Papel de EIF5A en la función mitocondrial

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Resumen:El factor de iniciación de la traducción eucariota 5A (eF5A) es una proteína conservada evolutivamente que se une a los ribosomas para facilitar la traducción de motivos peptídicos con prolinas consecutivas o combinaciones de prolinas con glicina y aminoácidos cargados. También se ha relacionado con otras funciones moleculares y procesos celulares, como la exportación de ARNm nuclear y la descomposición, proliferación, diferenciación, autofagia y apoptosis del ARNm. El creciente interés en elF5A se relaciona con su asociación con la patogénesis de varias enfermedades, incluido el cáncer, la infección viral y la diabetes. También se ha propuesto como un factor antienvejecimiento: sus niveles disminuyen en las células envejecidas, mientras que los niveles crecientes de elF5A activo dan como resultado el rejuvenecimiento de los sistemas inmunitario y vascular y una mejor cognición cerebral. Datos recientes han relacionado el papel de eIF5A en algunas patologías con su función en el mantenimiento de mitocondrias sanas. El factor de iniciación de la traducción eucariota 5A está regulado al alza bajo el metabolismo respiratorio y su deficiencia reduce el consumo de oxígeno, la producción de ATP y los niveles de varias enzimas metabólicas mitocondriales, además de alterar la dinámica de las mitocondrias. Sin embargo, aunque todos los datos acumulados vinculan fuertemente a eIF5A con la función mitocondrial, aún se desconocen el papel molecular preciso y los mecanismos involucrados. En esta revisión, discutimos los hallazgos que vinculan eIF5A y las mitocondrias, especulamos sobre su papel en la regulación de la homeostasis mitocondrial y destacamos su potencial como objetivo en enfermedades relacionadas con el metabolismo energético.

Palabras clave:elF5A; mitocondrias; traducción; espermidina; respiración mitocondrial; OXFOS; TCA

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1. La función molecular de eIF5A

Aunque se descubrió hace casi 50 años, el factor de iniciación de la traducción eucariota 5A (eF5A) sigue siendo enigmático en muchos aspectos. eIF5A es una proteína pequeña, ubicua y esencial altamente conservada en eucariotas y arqueas [1]. También es muy abundante: se encuentra entre las 100 proteínas más abundantes en Saccharomyces cerevisiae, con aproximadamente 273,000 copias por célula, que es casi el doble de la cantidad de ribosomas [2]. Originalmente clasificado como un factor de iniciación de la traducción 3,4], posteriormente se informó que las funciones principales de elF5A son promover el alargamiento de la traducción de ARNm en secuencias que codifican motivos peptídicos específicos y ayudar en la terminación estimulando la hidrólisis de peptidil-tRNA [5-11].

En la mayoría de los eucariotas, eIF5A presenta dos isoformas, TIF5A y TIF51B en levadura, y EIF5A1 y EIF5A2 en humanos, que comparten una identidad de secuencia de aminoácidos de más del 90 por ciento en cada organismo y se expresan en diferentes condiciones. Aquí, nos referimos a las isoformas expresadas con mayor frecuencia, Tif51A en levadura y EIF5A1 en humanos, como elF5A. Es la única proteína celular conocida que contiene el aminoácido inusual y esencial hipusina (Ne-(4-amino-2-hidroxibutil)lisina). La hipusinación es crítica para la función de eF5A y resulta de una reacción postraduccional de dos pasos que requiere dos enzimas, desoxihipusina sintasa (DHPS) y desoxihipusina hidroxilasa (DOHH) (Figura 1). Primero, DHIPS transfiere el resto aminobutilo de la poliamina espermidina al grupo e-amino de un residuo de lisina específico (Lys51 en levadura y Lys50 en humanos) para generar un intermediario. En segundo lugar, DOHH cataliza de forma inmediata e irreversible la hidroxilación del residuo de desoxihipusina a hipusina, lo que produce la forma activa hvpusinada y madura de elF5A [12].cistanchEn consecuencia, elF5A intracelular con guión (hyp-elF5A) se correlaciona con la actividad de elF5A celular. El factor de iniciación de la traducción eucariota 5A puede sufrir otras modificaciones postraduccionales, como la acetilación (en los residuos Lys47 y Lys68), que se supone que excluye la separación silábica [13,14], o la fosforilación (en Ser2) [15l, cuyo papel es no completamente entendido.

