Mejora de la memoria de extinción mediante intervenciones farmacológicas y conductuales dirigidas a su reactivación

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Mejora de la extinciónmemoriapor intervenciones farmacológicas y conductuales dirigidas a su reactivación

Josué Haubrich , Adriano Machado, Flávia Zacouteguy Boos, Ana P. Crestani, Rodrigo O. Sierra, Lucas de Oliveira Alvares & Jorge A. Quillfeldt

La extinción es un proceso que implica un nuevo aprendizaje que inhibe la expresión de los recuerdos previamente adquiridos. Aunque temporalmente efectiva, la extinción no borra una asociación de miedo original. Dado que el rastro de extinción tiende a desvanecerse con el tiempo, el originalmemoriapuede resurgir. Por otro lado, los efectos de fortalecimiento se han descrito en varios estudios de reconsolidación utilizando diferentes manipulaciones conductuales y farmacológicas. Para saber si un recuerdo de extinción puede fortalecerse mediante intervenciones basadas en la reactivación en la tarea de condicionamiento contextual del miedo, comenzamos replicando el fenómeno clásico de la recuperación espontánea para mostrar que sesiones breves de reexposición pueden prevenir el deterioro del rastro de extinción con el tiempo en una manera duradera. Se demostró que esta atenuación del miedo depende tanto de los canales de calcio de tipo L como de la síntesis de proteínas, lo que sugiere un proceso de reconsolidación detrás del efecto de fortalecimiento inducido por la reactivación. El rastro de extinción también fue susceptible de mejora por una infusión posterior a la reactivación de unmemoria-fármaco potenciador (NaB), que también fue capaz de prevenir la rápida readquisición del miedo (ahorro). Estos hallazgos apuntan a nuevos enfoques basados ​​en la reactivación capaces de fortalecer una memoria de extinción para promover su persistencia. Las interacciones constructivas entre la extinción y la reconsolidación pueden representar un enfoque novedoso prometedor en el ámbito de los tratamientos de trastornos relacionados con el miedo.

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Memoriala recuperación es un fenómeno dinámico que puede, dadas las condiciones adecuadas, desencadenar dos procesos distintos, la reconsolidación o la extinción. Después de una breve sesión de recuperación en el mismo contexto de entrenamiento, un previamente consolidadomemoriapuede entrar en un estado lábil que requiere la síntesis de proteínas de novo para volver a estabilizarse y persistir, un proceso llamado reconsolidación1. Sin embargo, las sesiones de recuperación prolongadas y no reforzadas pueden inducir la extinción2. Aunque la reconsolidación de los recuerdos del miedo se ha estudiado ampliamente3, 4, muy pocos estudios han investigado hasta ahora la posibilidad de que un rastro de extinción sufra una reconsolidación después de la recuperación5–7, y sus posibles resultados y aplicaciones clínicas están actualmente inexplorados8.

La extinción disminuye las respuestas condicionadas a través de un proceso que implica la consolidación de una nueva inhibición.memoria; se cree que no desaprende o borra el rastro original9, 10. Las terapias basadas en la extinción se emplean comúnmente para obstaculizar las respuestas aversivas en pacientes con trastornos relacionados con el miedo, como el trastorno de estrés postraumático11, 12. A pesar de ser una intervención efectiva, la recaída a menudo se informa13 de los síntomas del miedo, lo que demuestra que, en comparación con los recuerdos sólidos del miedo, la extinción es menos duradera y propensa a la decadencia. Las respuestas de miedo pueden recuperarse fácilmente debido a varios procesos de recaída, como la recuperación espontánea, el restablecimiento, la renovación y la rápida readquisición14, 15. En consecuencia, es de gran importancia encontrar mejores enfoques para mejorar la fuerza y ​​la persistencia de la extinción.

A pesar de que tanto la reconsolidación como la extinción son desencadenadas por la recuperación, son procesos distintos. Desde el punto de vista del comportamiento, la reconsolidación generalmente se realiza mediante exposiciones breves al estímulo condicionado (CS), mientras que la extinción requiere exposiciones más largas. Además, la inducción de la reconsolidación está modulada por otros factores contextuales y cognitivos conocidos colectivamente como condiciones de contorno16. Al variar la duración de la exposición al CS, el agente anamnésico perjudicará selectivamente la reconsolidación de la traza original o la consolidación.

Laboratorio de Psicobiología y Neurocomputación y Neurobiología deMemorialaboratorio. Posgrado en Neurociencias, Universidade Federal do Rio Grande do Sul, PortoAlegre, Brasil. La correspondencia y las solicitudes de materiales deben dirigirse a JH (correo electrónico: biohaubrich@gmail.com) o JAQ (correo electrónico: quillfe@ufrgs.br) del rastro de extinción17–23. El hecho de que ambos procesos no tengan lugar simultáneamente sugiere un efecto de dominancia de trazas, en el sentido de que la traza dominante será la primera, si no la única, afectada por cualquier interferencia. La dominancia de rastros también ocurre cuando coexisten rastros de miedo y extinción previamente consolidados, lo que afecta su recuperación. En tales condiciones, la reexposición al CS, que potencialmente puede activar tanto el miedo como las huellas de extinción, resultará en la expresión del recuerdo dominante y en la inhibición del otro2. Como se discutió anteriormente, inicialmente, la extinción es dominante y fácilmente suprime el miedo. Sin embargo, con el tiempo, la huella del miedo original supera la inhibición por extinción y vuelve a expresarse de manera dominante14. Además, existe una doble disociación entre ambos procesos respecto a marcadores moleculares como Zif26824, calcineurina19, 25 y BDNF26, lo que indica que ambos procesos no ocurren en paralelo.

