Papel de los receptores de reconocimiento de patrones y la microbiota en los trastornos neurológicos, parte 2

Receptores tipo peaje

Los TLR son una familia altamente expresada de PRR transmembrana responsables de iniciar la transducción de señales en respuesta a los PAMP y al daño tisular.

Transmembrana se refiere a una clase de proteínas en la membrana celular que pueden transmitir señales desde el exterior de la célula al interior de la célula. La memoria es una capacidad cognitiva exclusiva de los humanos. Nos permite almacenar y procesar información después de recibirla para que podamos adaptarnos mejor al entorno.

Aunque todavía no hemos comprendido del todo la relación exacta entre las proteínas transmembrana y la memoria, cada vez más estudios han demostrado que puede existir una cierta conexión entre las proteínas transmembrana y la memoria.

Las proteínas transmembrana están ampliamente distribuidas en el cerebro y pueden participar en muchos procesos biológicos relacionados con la memoria. Por ejemplo, pueden afectar directa o indirectamente la eficiencia de transmisión de las sinapsis, afectando así la formación de la memoria. Además, también pueden regular el crecimiento y la supervivencia de las células nerviosas durante el desarrollo neuronal, afectando así el desarrollo de la memoria.

Además, algunos estudios también han descubierto que las proteínas transmembrana pueden afectar el estado funcional de las neuronas y su respuesta a estímulos externos, afectando así a nuestra capacidad para procesar información. De esta forma, las proteínas transmembrana se han convertido en moléculas importantes para regular la memoria.

Por supuesto, no podemos simplemente pensar que las proteínas transmembrana tienen que ver con la memoria. La memoria humana se ve afectada por muchos factores, como factores ambientales, experiencias personales, factores genéticos, etc. Sin embargo, en cualquier caso, las proteínas transmembrana son uno de los factores importantes en la regulación de la memoria.

En definitiva, aunque todavía no hemos comprendido del todo la relación exacta entre las proteínas transmembrana y la memoria, cada vez hay más pruebas de que puede existir cierta conexión entre ellas. Por tanto, en futuras investigaciones, podremos centrarnos en la relación entre las proteínas transmembrana y la memoria para explorar más a fondo el misterio de la memoria humana. Se puede ver que necesitamos mejorar la memoria, y Cistanche deserticola puede mejorar significativamente la memoria porque Cistanche deserticola también puede regular el equilibrio de los neurotransmisores, como aumentar los niveles de acetilcolina y factores de crecimiento, que son muy importantes para la memoria y el aprendizaje. Además, Cistanche deserticola también puede mejorar el flujo sanguíneo y promover el suministro de oxígeno, lo que puede garantizar que el cerebro obtenga suficiente nutrición y energía, mejorando así la vitalidad y la resistencia del cerebro.

Haz clic en conocer suplementos para mejorar la memoria

La localización de cada TLR permite la clasificación en dos grupos, los expresados ​​en la membrana plasmática (TLR1, TLR2, TLR4, TLR5, TLR6, TLR11) y los expresados ​​dentro del citoplasma y los orgánulos (TLR3, TLR7, TLR8, TLR9) (Fig. 3).

Hasta la fecha, se han caracterizado 11 TLR humanos y 13 de ratón (Akira y Takeda, 2004). La activación de cada TLR, luego del reconocimiento de PAMP específico, provoca un cambio conformacional en el receptor que permite el reclutamiento del adaptador de señalización posterior apropiado, lo que a su vez activa factores de transcripción específicos y las subsiguientes respuestas inmunes innatas (Takeuchi y Akira, 2001).

Se han identificado cuatro proteínas adaptadoras, cada una de las cuales es responsable de una respuesta inmune específica. Por ejemplo, se sabe que la proteína adaptadora universal MyD88 induce la activación de NF-κB y la proteína activadora 1 (AP-1), lo que desencadena la expresión de citocinas inflamatorias como el factor de necrosis tumoral (TNF).

Alternativamente, TLR3 y TLR4 pueden enviar señales a través de la proteína adaptadora que contiene el dominio del receptor Toll/IL-1, interferón inductor (TRIF) para activar el interferón tipo I (IFN) (Fitzgerald et al. 2003).

