Dimorfismo sexual de la señalización de corticosteroides durante el desarrollo renal

Resumen:El dimorfismo sexual implica diferencias entre los sexos biológicos que van más allá de las características sexuales. En los mamíferos, se han demostrado diferencias entre sexos con respecto a varios procesos biológicos, incluida la presión arterial y la predisposición a desarrollar hipertensión temprana en la edad adulta, que pueden depender de eventos tempranos durante el desarrollo y en el período neonatal. Estudios recientes sugieren que las vías de señalización de los corticosteroides (que comprenden las vías de señalización de los glucocorticoides y los mineralocorticoides) tienen una expresión y una regulación específicas de tejido distintas durante esta ventana temporal específica de una manera dependiente del sexo, más notablemente en elriñón. Esta revisión describe la evidencia de una expresión diferencial de género y la activación de las vías de señalización de los corticosteroides renales en el feto y el recién nacido de mamíferos, desde el ratón hasta el ser humano, que pueden favorecer la señalización de mineralocorticoides en las hembras y la señalización de glucocorticoides en los machos. Determinar los efectos de tales diferencias puede arrojar luz sobre las consecuencias fisiopatológicas a corto y largo plazo, especialmente para los hombres.

Palabras clave:aldosterona; cortisol; receptores de mineralocorticoides y glucocorticoides; neonatos;riñón; desarrollo;sexualdimorfismo

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1. Introducción

Los corticosteroides (corticosteroides minerales y glucocorticosteroides) son hormonas cruciales implicadas en la función de muchos tejidos para mantener la homeostasis. Sus principales acciones se basan en su unión a los receptores de mineralocorticoides y glucocorticoides (MR y GR, respectivamente). Estudios recientes han enfatizado una ventana temporal particular duranteriñóndesarrollo, que está bien conservado entre los mamíferos, donde las vías de señalización de los corticosteroides tienen un patrón específico de expresión y regulación, en relación con la adaptación del feto y el recién nacido, en la transición del medio acuático al aéreo. Esta revisión presentará primero una breve descripción de las vías de señalización de mineralocorticoides y glucocorticoides (desde la biosíntesis de aldosterona y cortisol hasta los mecanismos de regulación y acción de MR y GR) duranteriñóndesarrollo. Se hará especial hincapié en estudios recientes que destacan una expresión de dimorfismo sexual, que puede tener un impacto fisiopatológico, especialmente en hombres/niños, que experimentan mayores dificultades para adaptarse durante el período neonatal y tienen un mayor riesgo de desarrollar hipertensión temprana más adelante en la vida.

2. Vía de señalización de mineralocorticoides

2.1. Regulación de la Síntesis de Aldosterona

La aldosterona, una hormona esteroide secretada por la Zona Glomerulosa (ZG), la capa externa de la corteza de la glándula suprarrenal, es vital para mantener la homeostasis de líquidos y electrolitos corporales, a través de la retención de sodio y, por lo tanto, controla la presión arterial [1]. Como la ZG suprarrenal no tiene capacidad para almacenar aldosterona una vez que se produce, la regulación de su secreción está indisolublemente ligada a la activación transcripcional, así como a las modificaciones postranscripcionales de las enzimas esteroidogénicas. La producción aguda de aldosterona está controlada por el paso regulador temprano de la captación de colesterol y la conversión a pregnenolona que está mediada por el aumento de la expresión y la fosforilación de la proteína reguladora aguda esteroidogénica, StAR (codificada por el gen STAR). Un paso regulador tardío que controla la expresión de enzimas de biosíntesis, particularmente CYP11B2 (aldosterona sintasa, codificada por el gen CYP11B2), regula la producción crónica de aldosterona [2]. La biosíntesis de aldosterona en la ZG está regulada fisiológicamente por la angiotensina II (Ang II), el potasio (K plus) y, en menor medida, por la hormona adrenocorticotrópica (ACTH). Otros compuestos bioactivos (serotonina, leptina, endotelina, óxido nítrico, catecolaminas, péptido natriurético atrial, neuropéptido sustancia P) son liberados por los adipocitos, mastocitos, células cromafines o terminaciones nerviosas ubicadas cerca de las células ZG que también estimulan la secreción de aldosterona. 3,4]. La estimulación del sistema renina-angiotensina (RAS) se inicia por el aumento de la actividad simpática, la reducción de la presión de perfusión en las arteriolas aferentes renales o la disminución del contenido de sodio en la mácula densa de los túbulos renales distales, lo que conduce a la liberación de renina de las células yuxtaglomerulares. . Posteriormente, la renina convierte el angiotensinógeno circulante producido por el hígado en angiotensina I (Ang I), que posteriormente es escindida por la enzima convertidora de angiotensina (ECA) para formar el octapéptido Ang II. La unión de Ang II a su receptor AT1 (AT1R) desencadena la liberación de calcio de las reservas intracelulares, que es el principal determinante de la secreción de aldosterona [3]. Pequeños aumentos en el K extracelular además de despolarizar la célula de la glomerulosa, también aumentan la entrada de calcio a través de los canales de calcio dependientes de voltaje que estimulan la transcripción de CYP11B2 y StAR [5]. Por último, la ACTH sola estimula la secreción de aldosterona de forma aguda y transitoria, pero en menor medida que la Ang II y el K plus. La unión de ACTH a su Receptor de Melanocortina 2 (MC2R) estimula la expresión de StAR a través de la activación de la adenilato ciclasa [6]. Durante el desarrollo, la producción de aldosterona fetal ocurre en la zona definitiva, que es la contraparte de la ZG de la corteza suprarrenal adulta. Mientras que la expresión de StAR y otras enzimas importantes aumenta gradualmente durante el embarazo [7], la expresión de CYP11B2 solo aparece alrededor de las 24 semanas de gestación (SG) [8]; luego, aumenta para alcanzar al nacer niveles similares a los de las glándulas suprarrenales adultas [9]. Se encuentran concentraciones plasmáticas detectables de aldosterona en recién nacidos prematuros desde los 25 GW [10], pero la producción de aldosterona permanece baja hasta los 30 GW [9]. La concentración de aldosterona aumenta posteriormente hasta el término [10], en relación con una neosíntesis fetal [11]. No se ha demostrado dimorfismo sexual con respecto a los niveles de aldosterona en plasma en el feto o al nacer [12].