A menudo se sugiere que el papel funcional del proceso de desestabilización-restabilización detrás de la reconsolidación es permitirmemoriaactualizar para mantener su relevancia predictiva y adaptativa3, 27–29. Por ejemplo,memoriael contenido se puede actualizar mediante la incorporación de información novedosa30–34. Además, varios estudios informaron que la reconsolidación puede mediarmemoriamejora y fortalecimiento30, 35–39 así como atenuación de la memoria (sin extinción) de experiencias aversivas34, 40 . Curiosamente, hay estudios que muestran que en algunas tareas la reconsolidación solo ocurre cuando la memoria aún no está en un nivel asintótico41–43, destacando aún más su papel en el fortalecimiento de la huella de la memoria. Sin embargo, hasta el momento se desconoce si un rastro de extinción consolidada puede ser modificado por reconsolidación.

La reconsolidación puede abrir una ventana para permitir la modulación farmacológica de los reactivadosmemoria. Esto sería paralelo a los experimentos clásicos en los que la infusión posterior a la reactivación de agentes amnésticos altera la memoria1, o al menos disminuye eficazmente las respuestas de miedo en las fobias44. Además, las intervenciones posteriores a la reactivación que promueven la reconsolidación pueden conducir a un mejor desempeño45–47. Por lo tanto, los compuestos específicos administrados durante la ventana dememorialabilidad durante la reconsolidación permite la modulación positiva o negativa dememoriafuerza.

Dada su relevancia clínica, existe un interés considerable en el desarrollo de enfoques basados ​​en la extinción más eficientes48. Los recuerdos de extinción son efectivos para suprimir transitoriamente las respuestas de miedo, pero el miedo regresa fácilmente2. Partiendo del hecho de que el proceso de reconsolidación impulsado por la recuperación puede conducir amemoriafortaleciendo, ya sea conductualmente30, 35–39 o farmacológicamente45–47, planteamos la hipótesis de que si una extinciónmemoriase reactiva, puede sufrir un proceso de reconsolidación y ser modulado positivamente por intervenciones conductuales y farmacológicas, lo que resulta en una mayor resistencia a la recaída.

Para comprobarlo, evaluamos el efecto de breves reexposiciones al contexto condicionado en animales previamente entrenados en condicionamiento contextual del miedo (CFC) y sometidos a extinción. Descubrimos que se observó una recuperación espontánea 2 semanas después de la extinción, pero las sesiones periódicas de reactivación pudieron retrasar el resurgimiento del rastro del miedo durante al menos 4 semanas. Se demostró que este efecto depende de los canales de calcio dependientes de voltaje de tipo L (L-VGCC), y se demostró que una reactivación un día después de la sesión de extinción hace que el rastro de extinción se vuelva lábil transitoriamente de una manera dependiente de la síntesis de proteínas. En conjunto, los datos sugieren fuertemente un proceso de reconsolidación que actúa sobre el rastro de extinción. Además, en un protocolo empleado para investigar la readquisición rápida del miedo, otro proceso de recaída posterior a la extinción49 -, una sola infusión posterior a la reactivación de butirato de sodio (NaB), un inhibidor de HDAC que regula positivamente la plasticidad neuronal50, pudo mejorar la extinciónmemoriahasta el punto de resistir la recuperación del miedo. La evidencia muestra que el rastro de extinción puede fortalecerse de manera efectiva mediante intervenciones basadas en la reactivación.

Experimento 1: extinciónmemoriasólo inhibe transitoriamente la expresión del miedo. La extinción es un nuevo aprendizaje que suprime temporalmente un previamente adquiridomemoria. Así, tras la extinción, dos recuerdos opuestos coexisten y compiten por expresarse. Inicialmente, la memoria de extinción es dominante sobre la huella del miedo y, por lo tanto, puede inhibir su expresión. Sin embargo, esta supresión no es permanente. A medida que transcurre el tiempo, la memoria del miedo supera la inhibición de la extinción y regresan las respuestas conductuales aversivas. Este proceso se denomina recuperación espontánea15. Primero, evaluamos el perfil temporal de la recuperación espontánea en nuestro protocolo CFC. En consecuencia, los animales fueron condicionados por el miedo y 24 horas más tarde se sometieron a un entrenamiento de extinción. Al día siguiente, se realizó una sesión de prueba para evaluar la retención de extinción. Se realizó una segunda prueba 7, 14, 21 o 28 días después para evaluar la recuperación espontánea (Fig. 1A).

Durante la sesión de extinción, los niveles de congelación decayeron con el tiempo en todos los grupos, lo que indica la adquisición de la extinción (ANOVA de medidas repetidas, F(5,140)=13.625, P=0.001; Fig. 1B) . En la prueba 1, los animales exhibieron bajos niveles de congelación, lo que indica retención de extinción (Fig. 1C). Para evaluar la recuperación espontánea, se comparó el rendimiento en las pruebas 1 y 2 con un ANOVA de medidas repetidas, que reveló una interacción significativa entre el grupo y la sesión (ANOVA de medidas repetidas, F(3,27)=8.085, P { {18}}.0005). El post-hoc de Tukey mostró que hubo una recuperación significativa de las respuestas de miedo solo en los grupos en los que la prueba 2 se realizó 21 (P=0.013) o 28 días (P=0.0002) después de la prueba 1, pero no antes (7 días: P=0.999; 14 días: P=0.969; Fig. 1C).