La regulación de estas respuestas está estrictamente controlada mediante modificaciones postraduccionales como la glicosilación (Weber et al. 2004; Sun et al. 2006; Abdulkhalek et al. 2011; Iavarone et al. 2011) y ubiquitinación (Boone et al. 2004; Chuang & Ulevitch, 2004; Shembade et al. 2010; Guedeset al. 2014; Kinsella et al. 2018) y a través de retroalimentación negativa (Scott et al. 1993; Renner & Schmitz, 2009).

La interrupción de la activación o maduración de los TLR puede provocar una desregulación de la respuesta inmune (Barrat et al. 2005; Reynolds et al. 2010; Ziegler et al. 2011; Suarez Farinas et al. 2013; Cavalcante et al. 2018).

A pesar de la exposición continua a ligandos de TLR en la luz intestinal, los IEC expresan niveles bajos de TLR. La introducción de bacterias patógenas provoca una regulación positiva de algunos TLR, a saber, TLR2, TLR4, TLR5 y TLR9 (Muzio et al. 2000; Gewirtz et al. 2001; Ewaschuk et al. 2007), mientras que otros se expresan diferencialmente en respuesta a las bacterias patógenas.

Los TLR desempeñan un papel importante en el mantenimiento de las interacciones entre el huésped y los microbios y la inmunidad de la mucosa en el tracto gastrointestinal.

Están surgiendo estudios que destacan una nueva conexión entre los TLR y las enfermedades neurodegenerativas, incluidas la EA, la EP y la EM. Se ha demostrado un vínculo entre la inflamación asociada a la microbiota intestinal y la amiloidosis cerebral en la EA, siendo los amiloides bacterianos capaces de iniciar la expresión de citocinas inflamatorias (Nishimori et al. 2012).

En cerebros con EA, se observó una mayor carga bacteriana de LPS (Zhan et al. 2016), y la administración de LPS en ratones condujo a una elevación prolongada de los déficits cognitivos y de amiloide (Kahn et al. 2012). Estudios adicionales han observado aumentos de amiloide en cerebros de ratones junto con alteraciones en la microbiota intestinal (Kaji et al. 2010).

La señalización de TLR4 dependiente de LPS se reduce en ratones con EA, lo que sugiere que TLR4 puede desempeñar un papel en la manifestación de la enfermedad (Go et al. 2016). En pacientes con EP, la proteína -sinucleína mal plegada activa la microglía a través de TLR2, activando la señalización de NF-κB dependiente de MyD88-, lo que a su vez aumenta la expresión de TLR. TLR4 también tiene una interacción observable con la -sinucleína y una desactivación genética de ratones protegidos con TLR4-de la neurodegeneración (Stefanova et al. 2011).

En ratones con comportamiento depresivo se ha observado un aumento de la permeabilidad intestinal y la translocación bacteriana que conduce a la activación de TLR4 en la corteza prefrontal (Martin-Hernandez et al. 2016). Finalmente, la expresión de TLR2 está regulada positivamente tanto en pacientes con EM como, en el modelo de ratón, en autoinmunoencefalomielitis experimental (EAE) (Fujiwara et al. 2018).

Si bien las vías de señalización implicadas no se comprenden bien, los ratones con desactivación de TLR2 desarrollan EAE atenuada, lo que sugiere una función de TLR2 (Fujiwara et al. 2018). Los estudios han encontrado que la microbiota en pacientes con EM es directamente responsable de la desregulación de TLR2 y su papel posterior en la patología (Wasko et al. 2020).

En conjunto, estos estudios indican la importancia de la señalización de los TLR en el desarrollo de múltiples trastornos neurológicos y presentan nuevas estrategias terapéuticas para tratarlos. Nuestra comprensión de los trastornos neurológicos y la importancia de la microbiota intestinal en su desarrollo se expande continuamente, con nuevos objetivos de tratamiento. siendo identificado.

Los PRR en particular pueden ser objetivos atractivos debido a su función como primera línea de defensa contra patógenos y su desregulación en muchas patologías (Mullen et al.2015).

La orientación de la señalización de TLR2 mediante una mayor tolerancia a TLR2 en un modelo de ratón con EM mejoró significativamente la remielinización del SNC (Wasko et al. 2019). En estudios in vitro se demostró que una mutación con pérdida de función en el gen TLR4 suprime la activación de la microglía y los monocitos por los péptidos amiloides del Alzheimer (Walter et al. 2007).