2.2. El receptor de mineralocorticoides (MR)

2.2.1. Variantes de genes, transcripciones y proteínas

MR pertenece a la superfamilia de receptores nucleares que intervienen en la acción de retención de sodio de la aldosterona en la nefrona distal [13]. Este factor de transcripción está codificado por el gen NR3C2, que se encuentra en humanos en el locus 4q31.1–4q31.2 [14,15] y codifica una proteína de 984 aminoácidos (≈107 kDa) [16], organizada en cuatro distintos dominios estructurales: el dominio N-terminal (NTD), el dominio de unión al ADN (DBD), la región bisagra y el dominio de unión al ligando (LBD). Se demostró que las funciones de MR están moduladas por variantes de empalme, que carecen del exón 6 o del exón 5 y 6 [17, 18]. Dos variantes principales de MR humana, denominadas MRA y MRB, se generan mediante sitios de iniciación alternativos de la traducción de la metionina 1 y 15, respectivamente. Estas variantes de MR muestran distintas capacidades de transactivación in vitro [19].

2.2.2. Mecanismos de regulación de la expresión y actividad de MR

Dos promotores alternativos impulsan la expresión del gen NR3C2 [20], el promotor P1 proximal, que es transcripcionalmente activo en todos los tejidos diana de la RM, y el promotor P2 distal, que es más débil y transcripcionalmente activo en el sistema nervioso central durante etapas específicas de desarrollo o situaciones fisiológicas [21]. De particular interés, la expresión de este receptor nuclear, que regula transcripcionalmente el equilibrio de agua y sodio, también está controlada a nivel postranscripcional por el tono osmótico, especialmente en las partes distales de la nefrona, donde prevalecen grandes variaciones de tonicidad extracelular [22]. ]. De hecho, los niveles de transcritos de MR disminuyen con hipertonicidad tras el reclutamiento de la proteína de unión a ARN (RBP) Tis11b (secuencia inducible de acetato de tetradecanoil forbol 11b), que interactúa físicamente con la 30 -región no traducida (30 -UTR) del transcrito de MR. , modulando así su volumen de negocios de ARNm en respuesta al estrés osmótico [23]. Por el contrario, los niveles de transcritos de MR aumentan bajo hipotonicidad gracias al reclutamiento del antígeno humano R (HuR), otro RBP, que interactúa con MR 30 -UTR en el citoplasma de las células renales para estabilizar y aumentar los niveles de MR, modulando así Señalización de RM [24]. La evidencia acumulada ahora subraya el papel fundamental de los microARN (miARN), una clase adicional de reguladores postranscripcionales, en el control de la expresión de MR en el riñón [25,26]. Más allá de estos mecanismos reguladores, la actividad y la señalización de los RM también se modulan mediante modificaciones postraduccionales como la ubiquitilación, la SUMOilación, la fosforilación y la acetilación [13,27].

3. Vía de señalización de glucocorticoides

3.1. Hormonas glucocorticoides y el eje hipotalámico-pituitario-suprarrenal

Las hormonas glucocorticoides (cortisol y corticosterona en roedores) son las hormonas efectoras del eje hipotalámico-pituitario-adrenal (HPA) del sistema neuroendocrino y son producidas por la Zona fasciculata suprarrenal (ZF). Al igual que con todas las hormonas esteroides, la síntesis de cortisol comienza a partir del colesterol y depende de manera crítica de la proteína StAR, que facilita una rápida salida de colesterol hacia las mitocondrias. Luego, la enzima mitocondrial, el citocromo P450scc, codificada por el gen CYP11A1, divide la cadena lateral del colesterol en pregnenolona. La pregnenolona se difunde de forma pasiva en el retículo endoplásmico y se convierte en progesterona mediante la 2–3 -hidroxiesteroide deshidrogenasa/∆5-∆4 isomerasa (3 HSD2), que está codificada por el gen HSD3B2. La expresión específica de P450c17 (codificada por el gen CYP17A1) cataliza la 17 -hidroxilación de progesterona a 17OH progesterona (17OHP). Posteriormente, la 17OHP se convierte sucesivamente en 11-desoxicortisol y luego en cortisol por el P450c21 microsomal y el P450c11 mitocondrial (codificado por el gen CYP11B1), respectivamente. En roedores, el ZF carece de P450c17 y la progesterona se 21- y 11 -hidroxila para producir corticosterona, en lugar de cortisol, como el glucocorticoide dominante en estas especies [2]. La síntesis de glucocorticoides se regula de manera diferencial en las glándulas suprarrenales pre y posnatales. En el adulto, la producción de glucocorticoides está controlada críticamente por la actividad del eje HPA. Diversos estímulos como el estrés, la enfermedad o el ritmo circadiano activan la liberación de la hormona liberadora de corticotropina (CRH) del hipotálamo, que estimula la glándula pituitaria anterior, liberando ACTH. La ACTH actúa sobre MC2R en la ZF suprarrenal para inducir la síntesis de corticosteroides a partir del colesterol. A su vez, los glucocorticoides circulantes ejercen un efecto regulador de retroalimentación sobre el hipotálamo y la hipófisis para inhibir la liberación de CRH y ACTH, respectivamente [2]. Las glándulas suprarrenales fetales son capaces de esteroidogénesis poco después de su formación alrededor de la séptima GW. Al mismo tiempo, la hipófisis comienza a producir ACTH. La secreción de cortisol aumenta hasta un máximo a las 8–9 GW; luego, decrece hasta 14 GW. Esta secreción cíclica de glucocorticoides por parte de las glándulas suprarrenales fetales no está bajo el control de la ACTH, como en los adultos [28]. De hecho, los niveles de ACTH permanecen constantes durante este período y estimulan las glándulas suprarrenales para que produzcan andrógenos. La expresión de 3 HSD2 que alcanza su punto máximo a los 9 GW disminuye posteriormente durante la mayor parte del segundo trimestre, lo que conduce a una reducción en la síntesis de glucocorticoides. A las 24 GW, se reanuda la expresión de 3 HSD2 y la secreción de glucocorticoides. El cortisol aumenta en las semanas previas al nacimiento y juega un papel crucial en la diferenciación y el desarrollo funcional de varios órganos como los pulmones [29]. Se ha sugerido que el dimorfismo sexual en la actividad del eje HPA está presente en la primera infancia. En un metanálisis, se sugirió que la actividad del eje HPA basal era mayor entre los niños antes de los 8 años de edad, según lo evaluado por los niveles de cortisol salival [30]. Después de 8 años, esta tendencia pareció revertirse, lo que sugiere una evolución específica del sexo del metabolismo del cortisol alrededor de la pubertad [31] y un posible efecto de la programación temprana de la vida [32]. Sin embargo, no se observaron diferencias al nacer entre niñas y niños con respecto a los niveles basales de cortisol en plasma [33]. El metabolismo del cortisol se basa en la actividad de las reductasas del anillo A del hígado (5- y 5- -reductasa) y las isoenzimas 11beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa (11 HSD). La enzima 11 HSD1 se expresa principalmente en el hígado y el tejido adiposo, y regenera el cortisol a partir de su compuesto inactivo, la cortisona. La enzima 11 HSD2 cataliza la reacción inversa en las células epiteliales renales (ver Sección 4.2). En la edad adulta, se encontró que las mujeres tenían una menor tasa de excreción urinaria de metabolitos de cortisol en comparación con los hombres, lo que se atribuyó a una menor reducción del anillo A [34]. Esta diferencia sexual en el metabolismo del cortisol comienza alrededor de la pubertad, a la edad de 10 a 11 años [31,35], y se mantiene en sujetos de edad avanzada, lo que sugiere mecanismos reguladores parcialmente independientes de los esteroides gonadales [36].

