significativa en la A1c. Como en estudios anteriores, la adición de empagliflozina mostró una disminución significativa en el peso corporal con dosis de 10 o 25 mg; sin embargo, solo se observó una disminución estadísticamente significativa en la presión arterial sistólica con una dosis de 10 mg.
En general, la empagliflozina surgió como una opción de tratamiento razonable para los pacientes con diabetes, ya sea como monoterapia, como terapia adicional sin insulina o como complemento a la terapia con insulina. Las recomendaciones de la Asociación Estadounidense de Diabetes se ampliaron en 2020 para especificar que los pacientes con diabetes tipo 2 con enfermedad cardiovascular aterosclerótica o enfermedad renal deben recibir un agonista SGLT2i o GLP-1 como parte de su estrategia para reducir la glucosa. Sin embargo, cabe señalar que esta recomendación se agregó como respuesta a los ensayos (que se analizan más adelante) que demuestran una mejora del riesgo cardiovascular y renal en esta población de pacientes.
La mayoría de los ensayos demostraron una mayor incidencia de infecciones del tracto urinario o genital con el uso de empagliflozina, lo que ha sido una de las principales críticas a los iSGLT2. Es de vital importancia tener en cuenta que los pacientes con eGFR<30mL/min/m2 were excluded from these earlier hyperglycemia trials. When comparing the different SGLT2i medications, the side effects do appear to be a class effect and all patients need to be warned of potential infection risk and hypovolemia.17
Estudios renales para SGLT2i y empagliflozina
Los beneficios renales de los iSGLT2 se han descubierto anteriormente en todos los estudios cardiovasculares, como resultados secundarios (EPMA REG, CANVAS18) y se analizarán más adelante en la sección cardiovascular de esta revisión. El primer ensayo que abordó los resultados renales como resultado primario fue el ensayo CREDENCE en 2{{20}}19,1 CREDENCE aleatorizó a 4401 pacientes con DM2, ERC (TFGe 30- menor que o igual a 90 ml/min/1,73 m2) y albuminuria (300–5000 mg/g), que se han mantenido estables con renina– bloqueo del sistema de angiotensina durante 4 semanas o más para recibir canagliflozina 100 mg o placebo. El estudio se detuvo temprano después de un análisis intermedio con una mediana de seguimiento de 2,62 años. Canagliflozina provocó una reducción del riesgo relativo del 30 % del resultado compuesto primario (ESKD, duplicación del nivel de creatinina sérica o muerte por causas renales o cardiovasculares). El grupo de canagliflozina también tuvo un riesgo 31 % menor de muerte cardiovascular, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular (HR 0,80; IC del 95 %, 0,67 a 0,95; P=0.01) y hospitalización por insuficiencia cardíaca (HR 0,61; 95 % IC, 0,47 a 0,80; P < 0,001).
Con estos claros beneficios renales de canagliflozina en pacientes con ERC albuminúrica y DM2, el segundo ensayo de resultados renales utilizando dapagliflozina se publicó en 2020. El DAPA-CKD aleatorizó a 4304 pacientes con ERC (TFGe 25–75 ml/min/1,73 m2), con o sin diabetes, albuminuria (200 a 5{{ 49}}00 mg/g), que se han mantenido estables con el bloqueo del sistema renina-angiotensina durante 4 semanas o más para recibir dapagliflozina 10 mg o placebo.2 Una vez más, el estudio se detuvo antes debido a la eficacia. El grupo de dapagliflozina tuvo una reducción del riesgo relativo del 44% de una combinación primaria de una disminución sostenida en la TFG estimada de al menos el 50%, ESKD o muerte por causas renales o cardiovasculares (HR 0,56; IC del 95%, 0,45 a 0,68; P < 0,001). Los beneficios cardiovasculares de dapagliflozina, o la clase SGLT2i, fueron claramente evidentes con una reducción del riesgo relativo del 29% de una combinación de muerte por causas cardiovasculares u hospitalización por insuficiencia cardíaca. El efecto de dapagliflozina fue sorprendentemente similar en pacientes con ERC con o sin diabetes. En la Figura 1 se pueden ver los principales ensayos con los diferentes iSGLT2i. Otro ensayo del mundo real que analizó los resultados renales con el uso de iSGLT2i fue CVD-REAL 3.19 Este ensayo de observación mostró que el uso de iSGLT2 se asoció con una disminución reducida de la TFGe (diferencia en la pendiente de iSGLT2 vs. otros fármacos hipoglucemiantes 1,53 ml/min/1,73 m2 por año, IC 95 % 1,34–1,72, p < 0,0001) y una menor incidencia de eventos renales mayores (cociente de riesgos instantáneos 0,49, IC 95 % 0,35–0,67; p < 0,0001) . Además, estos hallazgos fueron consistentes entre los subgrupos y las diferentes regiones del mundo.