Los resultados ilustran la bien descrita15 recuperación espontánea del miedo dependiente del tiempomemoriadespués de la extinción. En nuestro protocolo, la memoria de extinción suprime las respuestas de miedo durante al menos 14 días. Después de 14 días, puede tener lugar la recuperación espontánea del miedo. Por lo tanto, aunque inicialmente dominante, la memoria de extinción decae con el tiempo, lo que permite el resurgimiento de la expresión del miedo.

Experimento 2: Las reactivaciones periódicas del rastro de extinción retrasan su decaimiento dependiente del tiempo (recuperación espontánea). En el experimento 1 encontramos que inicialmente, la memoria de extinción es dominante sobre la aversiva.memoriahuella, impidiendo su expresión. Este efecto se desvanece en momentos posteriores cuando la extinción ya no puede suprimir la expresión del miedo. Se ha informado que las sesiones de reactivación pueden conducir amemoriafortalecimiento30, 36, 39. Dado que el rastro de extinción decae con el tiempo, predijimos que su reactivación posiblemente resultaría en su fortalecimiento, mejorando así su persistencia y capacidad para suprimir el miedo en puntos de tiempo remotos.

Figura 1. Extinciónmemoriano consigue suprimir el miedo de forma permanente. (A) Representación esquemática de los procedimientos experimentales. Las ratas condicionadas por el miedo se sometieron a una sesión de extinción de 30-min y se probaron 24 horas después. Se realizó una segunda prueba 7, 14, 21 o 28 días después de la prueba 1 (N=6 /9 por grupo). (B) Niveles de congelación durante las sesiones de extinción. (C) Niveles de congelación durante las pruebas. (*) Una diferencia significativa entre las pruebas 1 y 2 (P<0.05, repeated-measures="" anova="" followed="" by="" tukey="" post-hoc="">

En consecuencia, las ratas condicionadas por el miedo se sometieron a un entrenamiento de extinción, se evaluaron 1 día después y se volvieron a evaluar 28 días después para determinar la recuperación espontánea. En el intervalo entre la prueba y la repetición de la prueba, un grupo de animales se sometió a sesiones de reactivación 3-min los días 7, 14 y 21 días después de la prueba 1 (grupo de reactivación) o permanecieron en sus jaulas (grupo de control; fig. 2A) . Un grupo adicional fue sometido a sesiones de reactivación pero sin entrenamiento de extinción (sin extinción más grupo de reactivación). Se eligió el intervalo de 7-días entre reactivaciones porque, en este punto de tiempo, la extinción todavía se expresa de manera sólida (Experimento 1).

Durante el entrenamiento de extinción, los animales mostraron efectivamente una disminución de las respuestas de miedo dependiente del tiempo (F(5,110)=30.516, P=0.001; Fig. 2B). En la prueba 1, hubo una diferencia significativa entre los grupos (F(2,28)=8.11, P=0.002; Fig. 2C). El post-hoc de Tukey mostró que los grupos Control y Reactivación mostraron niveles de congelación similares (P=0.915) y ambos mostraron una congelación más baja que el grupo Sin extinción más reactivación (P=0.007 y P { {21}}.001, respectivamente). Durante las sesiones de reactivación, ANOVA de medidas repetidas mostró una diferencia significativa entre los grupos de reactivación y sin extinción más reactivación (F(1,19)=46.63, P=0.0001) y ningún efecto de la sesión (F (2,38)=2.28, P=0.116) ni interacción grupo x sesión (F(2,38)=1.00, P=0.376 ;Figura 2D). La comparación entre la prueba 1 y la prueba 2 reveló una interacción significativa entre el grupo y la sesión (ANOVA de medidas repetidas, F(2,28)=3.89, P=0.03). El post-hoc de Tukey mostró que el miedo en el grupo de Reactivación y en el grupo de No extinción más reactivación no cambió de la prueba 1 a la prueba 2 (P=0.844), pero hubo una recuperación significativa del miedo en el grupo de control. (P= 0.02). Es importante destacar que la congelación del grupo de reactivación fue menor que todos los demás en la prueba 2 (reactivación x control: P=0,007; reactivación x sin extinción más reactivación: P=0,0001; Fig. 2E). Esto demuestra que la reactivación fortaleció la extinción.memoriay así impidió la recuperación del miedo en un punto de tiempo remoto. En particular, en este protocolo, las sesiones de reactivación per se no tuvieron ningún efecto sobre los niveles de miedo cuando no tuvo lugar el aprendizaje de extinción.

Experimento 3 - El fortalecimiento de la extinción inducido por la reactivación depende de los L-VGCC. Para inducir la reconsolidación,memoriadebe reactivarse y entrar en un estado lábil. Trabajos previos han demostrado que la activación de canales de calcio dependientes de voltaje (L-VGCC) durante la reactivación es necesaria para la desestabilización, y su bloqueo por nimodipino evita que se produzca la reconsolidación51. Para evaluar el papel de L-VGCC en el fortalecimiento de la extinción inducido por la reactivación, repetimos el diseño experimental del último experimento y administramos nimodipina antes de la reactivación (Fig. 3A).

Durante el entrenamiento de extinción, los animales mostraron una disminución de las respuestas de miedo dependiente del tiempo (F(5,125)=13.55, P=0.001; Fig. 3B). En la prueba 1, los animales de los grupos Vehículo y Nimodipina exhibieron niveles de congelación igualmente bajos (prueba t de Student; t(25)=0.510, P=0.615; Fig. 3C). Durante las sesiones de reactivación, hubo una interacción significativa grupo x sesión (F(2,50)=7.863, P=0.001; Fig. 3D) con animales tratados con nimodipina que exhibieron aumentó el miedo entre sesiones (P=0.004), mientras que no hubo cambios en la expresión del miedo en las ratas tratadas con vehículo (P=0.983).

