Roles del receptor de prostaglandina E en el microambiente tumoral y su aplicación potencial en la terapia contra el cáncer ⅱ

2 Aplicación de EP4 en el tratamiento tumoral

Normalrespuesta inflamatoriaactiva elambiente inmune, pero es ineficaz en tme. Dado que la señalización PGE 2- EP4 es un nodo regulatorio que conecta la respuesta inflamatoria y la inmunosupresión en TME, el desarrollo racional y el uso de antagonistas y agonistas de EP4 apropiados pueden desempeñar un papel en la regulación de la respuesta inflamatoria en el microambiente inmunitario o TME para mejorar el efecto terapéutico de la enfermedad de la enfermedad de la enfermedad. Dado que los inhibidores de Cox y los AINE tienen efectos antitumorales y efectos secundarios, EP4 es un receptor clave posterior de la vía COX/PG. El bloqueo de la señalización de EP4 para mejorar la vigilancia inmune de los tumores se ha convertido en una nueva estrategia para la inmunoterapia contra el cáncer.

TCM Suplementos de Cistanche Herbal para problemas de próstata

2.1 drogas

2.1.1 EP4 antagonistas

Se ha demostrado que los antagonistas de EP4 son efectivos contra una variedad de cánceres en la investigación básica. Se ha demostrado que el antagonista selectivo del receptor EP4 RQ -15986 tiene efectos antitumorales en el cáncer colorrectal y el cáncer de mama ［29-30］. Además, el nuevo antagonista de EP4 ASP7657 mostró buenas propiedades farmacocinéticas en dosis orales en experimentos humanos y de ratones [31], y se necesitan más ensayos clínicos. El nuevo inhibidor de EP4 L001 puede tener un efecto terapéutico en pacientes con cáncer de páncreas metastásico [32].
E7046 se confirmó en un estudio clínico de fase I que era bien tolerado por pacientes con tumores malignos avanzados y tuvo un cierto efecto anticancerígeno, pero sin efectos secundarios [33]. Ono -4578, que ingresó a estudios en humanos por primera vez, se ha confirmado que está bien tolerado en pacientes con tumores sólidos avanzados o metastásicos, incluida la monoterapia y la terapia combinada con nivolumab [34].
El antagonista selectivo de EP4 recientemente diseñado será un fármaco candidato para el tratamiento del cáncer y las enfermedades inflamatorias, y se llevará a cabo un mayor desarrollo y verificación en la clínica.

2.1.2 Terapia combinada

La vía PGE 2- EP4 puede regular el efecto terapéutico del bloqueo del punto de control inmune en el TME. PD -1 es actualmente el punto de control inmune más utilizado en la práctica clínica. El antagonista EP4 MF -766 combinado con la terapia anti-PD -1 puede mejorar la actividad antitumoral al regular la colaboración de varias células inmunes [35].

El inhibidor de EP4 ONO-AA 3-208 combinado con la terapia anti-PD -1 puede reducir el metabolismo tumoral, incluida la glucólisis, la oxidación y oxidación de ácidos grasos, y mejorar el efecto terapéutico [36]. Por lo tanto, los inhibidores del receptor EP4 también pueden regular la ocurrencia tumoral y la progresión al afectar indirectamente el metabolismo tumoral.

2.1.3 EP4 agonistas

Los agonistas del receptor EP4 también tienen importantes efectos terapéuticos en los tumores. Para la hepatitis fulminante inducida por el tratamiento del cáncer de hígado, el agonista del receptor EP4 PGE2R-A puede mostrar un efecto protector en las células hepáticas al inducir la sobreexpresión de la proteína antiapoptótica BCL-XL [37]. En el estudio de tumores hematológicos, los agonistas EP4 o los efectos combinados con varios fármacos pueden ayudar a inhibir la progresión del linfoma maligna de células B [38]. Sin embargo, actualmente los agonistas del receptor EP4 son principalmente objetivos nuevos para el desarrollo de medicamentos para enfermedades del sistema inmune, como la osteoartritis y el tratamiento de enfermedades no tumorales, como la terapia antimombótica ［39-40］.