El tratamiento con melatonina fue beneficioso para atenuar la activación del inflamasoma NLRP3 después de comportamientos depresivos inducidos por LPS, en parte a través de una activación reducida de la microglía (Arioz et al. 2019). Se necesitan más estudios sobre los mecanismos que regulan estos PRR para identificar más objetivos en el tratamiento y la prevención de muchos Trastornos neurodegenerativos y del neurodesarrollo.

PRR en otras enfermedades

Además de su papel en los trastornos neurológicos, los PRR han estado implicados en el desarrollo de otros trastornos, incluidas las enfermedades autoinmunes. Los polimorfismos de Nod1 y Nod2 se han asociado con una mayor susceptibilidad al síndrome de Guillain-Barres, un trastorno autoinmune que ataca el sistema nervioso periférico (Kharwar et al. 2016).

Además, se ha observado una mayor expresión de Nod1 y Nod2 en la patogénesis del síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada, un trastorno autoinmune poco común (Deng et al.2016). Además, los polimorfismos en la familia NLR aumentan el riesgo de desarrollar EII, y los ratones con deficiencia de Nod1 y Nod2 muestran un aumento en la gravedad de la colitis inducida por DSS (Natividad et al. 2012) y las mutaciones de Nod2 se correlacionan con la disbiosis en pacientes con EII (Aschard et al. 2019).

Un polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) ubicado en el cromosoma 1q44 aguas abajo de NLRP3 se ha implicado previamente en una mayor susceptibilidad a la enfermedad de Crohn (EC) (Villani et al. 2009), pero estudios más recientes en una población de pacientes chinos Han (Zhang et al. 2014) y un panel de pacientes en el Reino Unido (Lewis et al. 2011) indican que los SNP en el gen NLRP3 están más estrechamente asociados con la colitis ulcerosa (CU) que con la EC.

A pesar de esto, la mutación CARD8 con pérdida de función en pacientes con EC conduce a una mayor activación de NLRP3, lo que indica que NRLP3 puede tener un papel en la patogénesis de la EC (Schoultz et al. 2009; Mao et al. 2018). Los ratones NLRP3-/- mostraron una mayor sensibilidad a la colitis inducida por tooxazolona, ​​lo que indica un papel protector del inflamasoma en la CU (Itani et al. 2016).

En el caso de los TLR, la activación del receptor y la posterior señalización de NF-κB en el intestino son importantes para la supervivencia de las neuronas entéricas responsables de la motilidad intestinal. Los modelos de ratones knockout indican que TLR4 es importante para la motilidad intestinal, con un retraso en la motilidad gastrointestinal asociado con una disminución del número de neuronas nitrérgicas (Anitha et al. 2012).

Los estudios preliminares sugieren un papel para TLR4 en el desarrollo de atrofia multisistémica (MSA), donde, similar a la EP, se encontró que los pacientes con MSA tenían proteínas de unión estrecha alteradas y una mayor expresión de TLR4 en la mucosa sigmoidea del colon en comparación con controles sanos (Engen et al. 2017). En conjunto, estos hallazgos demuestran el papel fundamental que desempeñan los NLR en múltiples vías de enfermedad, destacando su potencial para mantener la fisiología normal.

Conclusiones

Los PRR, en particular las familias NLR y TLR, han sido implicados como nuevos mecanismos de señalización en el desarrollo de muchos trastornos neurológicos complejos, y probablemente actúan en concierto con muchas otras vías de señalización.

Sus altos niveles de expresión en muchos tejidos, en particular el tracto gastrointestinal, los convierten en un objetivo atractivo para estudios adicionales de la microbiota intestinal y su impacto en la salud humana y el desarrollo de la función cerebral intestinal.

Fondos

Esta investigación fue apoyada por el NIH 1R01AT009365-01 (a MGG).

Biografía

Ciara Keogh recibió su Licenciatura en Genética (Hons) de la Universidad de la Ciudad de Dublín en Dublín, Irlanda, en 2018. Durante su doctorado en el University College Dublin, bajo la supervisión del Dr. Eoin Cummins, trabajó en los efectos del dióxido de carbono en la señalización inflamatoria.