En la segunda prueba, las ratas tratadas con nimodipino mostraron niveles de congelación más altos que los controles (t(25)=5.44, P=0.0001; Fig. 3E). Al comparar el rendimiento de ambas sesiones de prueba, un ANOVA de medidas repetidas encontró una interacción significativa entre el grupo y la sesión (F(1,20)=7.75, P=0.006). La publicación de Tukey ha revelado que el rendimiento de los animales tratados con nimodipino en la prueba 2 fue superior al rendimiento de todos los demás grupos y sesiones (P < 0,001).="" esto="" muestra="" que="" la="" mejora="" de="" la="" extinción="" por="" reactivaciones="" requiere="" la="" activación="" de="">

Experimento 4: la reactivación de un solo rastro de extinción abre una ventana sensible a la síntesis de proteínas. Después de la reactivación,memoriapuede pasar por una fase que requiere la síntesis de proteínas de novo para reconsolidarse y persistir. Por lo tanto, en este estado lábil, es susceptible de alteración por inhibidores de la síntesis de proteínas1. En trabajos anteriores se ha demostrado que la extinciónmemoriaes susceptible de reconsolidación

Figura 2. Las reactivaciones periódicas impiden la recuperación espontánea de la extinciónmemoria. (A) Representación esquemática de los procedimientos experimentales. Las ratas condicionadas por el miedo se sometieron a sesiones de extinción de 30-min o permanecieron en sus jaulas (sin extinción más grupo de reactivación: N=7). Se realizó una prueba al día siguiente y una nueva prueba 28 días después. En el intervalo entre pruebas, los animales se reactivaron 3-min los días 7, 14 y 21 después de la prueba 1 o permanecieron en sus jaulas (grupo Extinción más No reactivación: N=10; Grupo Extinción más Reactivación: N=14). (B) Niveles de congelación durante las sesiones de extinción. (C) Niveles de congelación durante la prueba. (D) Niveles de congelación durante las reactivaciones. (E) Niveles de congelación durante la nueva prueba. (*) Diferencias significativas entre grupos (P<0.05, two-way="" or="" repeated-measures="" anova="" followed="" by="" tukey="" post-hoc="">

interrupción por interferencia posterior a la reactivación en el paradigma de evitación inhibitoria5, 6. Después de emplear sesiones de reexposición en experimentos anteriores, aquí evaluamos si estas reexposiciones eran en realidad sesiones de reactivación que involucraban el reclutamiento de síntesis de proteínas. En consecuencia, los animales fueron condicionados por el miedo y al día siguiente un grupo se sometió a un entrenamiento de extinción (grupo de extinción) mientras que otros permanecieron en sus jaulas (grupo de no extinción). El día 2 después del entrenamiento, todos los animales se sometieron a una breve sesión de reactivación de 3 minutos e inmediatamente después se les inyectó el inhibidor de la síntesis de proteínas cicloheximida (CHX) o su vehículo. Al día siguiente, los animales fueron probados (Fig. 4A).

Durante la sesión de extinción, un ANOVA de medidas repetidas reveló la adquisición de extinción (F(5,75)=24.08, P=0.001; Fig. 4B). Durante la reactivación, un ANOVA de dos vías indicó que los animales que se extinguieron previamente mostraron niveles de congelación más bajos en comparación con el grupo sin extinción (F(1,43)=23.32, P=0. 001; figura 4C). En la prueba, un ANOVA de dos vías reveló una interacción significativa entre el grupo y el fármaco (F(1,43)=22.64, P=0.001). El post-hoc de Tukey reveló que los animales tratados con cicloheximida en el grupo sin extinción mostraron niveles de congelación más bajos que los tratados con vehículo (P=0.01), lo que indica que el miedomemoriaestaba deteriorado. En el grupo de extinción,

Figura 3. El fortalecimiento de la extinción inducido por la reactivación se basa en los canales de calcio activados por voltaje de tipo L. (A) Representación esquemática de los procedimientos experimentales. Las ratas condicionadas por el miedo se sometieron a 30-min de sesión de extinción. Se realizó una prueba al día siguiente y una nueva prueba 28 días después. En el intervalo entre las pruebas, los animales se reactivaron por 3-min en los días 7, 14 y 21 después de la prueba 1. Nimodipine (N=15) o su vehículo (N=12) fueron sc infundido 30min antes de cada reactivación (B) Niveles de congelación durante la sesión de extinción. (C) Niveles de congelación durante la prueba. (D) Niveles de congelación durante las reactivaciones. (E) Niveles de congelación durante la nueva prueba. (*) Diferencias significativas entre grupos (P<0.05, two-way="" or="" repeated-measures="" anova="" followed="" by="" tukey="" post-hoc="" test).="" chx-treated="" animals="" showed="" higher="" freezing="" levels="" than="" vehicle-treated="" ones="" (p="0.001)," indicating="" that="" extinction="">memoriafue interrumpido.

En consecuencia, cuando no se realizó ningún entrenamiento de extinción, el rastro de miedo se desestabiliza mediante la reactivación y se interrumpe por CHX. Cuando los recuerdos de extinción y miedo coexisten, se produce un efecto de dominancia de trazas y la extinciónmemoriaes la que sufre desestabilización, requiriendo la síntesis proteica de novo para persistir. Este hallazgo muestra que el rastro de extinción se reactivó efectivamente, lo que sugiere que la reconsolidación es el mecanismo que media en el fortalecimiento de la memoria de extinción.