3.2. El receptor de glucocorticoides

3.2.1. Variantes de genes, transcripciones y proteínas

GR es el miembro fundador de la superfamilia de receptores nucleares. Este factor de transcripción, similar al MR, contiene 4 dominios principales, el NTD, DBD, LBD y una Región Bisagra (HR) entre DBD y LBD [37]. Está codificado por el gen NR3C1 ubicado en el cromosoma 5 (5q31) en humanos. El gen NR3C1 contiene al menos 10 exones [38]. El empalme alternativo del exón 9 produce las dos variantes principales de la proteína, GR, que es la variante dependiente del ligando activo, y GR, que es una variante independiente del ligando que ejerce un efecto negativo dominante [39]. El GR es una proteína de 777 aminoácidos de longitud [40]. La proteína GR contiene sitios para modificaciones postraduccionales, como SUMOilación o fosforilación, que influyen en sus capacidades de transactivación. 3.2.2. Mecanismos de regulación de la expresión y actividad de GR GR está presente en prácticamente todas las células, pero la sensibilidad a los glucocorticoides depende del tejido y está parcialmente mediada por la regulación de la expresión de GR. Esta regulación está mediada a nivel transcripcional por dos mecanismos principales: empalme alternativo del 1er exón y variabilidad en la longitud del dominio N-terminal. El primer exón no traducido contiene nueve sitios donantes de empalme bien conservados entre especies, que corresponden a sitios receptores de empalme en el exón 2 [41], cada uno bajo el control de un promotor específico. Esta variabilidad da como resultado isoformas de ARNm alternativas, que difieren en sus regiones 50 -UTR. La expresión de esas isoformas de ARNm es específica de tejido. El segundo exón contiene ocho codones de inicio diferentes, que codifican ocho variantes de GR (GR-A, GR-B, GR-C1, GR-C2, GR-C3, GR-D1, GR-D2 y GR-D3) . Estas variantes tienen la misma afinidad por el ligando, pero difieren en las capacidades de transactivación y los genes diana, con solo<10% of="" them="" common="" to="" all="" variants="" [42].="" 4.="" mechanism="" of="" corticosteroids="" action="" in="" renal="" principal="" cells="" 4.1.="" subcellular="" distribution="" in="" renal="" principal="" cells,="" corticosteroid="" hormones="" enter="" by="" passive="" diffusion="" and="" bind="" their="" respective="" receptor:="" aldosterone="" to="" the="" mr="" and="" cortisol="" (or="" corticosterone)="" to="" the="" gr.="" in="" the="" absence="" of="" ligands,="" corticosteroid="" receptors="" are="" associated="" with="" chaperone="" proteins="" [43–46],="" which="" protect="" receptors="" from="" degradation="" and="" maintain="" a="" conformation="" suitable="" for="" binding="" to="" ligands.="" thereafter,="" the="" binding="" of="" either="" ligand="" induces="" the="" dissociation="" of="" these="" chaperone="" proteins="" and="" conformational="" changes="" of="" mr="" and="" gr.="" 4.2.="" mineralocorticoid="" selectivity="" given="" the="" homology="" existing="" between="" the="" structure="" of="" aldosterone="" and="" cortisol/="" corticosterone,="" the="" high="" homology="" between="" mr="" and="" gr="" (their="" dbd="" and="" lbd="" have="" 94%="" and="" 57%="" homology,="" respectively="" [47]),="" and="" similar="" affinity="" of="" both="" receptors="" for="" glucocorticoid="" hormones,="" mr="" would="" be="" expected="" to="" be="" permanently="" occupied="" by="" glucocorticoid="">

De hecho, las concentraciones plasmáticas de cortisol son de 100 a 1000 veces más altas que las de aldosterona en los mamíferos. Sin embargo, la ocupación ilícita de MR por las hormonas glucocorticoides está limitada en las células principales renales y otras células epiteliales por la acción del 11 HSD2 [48-50]. Esta enzima oxida la función alcohol llevada por el carbono 11 de las hormonas glucocorticoides a una función cetona, produciendo así 11 derivados deshidrogenados (cortisona en humanos y 11-deshidrocorticosterona en roedores) que tienen poca o ninguna afinidad por MR, o incluso por GR [48]. Por lo tanto, el 11 HSD2 permite que la aldosterona actúe selectivamente sobre la RM en las células epiteliales para ejercer específicamente sus efectos biológicos sobre la reabsorción de sodio (Figura 1). Además, la RM también puede discriminar entre aldosterona y cortisol porque las tasas de disociación son mucho más rápidas para los glucocorticoides que para la aldosterona. Se producen distintas interacciones entre el NTD y el LBD porque el complejo aldosterona-MR adopta una conformación estructural algo diferente de la del complejo glucocorticoide-MR [51]. Finalmente, se ha demostrado que la naturaleza del ligando también podría modificar la ciclicidad de la interacción entre el complejo ligando-receptor con elementos sensibles al ADN [52].