Recientemente se publicó el ensayo de resultados renales específico de empagliflozina (EMPA-KIDNEY).
The EMPA-KIDNEY is the third of the kidney outcome trials for the SGLT2i class. EMPA-KIDNEY randomized 6609 patients to empagliflozin 10mg, versus placebo, to test its effect on kidney disease progression (ESKD, a sustained eGFR below 10mL/min/1.73m2, kidney death, or a sustained ≥40% decline in eGFR) and cardiovascular death.20 EMPA-KIDNEY included patients with more advanced CKD without albuminuria (eGFR > 45 down to 20mL/min/1.73m2 ) or patients with CKD stage 1–3a (eGFR 45->90 mL/min/ 1,73m2 ) con relación albúmina:creatinina urinaria mayor o igual a 200 mg/g (o relación proteína:creatinina mayor o igual a 3 {{30}}0 mg/g). La edad media fue de 63,8 años, el 54% no tenía antecedentes de DM y el FGe medio fue de 37,5 ml/min/1,73 m2. Con una mediana de 2,0 años de seguimiento, la progresión de la enfermedad renal o la muerte por causas cardiovasculares se produjo en 432 de 3.304 pacientes (13,1%) en el grupo de empagliflozina y en 558 de 3.305 pacientes (16,9%) en el grupo de placebo (riesgo ratio, 0,72; intervalo de confianza [IC] del 95 %, 0,64 a 0,82; P < 0,001). Los resultados también fueron consistentes entre pacientes con y sin diabetes. Estos datos fueron comparables a los beneficios de resultados concretos anteriores de ensayos con canagliflozina y dapagliflozina. Estos datos se presentaron en la reunión de la Semana del Riñón de la Sociedad Estadounidense de Nefrología de 2022 con gran fanfarria y entusiasmo.
Figura 1 Ensayos clínicos seleccionados de inhibidores de SGLT2 en ECV y ERC. *Significativo para muerte CV o HHF pero no para MACE. Con autorización de Jefferson Triozzi. Disponible en: https://www.grepmed.com/images/12169/ebm-table-inhibitors-cvd-visualabstract. Abreviaturas: ASCVD, enfermedad cardiovascular aterosclerótica; DM2, diabetes mellitus tipo 2; ERC, enfermedad renal crónica; eGFR: tasa de filtrado glomerular estimada; CV, cardiovascular; IM: infarto de miocardio; SCr: creatinina sérica; ESKD, enfermedad renal en estado terminal; IC: insuficiencia cardíaca; GDMT, terapia médica dirigida por guías; MACE: eventos cardíacos adversos mayores; HHF, hospitalización por insuficiencia cardíaca.
Los inhibidores de SGLT2 se están convirtiendo y deberían ser un tratamiento de primera línea, junto con los bloqueadores del SRAA, para el manejo de pacientes con ERC dados sus beneficios cardiorrenales. Su seguridad continúa confirmándose con ensayos aleatorios más amplios. Específicamente, el problema de la amputación y la fractura que se observó anteriormente en el ensayo CANVAS ahora está en línea con el placebo en los ensayos DAPA-CKD y EMPA-KIDNEY. Las infecciones micóticas y del tracto urinario siguen siendo un problema, pero una mejor detección y seguimiento con experiencia de uso en el mundo real debería hacer que estos problemas sean menos frecuentes.
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