Figura 1. Vía de la poliamina-hipusina y sus inhibidores farmacológicos. El sustrato de espermidina para la formación de guiones elF5A se obtiene mediante la conversión de la poliamina ornitina en putrescina por la enzima ornitina descarboxilasa (ODC); a continuación, la espermidina sintasa (SPDS) sintetiza la espermidina a partir de la putrescina. Alternativamente, la espermidina se convierte en espermina por la espermina sintasa (SPMS). La modificación con hipusina del residuo de lisina-50(humana) o lisina-51 (levadura) de elF5A se produce mediante la adición de espermidina a través de dos reacciones enzimáticas consecutivas.cistancheEn primer lugar, la desoxihipusina sintasa (DHPS) transfiere el grupo aminobutilo de la espermidina al grupo amino de la lisina generando un sustrato intermedio, que no se acumula. En segundo lugar, la desoxihipusina hidroxilasa (DOHH) agrega un grupo hidroxilo y forma el residuo de hipusina de eF5A, que confiere la actividad a la proteína. La modificación postraduccional de elF5A puede suprimirse mediante inhibidores de DHPS y DOHH, pero también mediante la inhibición de ODC, la enzima limitante de la velocidad para la biosíntesis de espermidina. El procesamiento de las figuras se realizó con el software BioRender.

Cistanche puede antienvejecimiento

Con respecto a la estructura de elF5A, en las últimas décadas se han publicado diferentes estudios, cuyos temas van desde arqueas hasta humanos, [16-18] que muestran cómo hyp-elF5A se pliega en una estructura de dos dominios de carácter predominantemente -hoja, en que la porción N-terminal alberga la característica única de eIF5A, el residuo de hipusina [19]. Este residuo está ubicado en la punta de un bucle extendido, no estructurado y expuesto (bucle de hipusina) que se asemeja a un ARNt. Después de unirse al complejo ribosómico 80S ya formado, se predice que hyp-elF5A se encontrará adyacente al ARNt del sitio P superpuesto al sitio E [20-22]. De esta manera, hyp-elF5A evita que los ribosomas se detengan en secuencias específicas al proyectar el dominio que contiene hipusina hacia el sitio P para restringir estéricamente la posición del residuo colocado en él. Específicamente, hyp-elF5A estimula la síntesis de proteínas al favorecer la formación de enlaces peptídicos entre residuos de aminoácidos críticos que se sabe que son sustratos deficientes para la reacción, como tramos de tres o más residuos de prolina consecutivos (PPP) o motivos de poliprolina, pero también combinaciones de prolina, glicina y aminoácidos cargados [9-11]. Por lo tanto, hyp-elF5A ayuda en la traducción de solo una parte de la población total de ARNm, que es su característica distintiva. En relación con su papel principal en la traducción, hyp-elF5A también se puede localizar en el retículo endoplásmico (RE), donde se asocia con los ribosomas unidos a la membrana del RE, y parece facilitar la translocación cotraduccional de algunas proteínas en el RE, como el colágeno [23-26].beneficios de la cistanchePor lo tanto, el bloqueo de la separación silábica de elF5A regula al alza las chaperonas inducidas por el estrés en la levadura [25] y conduce al estrés del RE en las células de mamíferos [26,27]. Varios estudios han indicado que elF5A está involucrado en procesos que no están directamente relacionados con la síntesis de proteínas. Las características estructurales de elF5A sugieren que ofrece el potencial para interactuar con los ácidos nucleicos. El dominio C-terminal se parece al dominio de choque frío (CSD), común en las proteínas de unión a ADN y ARN, mientras que el N-terminal lleva el residuo de hipusina, que contiene dos cargas positivas y se parece a la espermidina, una molécula conocida por interactuar específicamente con ADN y ARN. De hecho, se ha informado que hyp-elF5A se une a algunas moléculas de ARN de una manera específica de secuencia [28,29] y ayuda con el transporte de ARNm recién generados desde el núcleo al citoplasma [28,30]. Además, los mutantes de eF5A ejercen un impacto considerable en el equilibrio entre el reclutamiento de ARNm en los ribosomas para su traducción y su degradación [24,31,32], lo que sugiere que elF5A desempeña una función en los pasos de la descomposición del ARNm aguas abajo del decapado [24,31]. Archaeal IF5A también juega un papel en el metabolismo del ARN como una proteína pluriempleo que se asocia con los ribosomas pero también ejerce actividad de ARNasa [33].