4.3. Vinculación de promotores y contratación de correguladores

Una vez en el núcleo, el complejo aldosterona-MR se une principalmente como homodímeros a los elementos de respuesta a mineralocorticoides (MRE) ubicados en las regiones reguladoras de los genes diana de MR [53]. Luego, MR interactúa, de manera cíclica, secuencial y/o combinatoria [52], con correguladores transcripcionales [54] y algunos factores de transcripción basales o componentes de la maquinaria para mejorar la activación transcripcional y facilitar la remodelación de la cromatina que implica la acetilación/metilación de histonas. [53]. Curiosamente, Le Billan et al. utilizaron células HK GFP-MR, una línea celular renal humana que carece de 11 HSD2 para descifrar la contribución respectiva de MR/GR y aldosterona/cortisol en la señalización de corticosteroides renales. Estos autores proporcionaron evidencia de que MR y GR interactúan dinámica y cíclicamente en el mismo promotor objetivo en el gen de la proteína 1 del período circadiano (PER1), en una firma transcripcional específica y distinta, al unirse como homo o heterodímeros [52]. En el núcleo, el GR también puede unirse a secuencias específicas denominadas elementos de respuesta a glucocorticoides (GRE). En cada tipo de célula, GR se une a diferentes GRE. La unión al GRE activa el reclutamiento de complejos de remodelación de la cromatina y correguladores, como el coactivador del receptor de esteroides-1 (SRC-1), que permite la formación del complejo de iniciación de la transcripción. También se informaron GRE negativos (nGRE), que son responsables de la represión trans de los genes diana. La unión a nGRE previene la dimerización y permite el reclutamiento de correpresores, como NCoR o SMRT [55]. GR también puede mediar en la represión trans de genes diana mediante la vinculación como se describe para el MR [53] a través de interacciones con otros factores de transcripción como NF-κB o AP-1 sin unión directa al ADN [56].

4.4. Genes objetivo de MR y GR

En la nefrona sensible a la aldosterona, la RM participa en el control del equilibrio salino al estimular la expresión de transportadores iónicos como el canal epitelial Na plus (ENaC) [57] y la bomba Na plus , K plus -ATPasa [58]. Estos transportadores permiten la reabsorción transepitelial de sodio desde la luz hasta el intersticio. La aldosterona también estimula, a través de la activación de MR, la expresión temprana de la quinasa 1 regulada por glucocorticoides y suero (SGK1) [59], que fosforila la ubiquitina ligasa Nedd4-2, que a su vez controla la recuperación de ENaC de la membrana apical . También se han identificado otros genes diana en el riñón, incluida la serina/treonina quinasa sin lisina K quinasa (KS-WNK1) [60], el gen 2 regulado por disminución de N-myc (NDRG2) [61], el gen glucocorticoide- Proteína de cremallera de leucina inducida (GILZ) [62], que también desempeña un papel fundamental durante la fase temprana de las respuestas de aldosterona [13] (Figura 1). Recientemente, se demostró que la aldosterona regula la ritmicidad de la reabsorción renal de sodio al estimular la expresión temprana del gen PER1 [63]. También se informó que MR puede unirse indirectamente a motivos de reconocimiento para otros factores de transcripción (FOX, EGR1, AP1, PAX5) a través de mecanismos de anclaje, como se informó para GR, lo que permite la modulación de la expresión del gen objetivo [53]. En los riñones adultos, como la expresión de 11 HSD2 es alta, no se espera un efecto importante de la señalización de GR en condiciones basales [64].

Es importante destacar que nuestro grupo ha identificado recientemente una ventana temporal específica durante el desarrollo renal, durante la cual esta señalización de MR es ineficaz debido a la regulación negativa de la expresión de MR [65]. Por lo tanto, dado que el 11 HSD2 renal no se expresa durante este período perinatal específico, la señalización de GR debería ser funcional en las células principales renales, con niveles de cortisol plasmático detectables en cantidades fisiológicas en recién nacidos similares a los niveles de adultos [66]. En este contexto, es probable que GR active genes diana renales específicos, así como genes diana comunes con los de MR, incluidos SGK1 o GILZ. Los genes diana específicos de GR y MR en las células principales renales se resumen en la Tabla 1.

Figura 1. Señalización de mineralocorticoides y glucocorticoides en células renales principales. Las hormonas corticosteroides entran por difusión pasiva y se unen a su respectivo receptor: aldosterona a MR y cortisol/corticosterona a GR. En ausencia de ligandos, los receptores de corticosteroides se asocian con proteínas chaperonas. Posteriormente, la unión de cualquiera de los ligandos induce la disociación de estas proteínas chaperonas y cambios conformacionales de MR y GR. En el núcleo, el complejo aldosterona/MR se une principalmente como homodímeros a los elementos de respuesta a mineralocorticoides (MRE). Luego, MR interactúa, de manera cíclica, secuencial y/o combinatoria, con correguladores transcripcionales y algunos factores de transcripción basales o componentes de la maquinaria para mejorar la transcripción de genes diana, incluido el canal Epithelial Na plus (ENaC), el Na plus , bomba K más -ATPasa. La aldosterona también estimula la expresión temprana de la cinasa 1 regulada por glucocorticoides y suero (SGK1), la cinasa de serina/treonina sin lisina K (KS-WNK1), el gen 2 regulado por disminución de N-myc (NDRG2) y el gen 2 regulado por glucocorticoides. -Proteína cremallera de leucina inducida (GILZ). Recientemente, se demostró que la aldosterona estimula la expresión temprana del gen PER1, que pertenece a la familia de genes del reloj circadiano. También se informó que MR puede unirse indirectamente a motivos de reconocimiento para otros factores de transcripción (FOX, EGR1, AP1, PAX5) a través de mecanismos de anclaje. En las células renales principales, el 11 HSD2 convierte las hormonas glucorticoides en cortisona o 11-deshidrocorticosterona que tienen poca o ninguna afinidad por MR, o incluso por GR. Por lo tanto, el 11 HSD2 permite que la aldosterona actúe selectivamente sobre la RM para ejercer específicamente sus efectos biológicos sobre la reabsorción de sodio. Además, GR no se activa o se activa débilmente. MR: Receptor de Mineralocorticoides; GR: Receptor de Glucocorticoides; MRE: elemento de respuesta mineralocorticoide; GILZ: cremallera de leucina inducida por glucocorticoides; ENaC: canal epitelial de Na plus; Sgk 1: Suero y quinasa 1 regulada por glucocorticoides; KS-WNK1: Sin lisina K quinasa; NDRG2: Gen 2 regulado por N-mycDown; PER 1: gen reloj periodo 1; TM: Maquinaria Transcripcional.