2.2 Los antagonistas de EP4 son importantes para revertir la resistencia a los medicamentos/mejorar la eficacia del fármaco

El uso de antagonistas de EP4 tiene un efecto inhibidor o de inversión sobre la resistencia a los medicamentos en una variedad de tumores. En el estudio del bloqueo de punto de control inmune resistente al cáncer inmune (ICB), el nuevo antagonista de EP4 TP -16 bloqueó la función de IMCS (M2 Macrófagos y MDSC) y CD mejorado 4+} Eliminación de células de cáncer colectal en VIVO, mejorando la capacidad de respuesta del cáncer colectal icb icb icB [41].
Los ensayos clínicos sobre la combinación del antagonista de EP4 AN0025 y atezolizumab (anti-PD-L1) para el tratamiento de pacientes con tumores sólidos avanzados están en curso (NCT04975958). La eliminación de los PGGE sintasa PGE2 puede volver a sensibilizar las células HT29 (OXR) resistentes al oxaliplatino, lo que indica que los antagonistas selectivos del receptor EP4 mejorará la resistencia del cáncer de colon al oxaliplatino después del uso a largo plazo [42].
Por otro lado, PGE2 aumenta el CAMP intracelular a través de la activación del receptor EP4, mejora la expresión génica inducida por glucocorticoides y hace que la leucemia linfoblástica aguda de las células T humanas sea sensible a la dexametasona [43], mejorando así la resistencia de la leucemia linfoblástica accesible infantil a la dexametasona.
Actualmente, los avances en la terapia celular de ingeniería han proporcionado más medios para la inmunoterapia tumoral. La terapia de células T del receptor de antígeno quimérico (CAR-T) se basa en la aplicación exitosa de la transformación de la tecnología quimérica de antígeno de las células T.
En la actualidad, la terapia de células CAR-T ha logrado un gran éxito en la aplicación clínica en neoplasias hematológicas [44]. Sin embargo, en tumores sólidos, debido a la existencia de TME, su efecto de aplicación clínica debe mejorarse. Experimentos recientes de Akbari et al. [45] mostró que la activación de la señalización de PGE2 a través de los receptores EP2 y EP4 puede inhibir la proliferación y la función antitumoral de las células T de mesocar; El doble bloqueo de los receptores EP2 y EP4 puede revertir la inhibición de PGE2 en las células T de mesocar. Por lo tanto, inhibir la vía de señalización PGE 2- EP2/4 puede mejorar la eficacia de las células CAR-T en TME complejo y proporcionar una mejor solución para resolver la resistencia a las células CAR-T en tumores sólidos como el cáncer de páncreas. El antagonismo de EP4 también puede mejorar la quimiorradioterapia, reduciendo así la recurrencia tumoral. Los estudios han demostrado que las células de cáncer de mama inducidas por la radiación expresan altos niveles del marcador SCA -1, que muestra una mayor actividad de migración y metástasis. Después de usar inhibidores de COX2 y antagonistas de EP4, la metástasis del cáncer inducida por la radiación está profundamente inhibida [46].
Además, el tratamiento con antagonistas de EP4 puede mejorar la eficacia de la quimioterapia al inducir la transformación de las células madre cancerosas en células madre no cancerales y reducir el número de células madre de cáncer de mama [47]. El tratamiento con antagonistas de EP4 o celecoxib (inhibidor de COX2) puede conducir a una mayor sensibilidad de las células de cáncer de vejiga al tratamiento con cisplatino [48].
Además, con respecto al tratamiento con neoadyuvantes, un ensayo clínico de fase IB del antagonista de EP4 E7046 combinado con radioterapia/quimiorradioterapia (RT/CRT) para el tratamiento preoperatorio de sujetos de cáncer rectal mostró una buena tolerabilidad [49].
En resumen, la investigación sobre los medicamentos dirigidos al receptor EP4 puede proporcionar nuevas ideas y tecnologías para la quimiorradioterapia.