Como se indicó anteriormente, hyp-elF5A ayuda en la traducción de proteínas específicas que contienen motivos críticos en sus secuencias de aminoácidos, aunque es probable que actualmente solo conozcamos una pequeña porción de sus objetivos directos. Por lo tanto, el papel clave que juega elF5A en diferentes procesos celulares se debe principalmente al amplio espectro de funciones celulares que presentan sus objetivos directos. Una de las principales funciones de hyp-elF5A reside en la proliferación celular y el desarrollo animal. El factor de iniciación de la traducción eucariota 5A y su división son esenciales para la proliferación celular en eucariotas, y la interrupción de los genes eIF5A o DHPS, así como los inhibidores de DHPS, provocan la detención del crecimiento y fuertes efectos antiproliferativos, incluida la apoptosis [13,{{ 9}}]. Hyp-eF5A también media la autofagia eficiente a través de la traducción del factor de transcripción maestro de autofagia TFEB y la proteína ATG3, esta última involucrada en la lipidación de LC3B y la formación del autofagosoma [42,43]. Además, elF5A juega un papel importante en la organización adecuada del citoesqueleto y la forma celular [44-46] a través de la traducción de forminas en eucariotas. En la levadura, se necesita elF5A para la traducción de la formina Bnil que contiene poliprolina, que está involucrada en el crecimiento polarizado durante el apareamiento [47]. En consecuencia, se ha demostrado una conexión mecánica entre elF5A y diáfano, la forma involucrada en el ensamblaje de cables ricos en actina durante el cierre dorsal embrionario de Drosophila y la migración de células madre neurales [48]. También se ha descrito que Hyp-elF5A promueve la migración celular, la invasión y la metástasis al controlar la expresión de un conjunto de moléculas de señalización clave que incluyen RhoA y la quinasa asociada a Rho, dos proteínas reguladoras del citoesqueleto involucradas en la promoción de la migración celular [49], y regulando directamente la biosíntesis de MYC en motivos de pausa específicos [50]. Específicamente, se ha demostrado que la isoforma EIF5A2 promueve la transición epitelial-mesenquimatosa en varios tipos de células cancerosas [5]. El factor de iniciación de la traducción eucariota 5A también se ha implicado en la regulación de la apoptosis, pero el mecanismo involucrado parece enredado dado que esta función parece ser opuesta a la promoción de la proliferación [52-54]. Recientemente se ha descubierto que, en respuesta al estrés, hyp-elF5A promueve la traducción del factor supresor tumoral y pro-apoptótico p53, que contiene motivos de poliprolina sensibles a la acción de elF5A [55] y funciona como factor de transcripción encargado de desencadenando una variedad de programas antiproliferativos.