Experimento 5: otro proceso de recaída del rastro de extinción, la readquisición rápida, puede detenerse farmacológicamente con un tratamiento posterior a la reactivación. Se ha informado que la reconsolidación se puede mejorar mediante la administración posterior a la reactivación de compuestos como los inhibidores de HDAC, lo que da como resultado un mayor rendimiento en un período posterior a la reactivación a largo plazo.memoriaprueba45, 52–54. Aquí, preguntamos si la extinción podría modularse positivamente mediante el tratamiento posterior a la reactivación con el butirato de sodio inhibidor de HDAC (NaB). Por lo tanto, empleamos un protocolo de reacondicionamiento que permite la detección de cambios relativos en la fuerza del miedo y la memoria de extinción de acuerdo con la proporción de readquisición del miedo. Por ejemplo, siguiendo normalmente los procedimientos de extinción estándar, la readquisición es rápida32, 34, pero puede ser lenta en determinadas circunstancias, como un aprendizaje de extinción extenso o un condicionamiento inicial débil14.

Las ratas condicionadas por el miedo se sometieron a un entrenamiento de extinción y una sesión de reactivación 24 horas después. Inmediatamente después de la reactivación, se infundió NaB o su vehículo (ip). En los cuatro días siguientes, los animales se sometieron a una prueba mixta y un procedimiento de reacondicionamiento débil para evaluar la readquisición del miedo. Cada sesión consistió en una prueba de 4 min seguida de una descarga eléctrica débil en el pie y un período adicional de 30 s en la caja (Fig. 5A). Durante el entrenamiento de extinción, los animales exhibieron

Figura 4. Extinciónmemoriarequiere la síntesis de proteínas de novo después de su reactivación para persistir. (A) Representación esquemática de los procedimientos experimentales. Las ratas condicionadas por el miedo se sometieron a sesiones de extinción de 30-min o permanecieron en sus jaulas. Se realizó una sesión de reactivación 7 días después, seguida de una prueba al día siguiente. Inmediatamente después de la reactivación, los animales recibieron infusión ip de cicloheximida (Grupo de extinción: N=10; Grupo de no extinción: N=14) o su vehículo (Grupo de extinción: N=9; Grupo de no extinción grupo: N=11). (B) Niveles de congelación durante la sesión de extinción. (C) Niveles de congelación durante la sesión de reactivación. (D) Niveles de congelación durante las sesiones de prueba. (*) Diferencias significativas entre grupos (P<0.05, repeated-measures="" or="" two-way="" anova="" followed="" by="" tukey="" post-hoc="">

una disminución dependiente del tiempo de las respuestas de miedo (F(5,110)=32.89, P=0.001; Fig. 5B). En la reactivación, no hubo diferencia entre los grupos que luego recibieron infusión de NaB o Veh (t(22)=0.59, P=0.56; Fig. 5C). Durante las 4 sesiones de prueba (finalizando con un reacondicionamiento débil cuyo efecto se analizó en la siguiente prueba; Fig. 5D), el ANOVA de medidas repetidas indicó una interacción significativa entre el fármaco y la sesión (F(3,66)=4.82 , P= 0.004). El post-hoc de Tukey reveló que durante la primera prueba, los grupos Veh y NaB tenían el mismo nivel de congelación (P=0.99). Sin embargo, después de una sesión de reacondicionamiento, los tratados con Veh rápidamente mostraron una recuperación del miedo (P=0.0002) mientras que los tratados con NaB no lo hicieron (P=0.99). El grupo tratado con NaB solo mostró una readquisición significativa después de tres sesiones de reacondicionamiento, en la prueba 4 (P=0.002).

Estos resultados muestran que el tratamiento posterior a la reactivación con NaB hizo que la extinciónmemoriaresistente a la rápida readquisición. Los animales del grupo del vehículo mostraron fácilmente ahorros después de una única sesión de reentrenamiento débil.

Figura 5. Infusión posterior a la reactivación de, unmemoria-mejora de la droga, también fortalece el rastro de extinción al evitar la rápida readquisición del miedo. (A) Representación esquemática de los procedimientos experimentales.

Las ratas condicionadas por el miedo se sometieron a 30-min de sesión de extinción. A las 24h se realizó una reactivación seguida de la administración inmediata de butirato de sodio (NaB; N=12) o su vehículo (N=12). En los siguientes 3 días, los animales se sometieron a sesiones de prueba que terminaron con la aplicación de una descarga eléctrica débil más 30 s adicionales de exploración contextual (protocolo de readquisición rápida). Un día después, se realizó una prueba estándar. (B) Niveles de congelación durante la sesión de extinción. (C) Niveles de congelación durante la reactivación. (D) Niveles de congelación durante las pruebas. (*) Diferencias significativas entre grupos (P<0.05, independent-samples="" t-test="" or="" repeated-measures="" anova="" followed="" by="" tukey="" post-hoc="">

Los animales tratados con NaB, a su vez, solo mostraron ahorros después de 3 sesiones de reacondicionamiento. Esto demuestra que el rastro de extinción puede fortalecerse mediante intervenciones farmacológicas posteriores a la reactivación.