5. Dimorfismo sexual de la señalización de corticosteroides aparte del riñón

Varios estudios han proporcionado evidencia de una expresión diferencial de género y activación de MR y GR. Por ejemplo, se demostró que el tratamiento prenatal repetido con glucocorticoides programa la función HPA de una manera específica para el sexo, y estos cambios se asociaron con la modificación de la expresión de MR y GR en el cerebro y la hipófisis adultos [68]. Durante el desarrollo, los mismos autores observaron una disminución del ARNm de GR en el núcleo paraventricular, una disminución del ARNm de MR y la proteína MR en el hipocampo y un aumento del ARNm de GR y la proteína GR en el hipocampo. En los conejillos de Indias, los glucocorticoides administrados por la madre redujeron las concentraciones de cortisol y ACTH en plasma fetal y afectaron significativamente la expresión de la proteína MR del hipocampo, y este efecto fue mayor en los machos. Las diferencias de sexo en el patrón de expresión de GR y MR durante el desarrollo pueden indicar diferentes ventanas de vulnerabilidad a la exposición prenatal a glucocorticoides en la vida fetal [69]. También se demostró que estos receptores de corticosteroides desempeñan un papel fundamental en la modulación de la respuesta al estrés en el cerebro de la rata. De hecho, la contribución del género y del entorno celular de ciertas áreas del cerebro a la expresión de MR y GR se informó después del estrés por restricción [70]. Además, el mismo grupo observó que las ratas hembra presentaban un mecanismo distinto de regulación de la relación GR/MR en el hipocampo bajo estrés crónico, mientras que el hipotálamo femenino era más propenso que el macho a cambiar la expresión del receptor de corticosteroides en respuesta al estrés de restricción. Pocos otros estudios también han informado diferencias de género en la expresión y activación de MR en el corazón [71-73]. Del mismo modo, se ha demostrado que los glucocorticoides ejercen sus acciones, en particular la actividad antiinflamatoria, de manera sexualmente dimórfica [74,75]. Además, los estrógenos pueden antagonizar la inducción de GR del gen GILZ [76]. Queda por explorar si los mecanismos reguladores implicados en la expresión de MR y GR o la expresión de sus correguladores podrían contribuir a la aparición de un dimorfismo sexual. Finalmente, hasta donde sabemos, solo un estudio ha informado un dimorfismo sexual para la expresión de receptores de corticosteroides en el riñón [77].

6. Diferencias de género en el desarrollo renal y la organogénesis

La organogénesis renal es un proceso complejo en el que intervienen tres estructuras sucesivas, de las cuales sólo la última, el metanefros, dará lugar al riñón definitivo [78]. El metanefros se desarrolla a partir de los nefrotomas caudales a partir de la 5ª GW, y su maduración continúa hasta el final del primer año de vida postnatal en humanos [65], con maduración paralela de las nefronas y de las diferentes partes de los conductos colectores [79 ]. La ontogenia renal comienza por la interacción entre las células mesenquimales de los metanefros, que darán las futuras estructuras nefrógenas, y la yema ureteral, estructura epitelial desarrollada a partir del conducto de Wolff, a partir de la cual se desarrollará el sistema colector renal por sucesivas dicotomías, según morfogénesis de ramificación clásica [80]. Cada rama de la yema ureteral está cubierta por células metanéfricas, que son células madre progenitoras capaces de diferenciarse en todos los tipos de células que componen los glomérulos y las nefronas [81]. Estos mecanismos de diferenciación son posibles gracias a un diálogo entre las dos estructuras y la expresión sucesiva de diferentes vías de señalización [82,83], algunas de las cuales están reguladas epigenéticamente [84] y, por lo tanto, pueden verse afectadas por los eventos adversos que ocurren durante el embarazo. En particular, Ang II, que actúa sobre el AT1R, media el crecimiento y la proliferación de los túbulos renales y la morfogénesis de las ramificaciones [85]. Por el contrario, el receptor AT2 (AT2R) en el riñón fetal tiene acciones antiproliferativas en las células intersticiales adrenomedulares y actúa para mediar la apoptosis [86]. Todos estos procesos son de crucial importancia para determinar el número final de nefronas por riñón, lo que se correlaciona directamente con la función renal en la edad adulta. La nefrogénesis es esencialmente prenatal [87], entre la 5.ª y la 36.ª GW, pero más concretamente entre la 17.ª y la 32.ª GW, lo que da como resultado un número total de nefronas en humanos entre 300000 y 1,1 millones [88]. A partir de estudios realizados en autopsias o riñones de donantes, se sabe que existe dimorfismo sexual en las medidas renales en la edad adulta, tanto en valores absolutos como en valores relativos en relación con la superficie corporal, con valores significativamente superiores en los hombres [89,90 ]. Esto implica que el número de nefronas totales podría ser mayor en machos que en hembras, aunque esto no ha sido probado formalmente en la especie humana. Curiosamente, este dimorfismo sexual surge temprano durante la nefrogénesis, ya que se han encontrado diferencias en el volumen renal en las mediciones de ultrasonido en el feto durante el tercer trimestre del embarazo, así como en bebés de hasta 4 años [91-93]. Por otro lado, no se encontró dimorfismo sexual en términos de conteo de nefronas en el período neonatal [94], pero estos datos han sido escasamente estudiados, en cohortes muy pequeñas. La ontogenia renal en el ratón es relativamente similar a la de la especie humana, con la sucesión de tres estructuras, pronefros desde el 8º día de gestación (E8), mesonefros desde E9 y metanefros desde E11. La principal diferencia es que en la especie murina, la nefrogénesis continúa después del nacimiento hasta el final de la primera semana de vida. Además, el dimorfismo sexual en el volumen renal no existe en el período neonatal en ratones [95], lo que posiblemente esté relacionado con este retraso en la adquisición de nuevas nefronas. Sin embargo, aparece significativamente, concomitantemente con cambios estructurales histológicos, a partir del día 50 de vida, es decir, después del inicio de la pubertad en ratones [95]. Se ha demostrado un efecto directo de la testosterona sobre el volumen renal en modelos de ratones de machos jóvenes castrados expuestos secundariamente a testosterona o vehículo [96]. El efecto trófico de la testosterona sobre el desarrollo de órganos, incluido el riñón, también se ha demostrado en estudios clínicos en humanos [97]. Por lo tanto, el dimorfismo sexual en la organogénesis renal ya en el tercer trimestre en la especie humana podría estar relacionado con la secreción de testosterona por fetos masculinos en el útero [98]. Los estudios de exposición prenatal a la testosterona han demostrado que el riñón en desarrollo es sensible a la testosterona [99], pero su implicación en el desarrollo renal en condiciones fisiológicas en el feto, así como la interacción molecular entre la vía de señalización de andrógenos y otras vías de señalización implicadas en nefrogénesis, quedan por demostrar más.