El papel esencial que desempeña eF5A en los procesos celulares mencionados implica a esta proteína en la patogénesis de una amplia variedad de enfermedades humanas. La creciente evidencia sugiere que hyp-elF5A juega un papel importante en la modulación de la propagación del virus. Se ha definido como un cofactor esencial del factor de transporte Rev del virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1). A través de la unión específica de Rev, participa en la translocación de ARNm virales no empalmados a través de la envoltura nuclear [56] y puede comportarse como una proteína transportadora nucleocitoplasmática [57]. Aunque el VIH fue el primer virus sugerido para requerir elF5A, este factor también participa en la replicación de otros virus, como el virus Marburg (MARV) y el virus Ébola [58]. La segunda patogénesis humana con un vínculo bien definido con elF5A es la diabetes. En modelos de diabetes en ratones, hyp-elF5A en las células de los islotes pancreáticos es responsable de la traducción de las transcripciones inducidas por citoquinas, así como de la activación y proliferación de las células T colaboradoras [41,59,60]. Los dos genes parálogos que codifican elfF5A, EIF5A y EIF5A2 se expresan en condiciones diferentes. EIF5A1 se expresa de manera ubicua en todos los tejidos y tipos de células de mamíferos, mientras que EIF5A2 muestra una expresión restringida en tejido sano (siendo casi indetectable), pero se sobreexpresa en ciertos tejidos o células cancerosas. La sobreexpresión de ambas isoformas de elF5A se ha observado en varios tumores y desencadena la migración celular, la invasión y la metástasis del cáncer (consulte la revisión [51] para obtener más detalles), pero EIF5A2 se considera un oncogén potencial y un marcador de diagnóstico o pronóstico [61,62] porque se asocia con supervivencia deficiente, estadio avanzado de la enfermedad, respuesta deficiente a los fármacos quimioterapéuticos y metástasis. Se han identificado variantes genéticas de elF5Agenes como la base de ciertos trastornos raros del neurodesarrollo en humanos [63].

La inhibición de la función elF5A ha surgido como un objetivo potencial para el tratamiento de las enfermedades mencionadas. La inhibición de la separación silábica de eIF5A se puede lograr mediante inhibidores de DHPS, como GC7(N1-guanil-1,7-diamonheptano), desoxiespergualina o semapimod; inhibidores de DOHH, como ciclopirox, deferiprona o mimosina; o inhibidores de la ornitina descarboxilasa (ODC), como DFMO (difluoro metil ornitina) (Figura 1). DFMO es un inhibidor irreversible de ODC, que es la enzima limitante de la biosíntesis de poliaminas. Por lo tanto, DFMO actúa para reducir los niveles de poliamina y no inhibe específicamente la separación silábica de eIF5A [64]. El DFMO se ha utilizado para disminuir la replicación de varios virus de ARN, incluidos el Ébola, el dengue, el Zika, la poliomielitis y el virus Coxsackie [58,65] y en la prevención/terapia del cáncer [66]. La deferiprona y su análogo estructural, el ciclopirox, se utilizan en el tratamiento de la sobrecarga de hierro y las infecciones fúngicas, respectivamente. Sin embargo, los tres inhibidores de DOHIH afectan la actividad de otras enzimas, como la enzima prolina hidroxilasa [37]. Entre los inhibidores de DHPS conocidos, GC7, un derivado de diaminoheptano, es el inhibidor más eficiente (K; valor para GC7, 0.01 uM, en comparación con Km para espermidina, 4.5 uM) [67] y se usa ampliamente en la actualidad para inhibir la depuración de elF5A en células de mamíferos [68,69]. Actualmente no existen inhibidores que actúen directamente sobre elF5A o, más selectivamente, sobre elF5A2: esta es una posible vía para futuras investigaciones y desarrollos.

Por último, el papel de elF5A en el envejecimiento se ha estudiado ampliamente en la última década. ElF5A está implicado en la memoria a largo plazo, la respuesta inmune adaptativa, la función cardiovascular y la función mitocondrial; las fallas de estos procesos son características del envejecimiento [70]. En esta revisión, nos centramos en la relación entre eF5A y el metabolismo mitocondrial, así como en las enfermedades relacionadas con las mitocondrias, con la intención de proporcionar un resumen de los datos recientes que vinculan elF5A con las mitocondrias en diferentes organismos.