2.3 EP4 se puede usar como marcador para la detección temprana del cáncer y el pronóstico para el diagnóstico de tumores

El cáncer tiene una tasa de recurrencia muy alta debido a su alta invasividad y alta metástasis. La proliferación e invasión ilimitada y la metástasis de las células tumorales son las dificultades de tratamiento más difíciles. Por lo tanto, la detección y el tratamiento temprano del cáncer son medidas efectivas para reducir la mortalidad por cáncer y son de gran importancia para la prevención y el control del cáncer.
EP4, como un nuevo factor pronóstico, ayuda en el tratamiento de tumores malignos. La expresión de EP4 en el leiomioma uterino puede usarse para identificar pacientes con riesgo de resistencia a la quimioterapia [50]. EP4 también es un factor pronóstico negativo para el cáncer vulvar [51]. En la actualidad, la investigación sobre lesiones malignas de pulmón basadas en biomarcadores de metilación del ADN y modelos de características radiológicas se está desarrollando constantemente. Basado en la investigación epigenética sobre el gen que codifica el receptor EP4, PTGER, la metilación de PTGER también puede usarse como base para el diagnóstico de cáncer. Los estudios han demostrado que la detección de metilación de PTGER4 en el ADN en plasma puede usarse como biomarcador para apoyar la toma de decisiones clínicas para pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica y enfermedad pulmonar benigna en la detección de cáncer de pulmón de alto riesgo [52].
La detección combinada de marcadores sanguíneos puede aumentar la tasa de diagnóstico del cáncer de pulmón [53]. Además, los indicadores de metilación de ADN específicos de tejido de PTGER4 y ZNF43 son útiles para el juicio del pronóstico y la intervención oportuna del cáncer colorrectal invasivo [54]. Si PTGER4 tiene el potencial de convertirse en un marcador relevante para el pronóstico del cáncer requiere un mayor estudio de su rendimiento en varios tumores.

3 Resumen

Basado en el progreso diverso de la tecnología de ingeniería celular y la terapia combinada, las personas deben explorar más a fondo los mecanismos relacionados con la inmunidad tumoral. EP4 es actualmente un objetivo terapéutico ideal relacionado con el tumor, y su impacto en el diagnóstico de tumores, el tratamiento y el pronóstico es significativo y digno de atención. La limitación actual es cómo superar o revertir la inmunosupresión de TME al dirigir las prostaglandinas y sus señales aguas abajo, mejorando así la eficacia de la inmunoterapia. La seguridad a largo plazo de varios inhibidores/agonistas de EP4 todavía necesita más ensayos clínicos para evaluar. Además, la eficacia de los antagonistas/agonistas de EP4 puede variar debido a las diferencias individuales, y los efectos regulatorios en diferentes tumores y enfermedades no tumorales son dignos de estudios adicionales. La terapia combinada con otros métodos también es una dirección digna de más estudio en el futuro.

Referencias:

[1] Greten FR, Grivennikov S I. Inflamación y cáncer: aparejadores, mecanismos y consecuencias [J]. Inmunidad, 2019, 51 (1): 27-41. [2] Calder P C. Eicosanoides [J]. Ensayos Biochem, 2020, 64 (3): 423-441. [3] Wang Q, Morris RJ, Bode AM, et al. Prostagland en las vías: oportunidades para la prevención y la terapia del cáncer [J]. Cancer Res, 2022, 82 (6): 949-965. [4] Wang D, Dubois R N. Eicosanoides y cáncer [J]. Nat Rev Cancer, 2010, 10 (3): 181-193. [5] Xu S, Zhou W, Ge J, et al. El receptor de prostaglandina E2 EP4 está involucrado en el crecimiento celular y la invasión del cáncer de próstata a través de la vía de señalización CAMP-PKA/PI3K-AKT [J]. Mol Med Rep, 2018, 17 (3): 4702-4712. [6] Osawa K, Umemura M, Nakakaji R, et al. El receptor de prostaglandina E2 EP4 regula la migración celular a través de Orai1 [J]. Cancer Sci, 2020, 111 (1): 160-174. [7] Chen C, Guan J, Gu X, et al. Prostaglandina E2 y receptores: información sobre la tumorigénesis, la progresión tumoral y el tratamiento del carcinoma hepatocelular [J]. Front Cell Dev Biol, 2022, 10: 834859. [8] Tai Y, Huang B, Guo PP, et al. TNF- deteria la señalización de EP4 a través de la asociación de TRAF 2- GRK2 en sinoviocitos primarios similares a fibroblastos [J]. Acta Pharmacol Sin, 2022, 43 (2): 401-416. [9] Konya V, Marsche G, Schuligoi R, et al. El receptor 4 de tipos E-tipeprostanoides (EP4) en enfermedades y terapia [J]. Pharmacol Ther, 2013, 138 (3): 485-502. [10] Maloy KJ, Powrie F. Homeostasis intestinal y su descomposición en la enfermedad inflamatoria intestinal [J]. Nature, 2011, 474 (7351): 298-306. [11] Coussens LM, Zitvogel L, Palucka A K. Neutralizante de inflamación crónica que promueve el tumor: ¿una bala mágica? [J]. Science, 013, 339 (6117): 286-291.