7. Particularidades de las Señalizaciones de Mineralocorticoides y Glucocorticoides durante el Desarrollo Renal

Los riñones son importantes para los objetivos tisulares de las vías de señalización de los corticosteroides y desempeñan un papel crucial en el período neonatal. Los recién nacidos humanos presentan una reabsorción de sodio y agua alterada durante los primeros meses de vida, que se relaciona con una resistencia tubular parcial a la aldosterona [65] acompañada de niveles elevados de aldosterona en plasma durante los primeros meses de vida con una normalización progresiva a los valores adultos [10]. Nuestro grupo ha demostrado que esta resistencia transitoria y parcial a la aldosterona en recién nacidos sanos a término está relacionada con una baja expresión tubular de MR al nacer, mientras que la MR se expresa transitoriamente en el riñón fetal entre la 14.ª y la 24.ª SG [65]. La regulación a la baja perinatal de la expresión de MR renal no es específica del riñón, ya que también se encuentra en otros tejidos diana de mineralocorticoides, como el corazón y el cerebro, a diferencia de los pulmones, donde la expresión de MR se mantiene al nacer [100]. Curiosamente, esta expresión temporal y específica de tejido de la señalización de mineralocorticoides se encuentra tanto en ratones como en humanos, lo que demuestra un mecanismo bien conservado que puede tener un papel crucial en la adaptación de la vida acuática en el útero a la vida terrestre [65]. Esta variación en la expresión de MR no está relacionada con la alta secreción de aldosterona al nacer, ya que los ratones knockout para la aldosterona sintasa presentan la misma regulación negativa neonatal de la expresión renal de MR [101]. Sin embargo, todos los demás jugadores de la vía de señalización de mineralocorticoides siguen el mismo patrón bifásico de expresión, como el 11 HSD2 o el ENaC [65]. Curiosamente, la regulación a la baja de 11 HSD2 en el riñón no se encuentra en la placenta, donde su expresión es alta durante el período prenatal para proteger al feto contra la impregnación excesiva de glucocorticoides maternos [66]. Aunque la vía de señalización de mineralocorticoides está regulada a la baja durante el período perinatal, la expresión de GR se detecta en las células tubulares renales y los niveles de cortisol en plasma son detectables en cantidades fisiológicas en los recién nacidos [66]. Dado que no se detecta 11 HSD2, la vía renal de los glucocorticoides se activa y no se puede regular, lo que respalda la idea de un equilibrio entre las vías de señalización de mineralocorticoides y glucocorticoides durante este período específico de desarrollo (Figura 2). En resumen, las vías de señalización de mineralocorticoides y glucocorticoides están estrechamente reguladas durante la vida fetal y exhiben períodos cíclicos de alta y baja activación, según la etapa de desarrollo. La señalización de mineralocorticoides disminuye transitoriamente alrededor del período perinatal, mientras que la secreción de glucocorticoides es baja entre 14 y 24 GW y aumenta exponencialmente antes del nacimiento. La impregnación cíclica en mineralocorticoides y glucocorticoides parece ser parte del proceso de adaptación a la vida extrauterina.