2. Metabolismo mitocondrial en salud y enfermedad

Las mitocondrias son los principales productores de energía en forma de ATP, que se requiere para procesos celulares clave. Como tales, son esenciales para la vida eucariótica. Las mitocondrias se derivan de la endosimbiosis de o-proteobacteria y albergan varias vías metabólicas, como el ciclo del ácido tricarboxílico (TCA), la oxidación y la síntesis de lípidos.colesterol cistancheEl ciclo TCA y la cadena de transporte de electrones (ETC) generan ATP a partir del gradiente redox [71]. Estos orgánulos subcelulares bicapa contienen dentro de su propio genoma (ADNmt) 8 o 13 genes codificadores de proteínas (en vasto y humano, respectivamente) que codifican proteínas críticas principalmente implicadas en la fosforilación oxidativa (OXPHOS) [72]. Este genoma se replica y transcribe independientemente del genoma nuclear, pero ambos genomas deben trabajar juntos para garantizar el correcto funcionamiento celular. Alrededor de 1500 proteínas codificadas en el núcleo están dirigidas a las mitocondrias, lo que requiere un sistema complejo de importación, procesamiento y ensamblaje [73]. Al procesar el oxígeno para proporcionar energía para la función celular, las mitocondrias se han convertido en actores centrales en la vida aeróbica y son fundamentales en muchos aspectos de la salud, las enfermedades y el envejecimiento [74-76]. Cuando los electrones escapan como subproducto de la respiración oxidativa y reducen parcialmente el oxígeno, las mitocondrias generan especies reactivas de oxígeno (ROS). Esto sucede incluso en condiciones normales de reducción eficiente de oxígeno [77,78]. En condiciones de enfermedad, las mitocondrias se vuelven disfuncionales y generalmente presentan tres deficiencias principales: exceso de emisión de ROS, OXPHOS desacoplado y absorción anormal de Ca2 [79,80]. Estos defectos desencadenan daños en las macromoléculas y alteraciones en el suministro de energía, el entorno redox, la señalización mitocondrial y la viabilidad celular. Para atenuar estos efectos negativos, las mitocondrias han desarrollado diferentes vías de control de calidad para mantener sus funciones críticas y reducir el estrés mitocondrial. Una vía clave de control de calidad es la mitofagia, la eliminación autofágica específica de las mitocondrias [81].efectos secundarios de la cistanche deserticolaAdemás, las mitocondrias muestran una naturaleza muy dinámica a través de procesos de fusión y fisión, lo que les permite adaptarse a diferentes tensiones mediante la remodelación de las redes mitocondriales [82,83]. Otra vía esencial de control de calidad es la respuesta al estrés causado por defectos de importación y alteración del metabolismo lipídico, que consiste en la inducción de componentes de respuesta al choque térmico y atenuación de la traducción[84]. Además, las mitocondrias pueden detectar el mal plegamiento de las proteínas de la matriz e inducir un programa transcripcional adaptativo para garantizar el mantenimiento de la proteostasis mitocondrial [85]. Cuando el daño celular es demasiado grande, las mitocondrias juegan un papel importante en la señalización de la muerte celular apoptótica [86].

La función mitocondrial disminuye durante el envejecimiento del cerebro [87-89], pero también en los tejidos musculares, cardíacos, hepáticos y adiposos envejecidos [90]. Así, en células envejecidas, hay una reducción en el número y densidad de mitocondrias, así como en la producción de biogénesis mitocondrial [91] y la capacidad/actividad de la cadena respiratoria [92,93]. Las células envejecidas también muestran una dinámica mitocondrial alterada, una disminución en la mitofagia y los sistemas de control de calidad mitocondrial, y un mayor daño en el ADNmt [83,94]. Dada su función esencial en las células, la disfunción mitocondrial puede afectar en última instancia a varios procesos biológicos y se ha convertido en una característica destacada de enfermedades metabólicas, cardiovasculares, inflamatorias y neurodegenerativas; cáncer; y muchas enfermedades relacionadas con la edad [95-99]. Debido a esto, es importante comprender los mecanismos de la biología mitocondrial para permitir el desarrollo de tratamientos efectivos.