Discusión

En el presente estudio, demostramos que una extinción del miedo contextualmemoriase puede mejorar con breves sesiones de reactivación. Primero, mostramos que después del aprendizaje de extinción, la recuperación espontánea del miedo es observable 21 días después, pero no 14 días o antes (Experimento 1). A continuación, encontramos que cuando la extinciónmemoriase reactivó periódicamente, se evitó su decaimiento dependiente del tiempo y no se verificó una recuperación espontánea del miedo durante al menos 28 días (Experimento 2), efecto que también se demostró que está mediado por L-VGCC (Experimento 3). Para verificar si la síntesis de proteínas estaba siendo reclutada por las sesiones de reexposición, infundimos cicloheximida después de la reactivación y observamos la aparición de una nueva ventana de plasticidad, lo que respalda la idea de que el proceso que tiene lugar es la reconsolidación (Experimento 4). Finalmente, empleando un protocolo diferente dirigido a otro mecanismo de recaída de la memoria de extinción, la readquisición rápida (ahorros), verificamos que la inhibición farmacológica de HDAC posterior a la reactivación también pudo mejorar el rastro de extinción, como lo demuestra la resistencia observada a la readquisición rápida de la respuesta de miedo.

Se sabe que la pérdida de respuestas condicionadas después de la extinción no es permanente55 ya que la extinción en realidad no depende dememoriaborradura. En cambio, promueve nuevos aprendizajes que impiden la expresión de la asociación previamente almacenada14. Por lo tanto, los recuerdos de extinción y miedo coexisten y compiten por expresarse. Esto conduce a un efecto de dominio de trazas con extinción que inhibe la expresión del miedo. Sin embargo, la extinción decae fácilmente y la memoria del miedo supera su inhibición a través de varios mecanismos de recaída15, 20. El más evidente de ellos es el retorno del miedo por el mero paso del tiempo, denominado recuperación espontánea15. Además, la memoria del miedo puede desenredarse de la inhibición de la extinción por fenómenos conductuales como la rápida readquisición, reincorporación y renovación14. La decadencia de la extinciónmemoriaa lo largo del tiempo se muestra en el Experimento 1. Inicialmente, la extinción suprime las respuestas de miedo condicionadas. Sin embargo, en puntos de tiempo remotos, este efecto se desvanece, dando como resultado una recuperación espontánea. Se observa una rápida readquisición en el experimento 5. Las ratas de control muestran rápidamente un gran miedo después de una sola sesión de reacondicionamiento débil. Los nuevos métodos diseñados para eludir la escasa persistencia de la extinción al aumentar su fuerza mejorarían potencialmente los tratamientos psiquiátricos de los trastornos relacionados con el miedo48.

Desde la extinciónmemoriase debilita con el tiempo y pierde su capacidad de suprimir el miedo15, sería beneficioso prevenir este decaimiento. En el Experimento 2, encontramos que la persistencia de un recuerdo de extinción puede ser modulada positivamente por su simple reactivación. En consecuencia, no hubo signos de recuperación espontánea cuando los animales se sometieron a breves reactivaciones, incluso 4 semanas después del entrenamiento de extinción. Curiosamente, la reactivación no aumentó las respuestas de miedo en los animales que no se sometieron al entrenamiento de extinción como se informó previamente30, probablemente debido a un efecto techo. Por lo tanto, las breves sesiones de reactivación pudieron prevenir el decaimiento dependiente del tiempo de la extinción de una manera duradera.

A menudo se sugiere que la reconsolidación se lleve a cabo para permitirmemoriacontenido para ser actualizado, manteniendo su relevancia adaptativa para guiar mejor los comportamientos futuros. Los informes de actualización de la memoria impulsada por la reconsolidación muestran que puede ocurrir mediante la incorporación de nueva información32, 34 o mediante el fortalecimiento de las asociaciones existentes30, 35–39. Es importante señalar que aún cuando el fortalecimiento resulte del aprendizaje adicional de un segundo ensayo de aprendizaje idéntico, el proceso de desestabilización-reestabilización aún es necesario36. Por lo tanto, planteamos la hipótesis de que el efecto de fortalecimiento impulsado por la reactivación observado en el experimento 2 podría estar mediado por un proceso de reconsolidación, que abarca una fase de desestabilización dependiente de la reactivación seguida de una fase de reestabilización que requiere la síntesis de proteínas de novo. Trabajos previos han demostrado que el bloqueador de L-VGCC, nimodipina, previene la desestabilización de la memoria, evitando así la reconsolidación51. En el experimento 3, encontramos que el bloqueador de L-VGCC, nimodipino, evitó el efecto fortalecedor de la reactivación, lo que respalda la participación de la reconsolidación en la mejora del rastro de extinción. La nimodipina también se ha implicado en el deterioro de la adquisición de la extinción, así como en la consolidación56, 57. Sin embargo, en nuestro protocolo experimental, la nimodipina se inyectó varios días después de que tuvo lugar la sesión de extinción, lo que hace que sus efectos sean distintos de los obtenidos alrededor del aprendizaje inicial de la extinción. Por lo tanto, independientemente del proceso que se bloquee realmente (reconsolidación o extinción), el experimento 3 muestra que el fortalecimiento de la extinción inducido por la reactivación requiere la activación de -VGCC para que tenga lugar.