8. Dimorfismo sexual en el equilibrio entre la señalización renal de mineralocorticoides y glucocorticoides

Varios procesos biológicos no reproductivos tienen regulación dimórfica sexual. La presión arterial es una de las mejor reconocidas, con un diferencial de aproximadamente 15 mmHg entre la presión arterial sistólica en hombres y mujeres antes de la menopausia [102]. Esta presión arterial sistólica más alta en los machos se conserva en todos los mamíferos, lo que sugiere mecanismos reguladores bien conservados [103]. En adultos, se ha demostrado un efecto directo de la testosterona sobre los niveles de presión arterial en múltiples modelos animales con experimentos de castración y sustitución de testosterona [104], mientras que la ovariectomía no tuvo efecto sobre la presión arterial en ratas hembra [105]. Se sabe que los esteroides sexuales influyen en la actividad del RAS en adultos: la testosterona promueve la acción de Ang II a través de AT1R, mientras que el estrógeno disminuye la relación AT1R/AT2R, lo que induce una receptividad diferente a Ang II [103]. Nuestro grupo observó una regulación específica de sexo y órgano de genes diana de la vía de señalización de corticosteroides en ratones adultos, junto con una mayor expresión de 11 HSD2 renal en ratones hembra, promoviendo la selectividad de la aldosterona por su receptor [77]. Esta mayor activación de la vía de los mineralocorticoides en las mujeres no aumenta la presión arterial, pero podría tener como objetivo una regulación más fina de la excreción de potasio por los túbulos distales, que es un mecanismo de adaptación optimizado para la homeostasis materno-fetal durante el embarazo [106]. De particular interés, Zheng et al. informaron que los efectos de la aldosterona en el plasma K plus aumentaron en las mujeres en comparación con los hombres. Estos autores demostraron que ambos receptores de estrógeno (ER y ER) contribuyeron a la disminución inducida por estrógenos en el plasma K plus y la unión de AT1R en ratas hembra ovariectomizadas [107]. Los datos en el feto en desarrollo y el recién nacido son menos extensos. Si bien no se han informado diferencias en las expresiones de los genes CYP11B1 y CYP11B2 o las concentraciones de esteroides de aldosterona y cortisol/corticosterona entre fetos masculinos y femeninos durante el desarrollo o al nacer, se ha demostrado la expresión de MR y 11 HSD2 específica del sexo [77]. Nuestro grupo informó dimorfismo sexual en la expresión renal de MR y sus genes diana durante el período perinatal, con un pico en la expresión de MR, GR y ARNm de genes diana a los 17,5 días de gestación en ratones hembra pero no en machos. Estos datos son consistentes con un estudio previo de Codon et al., que muestra una mayor actividad de la 11 HSD2 en los riñones fetales femeninos a los 15 días de gestación [108]. Parece que en ratones, el desequilibrio entre las vías de señalización de MR y GR en el riñón durante el período prenatal promueve la señalización de mineralocorticoides en las hembras. Esto podría conferir una ventaja adaptativa para las mujeres, particularmente en el pulmón, permitiendo la reabsorción del líquido pulmonar al nacer mediante una mayor expresión de ENaC [100]. Así, el perfil de expresión encontrado en los varones podría interpretarse como desfavorable y correlacionado con la mayor morbilidad que presentan los niños al nacer, particularmente en términos de adaptación respiratoria [101]. Además, esto sugiere que la vía de señalización de los glucocorticoides puede activarse preferentemente en los hombres, que luego pueden ser propensos a la programación del desarrollo patológico después de la exposición al estrés o a los glucocorticoides durante la gestación.

9. Consecuencias en la fisiopatología

Dado el desequilibrio entre las vías de señalización de glucocorticoides y mineralocorticoides entre hombres y mujeres durante el período perinatal, es posible que esto pueda tener un impacto bajo ciertas condiciones fisiopatológicas, con una mayor susceptibilidad para que los hombres desarrollen consecuencias a largo plazo. La hipótesis de los "orígenes evolutivos de la salud y la enfermedad" ha provocado un resurgimiento del interés por comprender los factores que regulan el desarrollo fetal. Una variedad de perturbaciones prenatales pueden estar implicadas en la aparición de enfermedades en la edad adulta, incluidas las enfermedades cardiovasculares y renales. Nuestra hipótesis se ve reforzada por la existencia de una diferencia de género en la incidencia de enfermedades cardiovasculares, como presión arterial alta e insuficiencia cardíaca [109,110], que puede ser consecuencia de eventos perinatales tempranos [111].

Restricción del crecimiento fetal

En humanos, el exceso de glucocorticoides maternos provoca una restricción del crecimiento fetal y un mayor riesgo de hipertensión más adelante en la vida [112,113]. Estudios (revisados ​​en [114]) que utilizan modelos animales (modelos de ovejas, ratones y ratas) de restricción del crecimiento fetal, como exposición materna a glucocorticoides, restricción calórica o proteica materna e insuficiencia uteroplacentaria, lo que resulta en una reducción de 11 HSD2 expresión o la sobreexposición fetal directa a los glucocorticoides [115] (posiblemente induciendo una sobreactivación de la vía de señalización de los glucocorticoides renales) han identificado alteraciones en el desarrollo renal como una característica común. Curiosamente, en muchos modelos animales de programación del desarrollo, existe un dimorfismo sexual entre machos y hembras en el momento del inicio y la gravedad de los resultados de la enfermedad. En realidad, el mismo insulto prenatal no siempre afecta a hombres y mujeres de manera similar o en el mismo grado [114]. La formación de una dotación baja de nefronas puede resultar en una función renal alterada y, a su vez, puede contribuir a la enfermedad. Estos modelos animales desarrollan hipertensión programada parcialmente debido al desarrollo renal alterado, lo que resulta en una reducción permanente en la dotación de nefronas de la descendencia [116]. En los seres humanos, el número de nefronas se correlaciona con el peso al nacer, con una ganancia estimada de aproximadamente 237 426 nefronas por kilogramo de peso adicional al nacer, pero es más marcada en los hombres [117], lo que puede conducir a una programación de desarrollo diferencial de la hipertensión entre masculinos y femeninos. Es importante destacar que el período de nefrogénesis varía entre las especies: los humanos y las ovejas completan la formación de nefronas antes del nacimiento, mientras que los roedores continúan este proceso de desarrollo después del nacimiento [116]. Esto significa que tanto el entorno prenatal como el posnatal pueden afectar la dotación de nefronas en el ratón. Además de la dotación de nefronas, en estos modelos se han demostrado modificaciones en la expresión de diferentes actores de las vías de señalización de los corticosteroides [114], que no siempre están asociadas con una reducción en el número de nefronas, lo que sugiere que otros mecanismos están implicados en la programación del desarrollo. de la presión arterial alta [118]. AT1R y AT2R, que se expresan en el riñón al principio de la gestación, tienen una expresión alterada sexualmente dimórfica en modelos animales de impregnación fetal excesiva con glucocorticoides, lo que generalmente resulta en una mayor expresión de AT1R en los machos, según el momento de la lesión prenatal [114]. ]. Los resultados preliminares de nuestro grupo también sugieren una expresión disminuida en la expresión de MR renal bajo sobreexposición perinatal a glucocorticoides, con el desarrollo de hipertensión temprana, particularmente en hombres.