3. La expresión de las isoformas elF5A responde de manera diferencial al estado metabólico celular

La mayoría de los eucariotas contienen dos genes parálogos que codifican dos isoformas altamente homólogas de elF5A. Estos dos genes muestran un patrón de expresión claramente diferencial en mamíferos y levaduras, lo que sugiere una especialización funcional diferente, que, sin embargo, aún no ha sido claramente documentada en términos moleculares. La información más actual sobre la regulación diferencial de las isoformas de elF5A se ha obtenido de estudios en levadura e indica la influencia del estado metabólico y respiratorio celular.

La adaptación del metabolismo celular a las circunstancias externas es importante para la mayoría de los organismos, y especialmente para la levadura, que se enfrenta a un entorno en constante cambio. La expresión de las isoformas de elF5A muestra un patrón de regulación opuesto en condiciones fermentativas y respiratorias. Las células de levadura tienden a un metabolismo fermentativo más que respiratorio. Aunque energéticamente menos eficiente que la respiración, en términos de producción de ATP, la fermentación permite que las actividades celulares avancen a tasas más altas y permite un crecimiento y una supervivencia más competitivos. Este metabolismo fermentativo preferido también se encuentra en células cancerosas de mamíferos, en las que se prioriza el aumento de la biomasa [100].

Los genes de levadura de fermentación y glucólisis se inducen en presencia de oxígeno y glucosa, mientras que los genes implicados en el uso de fuentes alternativas de carbono, incluidas las enzimas respiratorias del ciclo TCA, ETC y OXPHOS, están sujetos a la represión de la glucosa [{{0} }]. Los niveles altos de glucosa mantienen la actividad de la proteína quinasa A y se dirigen a las vías de señalización del complejo de rapamicina 1 (TORC1), lo que promueve la proliferación e inhibe la respiración mitocondrial. En estas condiciones, TIF51A se expresa constitutivamente mientras que TIF51B se expresa pobremente, siendo casi indetectable. Al igual que otras proteínas involucradas en la traducción [104-106], Tif51A es altamente activa y está regulada positivamente por TORC1 para acoplar la actividad biosintética a la abundante disponibilidad de nutrientes [107]. Después de que la glucosa se vuelve limitante y con suficiente oxígeno, las células de levadura cambian su metabolismo a respiración aeróbica. Durante esta transición, la expresión de TIF51A aumenta de dos a cuatro veces [107, al igual que la de los genes involucrados en el ciclo TCA, ETC y OXPHOS [101-103,108,109], mientras que la expresión de TIF51B disminuye continuamente. A medida que cae la concentración de glucosa, TORC1 se inactiva, lo que lleva a una reducción lenta en la traducción y síntesis de los componentes ribosómicos [104-106]. Esto significa que el crecimiento celular es lento y se necesita menos traducción citoplasmática, pero, sorprendentemente, se demanda más proteína elF5A [107]. En consecuencia, tras el crecimiento exponencial en condiciones no fermentativas, como glicerol o etanol, los niveles de ARNm de TIF51A también aumentan significativamente en comparación con los niveles durante el crecimiento exponencial en glucosa, mientras que los niveles de TIF51B están regulados a la baja [107]. Los principales factores implicados en la reprogramación metabólica de la levadura entre los dos estados fisiológicos alternativos, la fermentación y la respiración, son la proteína quinasa A, Snf1 y los factores de transcripción sensibles al hemo/oxígeno Hap1 y el complejo Hap2/3/4/5. En la transición, Hap1 y Hap4 se inducen y regulan al alza genes implicados en procesos respiratorios, como el ciclo TCA, ETC y OXPHOS [101,110-113]. Hap1 también es el factor de transcripción involucrado en la regulación positiva de la expresión de TIF51A después del cambio metabólico al crecimiento respiratorio; esta regulación se pierde en un mutante hap1 [107]. Hap1 responde al aumento en los niveles celulares de hemo causado por el aumento del flujo metabólico en el ciclo TCA producido en condiciones respiratorias [108,109,111,114]. Sorprendentemente, la regulación genética de elF5A es claramente diferente de la de otros factores de traducción. La expresión de la mayoría de los factores de traducción disminuye después de este cambio metabólico, pero Tif51A muestra una regulación única y dual con una reducción inicial causada por la inactivación de TORC1 y un aumento progresivo posterior a través de la acción de Hap1 [107]). Esto destaca claramente el papel esencial de elF5A en el proceso respiratorio.