La reconsolidación es un proceso en el que una empresa previamente establecidamemoriase reactiva y se vuelve lábil, lo que requiere la síntesis de proteínas de novo para persistir. Para abordar aún más la cuestión de si una sesión de reactivación induce la reconsolidación del rastro de extinción, investigamos el efecto de la inhibición de la síntesis de proteínas posterior a la reactivación en animales que se sometieron o no a un entrenamiento de extinción (Experimento 4). En animales que no se extinguieron, la inhibición de la síntesis de proteínas posterior a la reactivación interrumpió la reconsolidación del miedo contextual.memoria, lo que resulta en bajos niveles de congelación. El resultado de comportamiento opuesto tuvo lugar en el grupo que se extinguió: en la prueba, los animales tratados con CHX exhibieron altos niveles de congelación, lo que indica que la memoria de extinción se vio interrumpida. En este experimento, dado que la extinción fue interrumpida por la inhibición de la síntesis de proteínas después de una sola reexposición (como se confirmó en una prueba al día siguiente), no se investigaron sesiones de reexposición adicionales. Los resultados de este experimento sugieren que el rastro de extinción se vio obstaculizado hasta el punto de que ya no pudo suprimir el miedo. El trabajo previo5, 7 indica que la reactivación no solo promovió un "aprendizaje de extinción adicional", sino que provocó que el rastro de extinción entrara en un estado lábil que requería una reconsolidación para persistir. Uno debe notar que la memoria de extinción o la memoria del miedo se estaban expresando en el momento de la reactivación. En consecuencia, la traza que se activa predominantemente por la reactivación fue la que se desestabilizó y, por lo tanto, se vio afectada por la inhibición de la síntesis de proteínas.

Finalmente, evaluamos si la traza de extinción podría modularse positivamente mediante un tratamiento posterior a la reactivación con unmemoria-fármaco potenciador. Se ha demostrado que varios agentes farmacológicos mejoranmemoriaconsolidación y reconsolidación, incluidos los inhibidores de HDAC como el butirato de sodio45, 52, 53. En el experimento 5, encontramos que el tratamiento con NaB posterior a la reactivación mejoró el rastro de extinción, lo que le permitió resistir la recaída mediante un protocolo de readquisición rápida. Los animales tratados con NaB mostraron una notable resistencia al ahorro después de un rápido procedimiento de readquisición. Los animales tratados con vehículo mostraron ahorros después de una única sesión de reacondicionamiento débil, mientras que las ratas tratadas con NaB requirieron 3 sesiones de reacondicionamiento para mostrar el mismo efecto de recuperación. Esto muestra que incluso una breve sesión de reactivación hace que un rastro de extinción sea susceptible de mejora por interferencia positiva. La mejora de la extinción mediante la inhibición de la HDAC posterior a la reactivación, como se informa aquí, sugiere que se podría lograr el mismo efecto beneficioso con otros fármacos que mejoran la memoria para inhibir la expresión del miedo a lo largo del tiempo.

Se debe considerar la posibilidad de que el fortalecimiento de la extinción dependiente de la reactivación pudiera haber sido mediado por una extinción adicional en lugar de una reconsolidación. Se ha informado que incluso las reexposiciones breves a un contexto pueden conducir a la extinción cuando se realizan en puntos de tiempo remotos35. Aunque el protocolo experimental de ese artículo difiere del nuestro en un número significativo de aspectos, hemos incluido un grupo experimental adicional para controlar esta preocupación específica: en el experimento 2, el grupo "No extinción más reactivación" se sometió a las mismas tres sesiones de reactivación pero no fue sometido a una sesión de extinción. Este grupo no mostró atenuación del miedo, ni durante las reactivaciones ni durante la prueba, a diferencia de lo que se esperaría en extinción. La evidencia adicional proviene del experimento 4. Si una breve exposición indujo una extinción adicional, entonces el tratamiento con cicloheximida habría interrumpido solo el aprendizaje incremental de esa sesión, dejando a salvo lo que estaba previamente almacenado. Sin embargo, la cicloheximida posterior a la reactivación ha interrumpido el rastro de extinción, aboliendo la inhibición del miedo en una prueba realizada 24 horas después. La interrupción de un rastro previamente almacenado por la inhibición de la síntesis de proteínas posterior a la reactivación es consistente con la interpretación de la reconsolidación. Así, considerando la convergencia de toda la evidencia conductual y farmacológica obtenida con el presente diseño experimental, nuestros resultados indican que lo que ocurrió durante las sesiones de reactivación fue un proceso de reconsolidación que medió el fortalecimiento de la extinción.memoria.

La recuperación del miedo después de los enfoques basados ​​en la extinción es fundamental para comprender y mejorar los tratamientos conductuales y farmacológicos de los trastornos de ansiedad. De hecho, la mejora de la extinción podría considerarse un sello distintivo de la investigación psiquiátrica. Aquí, encontramos que las breves sesiones de reactivación fueron efectivas para prevenir la recuperación espontánea del miedo extinto.memoria. Este efecto fue mediado por L-VGCC e involucra la síntesis de proteínas, lo que sugiere fuertemente que la reconsolidación es el mecanismo detrás de este fortalecimiento. También encontramos que la modulación farmacológica positiva posterior a la reactivación fue capaz de prevenir la rápida readquisición del miedo. Juntos, estos hallazgos muestran que la extinción puede beneficiarse de las intervenciones basadas en la reactivación destinadas a mejorar su fuerza y ​​​​persistencia. También se suma a la noción de que la reconsolidación y la extinción no son procesos completamente separados como a menudo sugieren los paradigmas actuales58. Debido a la importancia de las terapias cognitivo-conductuales basadas en la extinción, estos hallazgos aportan información relevante tanto para la investigación básica como para la clínica.