Luego se mudó a la Facultad de Medicina Veterinaria de UC Davis, donde estudió el papel de los antibióticos en la señalización del eje microbiota-intestino-cerebro en ratones neonatales bajo la supervisión de la Dra. Melanie Gareau.

Referencias

1. Abdulkhalek S, Amith SR, Franchuk SL, Jayanth P, Guo M, Finlay T, Gilmour A, Guzzo C, Gee K, Beyaert R y Szewczuk MR (2011). La interacción entre la sialidasa Neu1 y la metaloproteinasa de matriz -9 es esencial para la activación del receptor tipo Toll y la señalización celular. J Biol Chem 286, 36532–36549.[PubMed: 21873432]

2.Akira S y Takeda K (2004). Señalización del receptor tipo peaje. Nat Rev Immunol 4, 499–511. [PubMed:15229469]

3. Anitha M, Vijay-Kumar M, Sitaraman SV, Gewirtz AT y Srinivasan S (2012). Los productos microbianos intestinales regulan la motilidad gastrointestinal murina a través de la señalización del receptor 4 tipo Toll. Gastroenterología 143,1006–1016.e4. [PubMed: 22732731]

4. Arentsen T, Qian Y, Gkotzis S, Femenia T, Wang T, Udekwu K, Forssberg H y Diaz Heijtz R (2017). La molécula bacteriana sensora de peptidoglicano Pglyrp2 modula el desarrollo y el comportamiento del cerebro. Mol Psychiatry 22, 257–266 . [PubMed: 27843150]

5.Arioz BI, Tastan B, Tarakcioglu E, Tufekci KU, Olcum M, Ersoy N, Bagriyanik A, Genc K y Genc S (2019). La melatonina atenúa los comportamientos depresivos agudos inducidos por LPS y la activación del inflamasoma microglial NLRP3 a través de la vía SIRT1/Nrf2. Frente Immunol 10, 1511. [PubMed:31327964]

6.Aschard H, Laville V, Tchetgen ET, Knights D, Imhann F, Seksik P, Zaitlen N, Silverberg MS, CosnesJ, Weersma RK, Xavier R, Beaugerie L, Skurnik D & Sokol H (2019). Efectos genéticos sobre la microbiota comensal en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal. PLoS Genet 15, e1008018.[PubMed: 30849075]

7. Balakrishnan B, Luckey D y Taneja V (2019). Los comensales intestinales asociados a la autoinmunidad modulan la permeabilidad y la inmunidad intestinal en ratones humanizados. MilMed 184, 529–536. [PubMed: 30901468]

8.Baquero F y Nombela C (2012). El microbioma es un órgano humano. Clin Microbiol Infectar 18 2–4.

9. Barrat FJ, Meeker T, Gregorio J, Chan JH, Uematsu S, Akira S, Chang B, Duramad O y Coffman RL (2005). Los ácidos nucleicos de origen mamífero pueden actuar como ligandos endógenos para los receptores tipo Toll y pueden promover el lupus eritematoso sistémico. J Exp Med 202, 1131–1139. [PubMed: 16230478]

10.Bersch K, DeMeester K, Zagani R, Wodzanowski K, Reinecker HC y Grimes C (2020). Los fragmentos de peptidoglucano bacteriano regulan diferencialmente la señalización inmune innata. bioRxiv, 10.1101/2020.09.03.278705.

11. Boone DL, Turer EE, Lee EG, Ahmad RC, Wheeler MT, Tsui C, Hurley P, Chien M, Chai S, Hitotsumatsu O, McNally E, Pickart C y Ma A (2004). La enzima modificadora de ubiquitina A20 es necesaria para la terminación de las respuestas del receptor tipo Toll. Nat Immunol 5, 1052-1060. [PubMed:15334086]

12.Braniste V, Al-Asmakh M, Kowal C, Anuar F, Abbaspour A, Toth M, Korecka A, Bakocevic N, NgLG, Kundu P, Gulyas B, Halldin C, Hultenby K, Nilsson H, Hebert H, Volpe BT , Diamond B & Pettersson S (2014). La microbiota intestinal influye en la permeabilidad de la barrera hematoencefálica en ratones. SciTransl Med 6, 263ra158.

For more information:1950477648nn@gmail.com