Por el contrario, los niveles elevados de oxígeno/hem conducen a la represión de TIF51B a través de la acción sinérgica de las dos proteínas represoras de unión al ADN Rox1 y Mot3 [115-118], con Rox1 activado por Hap1 unido a hemo [110]. Sin embargo, en condiciones hipóxicas y niveles reducidos de hemo y hierro, la expresión de la proteína Tif51A cae. Se sugiere que el mecanismo de esta regulación negativa sea la combinación de una disminución de la actividad de DOHH, que utiliza oxígeno como sustrato en la hidroxilación de eF5A [119], y la acción de Hap1, que también puede actuar como represor [107]. . Por otro lado, Hall, que actúa como represor en condiciones de hipoxia, regula a la baja ROX1, lo que induce la expresión de TIF51B [120].

En levadura, el control de ambas isoformas de elF5A por parte de Hall a través de la activación/represión de la expresión de TIF51A y la represión/activación de TIF51B mediada por Roxy permite la regulación opuesta de dos genes por un solo factor de transcripción. Por lo tanto, esta expresión diferencial afecta diferentes resultados metabólicos, con Tif51A promoviendo la respiración y Tif51B promoviendo la glucólisis anaeróbica. Cabe señalar que la proteína Hap1 de levadura no presenta homólogos en células de mamíferos, pero no se puede descartar la existencia de otro factor de transcripción no homólogo que media una regulación similar de las isoformas humanas EIF5Al y EIF5A2. De hecho, hay ejemplos de diferentes expresiones de isoformas humanas de eIF5A conectadas a diferentes resultados metabólicos. En las muestras de pacientes con carcinoma hepatocelular humano (ACC), por lo general se muestra una reprogramación del metabolismo intracelular. EIE5A2 estaba regulado al alza. Además, la expresión ectópica de EIF5A2 en células hHCC aumentó la expresión de las enzimas de la glucólisis junto con la lactato deshidrogenasa, promoviendo la glucólisis anaeróbica [121]. Por lo tanto, la captación de glucosa y la secreción de lactato aumentaron a través de la regulación positiva de las enzimas glucolíticas, que es la reprogramación metabólica más común de la mayoría de las células cancerosas [122].

Además, elF5A se ha identificado como esencial para la expresión del factor 1 inducible por hipoxia de mamíferos (HIF-1a), el factor de transcripción regulador maestro de la respuesta adaptativa celular a la hipoxia [119]. El factor de iniciación de la traducción eucariota 5A en su forma acetilada, que es inactiva, aumenta bajo largos períodos hipóxicos y es responsable de la disminución de la actividad de HIF-1. Aunque el mecanismo subyacente a la expresión de eIF5A y HIF-1 aún no se ha dilucidado, esta regulación convierte a elF5A en un objetivo terapéutico atractivo porque HF-1 media la respuesta adaptativa en el entorno hipóxico de los esferoides tumorales [119,123].

En resumen, los datos de levadura y humanos respaldan la expresión diferencial de los genes EIF5A1 y EIF5A2 relacionados con el estado metabólico de las células, aunque no está claro si esta expresión diferencial es la causa o la consecuencia del estado metabólico celular. Queremos enfatizar que muchos estudios que investigan la función de elF5A en modelos de mamíferos utilizan el inhibidor de hipusina GC7, que, hasta la fecha, se cree que reduce la separación de sílabas de ambas isoformas de elF5A. Si cada isoforma de elF5A promueve un tipo diferente de metabolismo, es decir, glucólisis aeróbica o anaeróbica, los resultados que inhiben la separación simultánea de ambas isoformas son más difíciles de interpretar.

Este artículo está extraído de Int. J. Mol. ciencia 2022, 23, 1284. https://doi.org/10.3390/ijms23031284 https://www.mdpi.com/journal/ijms