Métodos

Asignaturas. Se utilizaron ratas Wistar macho de nuestra colonia de cría con un peso de 300 a 350 g, de 60 a 70 días de edad. Los animales se alojaron en jaulas de plástico, de cuatro a cinco por jaula, con agua y alimento disponibles ad libitum. Todos los experimentos fueron realizados por la legislación y las directrices nacionales sobre el cuidado de los animales (Ley Brasileña 11794/2008) y aprobados por el Comité de Ética de la Universidad.

Condicionamiento contextual del miedo. La cámara CFC constaba de una caja de plexiglás iluminada (rejilla de 25,0 × 25,0-cm de barras paralelas de acero inoxidable de calibre 0,1-cm espaciadas 1,{{ 7}} cm de distancia). En la sesión de acondicionamiento, las ratas se colocaron en la cámara durante 3-min y luego recibieron descargas eléctricas de dos 2-seg0,7 mA separadas por un intervalo de 30-seg. Los animales se mantuvieron en el ambiente de acondicionamiento durante 30 segundos adicionales antes de regresar a sus jaulas.

MemoriaSesiones de extinción, reactivación y prueba. Se utilizaron reexposiciones de contexto breves o largas para inducir la reactivación de la memoria o el aprendizaje de extinción, respectivamente. El entrenamiento de extinción consistió en 30-min de reexposición al contexto condicionado y siempre ocurrió 24 horas después de la CFC. Las sesiones de reactivación de la memoria consistieron en una reexposición de 3-min al contexto condicionado. En los Experimentos 2 y 3, las reactivaciones se realizaron los días 7, 14 y 21 después de la prueba 1. En los experimentos 4 y 5 se realizaron 24 horas después del entrenamiento de extinción.

Las sesiones de prueba consistieron en una reexposición de 4-min al contexto. En los experimentos 1, 2 y 3, la primera prueba se realizó 24 horas después del entrenamiento de extinción, y una segunda prueba se realizó 7, 14, 21 o 28 días después, para evaluar el miedo a la recuperación espontánea. En los experimentos 4 y 5, la sesión de prueba se realizó 24 horas después de la reactivación para evaluar el efecto de las manipulaciones farmacológicas posteriores a la reactivación.

Para abordar la readquisición rápida (o "ahorros"; Experimento 5), los animales se sometieron a una prueba de 4-min seguida de una descarga eléctrica débil (uno 2-seg 0.4 mA). Después de 30 segundos adicionales, regresaron a sus jaulas. Este procedimiento se repitió diariamente tres veces, seguido de una prueba adicional un día después. En este procedimiento, la congelación siempre se puntuaba antes de la descarga del pie (que consistía en una sesión de prueba estándar). Esto nos permitió medir el rendimiento y someter a los animales a una sesión de reacondicionamiento débil.

drogas El inhibidor de la síntesis de proteínas cicloheximida (CHX; Sigma) se disolvió en solución salina isotónica estéril con dimetilsulfóxido al 1 por ciento hasta una concentración de 2,2 mg/ml. La cicloheximida o su vehículo se inyectó por vía intraperitoneal (ip) inmediatamente después de la reactivación. El volumen total inyectado fue de 1 ml/kg.

El antagonista de los canales de calcio dependientes de voltaje (LVGCC) de tipo L nimodipina (Sigma) se disolvió en solución salina isotónica estéril con dimetilsulfóxido al 8 por ciento a una concentración de 16 mg/ml. La nimodipina o su vehículo se inyectó por vía subcutánea 30 min antes de las sesiones de reactivación. El volumen total inyectado fue de 1 ml/kg.

Butirato de sodio (NaB; Sigma), un inhibidor de histona desacetilasa (HDAC), se disolvió en solución salina isotónica estéril a una concentración de 0,6 g/ml. El volumen total inyectado fue de 1mL/kg ip, inmediatamente después de la reactivación.

Análisis de los datos.Memoriase midió cuantificando el comportamiento de congelación y se expresó como un porcentaje del tiempo total de la sesión. La congelación fue puntuada por un observador ciego a las condiciones experimentales. La homocedasticidad y la normalidad de la distribución de datos se confirmaron con la prueba de Levene y la prueba de Kolmogorov-Smirnov, respectivamente. Las sesiones de extinción se analizaron utilizando ANOVA de medidas repetidas. Las sesiones de reactivación se analizaron mediante la prueba t de Student, ANOVA de dos vías o ANOVA de medidas repetidas, seguido de la prueba post-hoc de Tukey. Las sesiones de prueba se analizaron mediante la prueba t de Student, ANOVA de dos vías o ANOVA de medidas repetidas, seguido de la prueba post-hoc de Tukey.

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Expresiones de gratitud

Agradecemos a la Sra. Zelma Regina V. de Almeida por su amable y profesional asistencia técnica, y a la M.Sc. Jane Zhang por su generosa y competente revisión del lenguaje. Este trabajo fue apoyado por becas y subvenciones de CAPES (MEC), CNPq (MCT) y PROPESQ (UFRGS). Todos los autores declaran no tener otra fuente de compensación además de la institución primaria y el financiamiento federal.

Contribuciones de autor

JH diseñó el estudio, realizó los experimentos, analizó los datos y escribió el manuscrito. AM, FZB, APC y ROS ayudaron en los experimentos y contribuyeron con ideas. LOA y JAQ ayudó a diseñar el estudio y escribir el manuscrito. Todos los autores han revisado el manuscrito.

Información Adicional

Conflicto de intereses: Los autores declaran que no tienen conflictos de intereses.

Nota del editor: Springer Nature se mantiene neutral con respecto a las reclamaciones jurisdiccionales en mapas publicados y afiliaciones institucionales.

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