• Prematuridad

El parto prematuro se asocia con mayores riesgos de mortalidad y morbilidad [119]. Los estudios en bebés prematuros han demostrado que los varones tienen un mayor riesgo de morbilidades, incluido el síndrome de dificultad respiratoria, sepsis de aparición tardía, displasia broncopulmonar y hemorragia intraventricular que las mujeres [120] y consecuencias neurológicas a largo plazo [121]. Además, los recién nacidos prematuros tienen un mayor riesgo de desarrollar hipertensión temprana en la vida adulta [122], en particular los niños prematuros [123]. Estas diferencias de sexo no están relacionadas con la variabilidad en la función del eje HPA [33], pero pueden estar relacionadas con una mayor sensibilidad a la administración de corticosteroides prenatales en los niños [124]. En un modelo de prematuridad inducida por lipopolisacáridos, generado por nuestro grupo, observamos que los varones que habían sido prematuros desarrollan hipertensión significativa en la edad adulta [125]. Esta hipertensión está asociada con cambios tempranos en la expresión de diferentes jugadores de la vía de señalización de los corticosteroides durante el período neonatal. De hecho, los ratones prematuros exhibieron una activación renal específica de órgano muy fuerte de la expresión de genes diana de corticosteroides (ENac, Sgk1 y Girlz), que contrasta con una disminución significativa en la expresión de MR renal. Esto sugiere activación de GR por glucocorticoides, que pueden programar alteraciones funcionales o moleculares renales, conduciendo a hipertensión en la edad adulta. La programación del desarrollo de la hipertensión ha sido descrita por Barker et al. [126], y los mecanismos invocados fueron principalmente la dotación de nefronas, lo que condujo a una hiperfiltración compensatoria de las nefronas existentes con glomeruloesclerosis y proteinuria en la edad adulta [127]. Pocos estudios han demostrado dimorfismo sexual en esta reducción de nefronas inducida por la prematuridad en humanos, pero no se han demostrado diferencias en ratones [128]. En nuestro modelo, los ratones machos anteriormente prematuros desarrollaron hipertensión, independientemente de la reducción del número de nefronas en la edad adulta, lo que sugiere otros mecanismos fisiopatológicos involucrados. Además, un estudio en humanos sugirió que la programación de la hipertensión podría transmitirse a los hijos de ex bebés prematuros; sin embargo, el pequeño tamaño de la muestra no permitió distinguir un dimorfismo sexual [129]. En nuestro modelo de ratón, identificamos la transmisión de la desregulación de la presión arterial a las generaciones posteriores desde los recién nacidos prematuros hasta la tercera generación. Curiosamente, esta anomalía vascular solo se transmitió en varones en la segunda y tercera generación, lo que se asocia con un aumento significativo en la expresión del gen objetivo de los corticosteroides Girlz y una hipometilación global de su promotor [125]. Este estudio demuestra que una predisposición a la hipertensión arterial podría programarse epigenéticamente en los hombres por eventos que ocurrieron durante el período perinatal en generaciones anteriores a través de la activación adversa del dimorfismo sexual de la vía de señalización de los corticosteroides.

• Transitorio

Pseudohipoaldosteronismo Durante el período posnatal temprano, el desequilibrio renal de mineralocorticoides y glucocorticoides también puede verse afectado por una infección urinaria. De hecho, en el caso de infección del tracto urinario superior (pielonefritis) con o sin uropatía subyacente, puede aparecer un pseudohipoaldosteronismo no fisiológico transitorio [130]. Produce hiponatremia, hiperpotasemia, acidosis metabólica y deshidratación grave con pérdida importante de sodio urinario, lo que requiere suplementos de sodio en la fase aguda. El pseudohipoaldosteronismo transitorio tiene la particularidad de presentarse principalmente en lactantes menores de 3 meses de edad, en relación con la baja expresión renal de MR en este período de desarrollo [65] y en el 88% de los casos en varones [130]. La fisiopatología puede estar relacionada con la inflamación (a través de la activación del factor NF-κB) que regula aún más la expresión y activación de MR [131]. Como la expresión de MR es menor en los hombres durante el período perinatal [77], parecen más sensibles a una disminución de su expresión. Además, el aumento de la secreción de glucocorticoides inducido por la inflamación puede desencadenar una sobreactivación de GR renal en los hombres (que tienen niveles más bajos de 11 HSD2) e inducir efectos adversos alternativos. En general, los eventos perinatales tempranos que desafiarán las vías de señalización de los corticosteroides renales pueden desencadenar consecuencias a corto y largo plazo en función del género. La figura 3 resume dicho desequilibrio de corticosteroides renales entre los sexos biológicos y los trastornos relacionados a lo largo del desarrollo.

10. Conclusiones

En resumen, esta revisión tuvo como objetivo demostrar la existencia de una ventana temporal durante el desarrollo renal con un desequilibrio específico y temporal en la activación de la señalización de glucocorticoides y mineralocorticoides, junto con una regulación del dimorfismo sexual. Esta expresión diferencial de sexo y la activación de las vías de señalización de los corticosteroides renales en el feto y el recién nacido de los mamíferos, conservadas entre especies, parecen favorecer la señalización de mineralocorticoides en las hembras y la señalización de glucocorticoides en los machos. Estas diferencias pueden surgir de los efectos directos o indirectos de los esteroides sexuales; sin embargo, es probable que otros mecanismos estén en juego. Descifrar tales mecanismos reguladores puede arrojar luz sobre las consecuencias fisiopatológicas a corto y largo plazo, especialmente para los hombres, y contribuir a mejorar la prevención y el manejo de enfermedades de dimorfismo sexual como la hipertensión temprana.

1 Université Paris-Saclay, Inserm, Physiologie et Physiopathologie Endocriniennes, CEDEX, 94276 Le Kremlin-Bicêtre, Francia; margaux.laulhe@universite-paris-saclay.fr (ML);laurence.dumeige@aphp.fr (LD); thi-an.vu@universite-paris-saclay.fr (TAV);imene.hani@universite-paris-saclay.fr (IH); eric.pussard@aphp.fr (EP);marc.lombes@universite-paris-saclay.fr (ML); say.viengchareun@universite-paris-saclay.fr (SV)

2 Departamento de Endocrinología Pediátrica, Hôpital Universitaire Robert Debre, Francia y Université de Paris, 75019 París, Francia

3 Service de Génétique Moléculaire, Pharmacogénétique et Hormonologie, Hôpital de Bicêtre,Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, 94275 Le Kremlin-Bicêtre, Francia

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