Modulación de sirtuinas: una estrategia prometedora para las deficiencias neurocognitivas asociadas al VIH, parte 2

Curiosamente, Campestrini et al. [23] encontraron que los niveles de ARNm de Bcl-2 estaban regulados positivamente después de 72 h de línea celular de linfocitos T humanos tratados con Tat (Jurkat). Sin embargo, utilizaron el clado C del VIHTat, que tiene un cambio R57S en comparación con el clado B e interfiere con la absorción celular de Tat [50].

Los linfocitos son una de las células inmunitarias importantes del cuerpo humano, responsables de combatir la invasión de diversos virus y bacterias. La memoria humana es la capacidad del cerebro humano para recordar y recordar información. ¿Los dos no están relacionados? Existe una cierta conexión entre los linfocitos y la memoria.

Los estudios han demostrado que cuando experimentamos ciertos eventos o estamos expuestos a ciertos estímulos, el sistema inmunológico iniciará una serie de reacciones, incluida la actividad de los linfocitos. En este proceso, los linfocitos producen sustancias llamadas citoquinas, que pueden afectar la actividad del sistema nervioso. Esto significa que la actividad de los linfocitos puede promover la conexión entre las neuronas del cuerpo humano y mejorar el almacenamiento y la recuperación de la memoria.

Además, los linfocitos T en los linfocitos también pueden participar directamente en la defensa inmune del cerebro para evitar que los patógenos invadan y provoquen reacciones inflamatorias. Este efecto protector es de gran importancia para la salud del cerebro humano y el mantenimiento de la memoria. Después de una exposición repetida al mismo patógeno, los linfocitos T formarán gradualmente recuerdos, de modo que la próxima vez que se encuentre con el patógeno, el cuerpo humano pueda responder más rápidamente al sistema inmunológico, reduciendo así la probabilidad de infección.

Por lo tanto, proteger la salud de los linfocitos y mantener el funcionamiento normal del sistema inmunológico puede mantener las defensas inmunológicas del cuerpo, mantener la salud física y, lo que es más importante, mejorar la memoria. Comer sano, dormir lo suficiente, hacer ejercicio intenso y mantener un estado de ánimo feliz son formas de mejorar los linfocitos y la memoria. Asegúrese de mantener una actitud positiva y mantener su cuerpo, cerebro y sistema inmunológico en buenas condiciones. Se puede ver que necesitamos mejorar la memoria, y Cistanche puede mejorar significativamente la memoria porque Cistanche tiene efectos antioxidantes, antiinflamatorios y antienvejecimiento, que pueden ayudar a reducir la oxidación y las reacciones inflamatorias en el cerebro, protegiendo así la salud del sistema nervioso. Además, Cistanche también puede promover el crecimiento y la reparación de las células nerviosas, mejorando así la conectividad y la función de las redes neuronales. Estos efectos pueden ayudar a mejorar la memoria, la capacidad de aprendizaje y la velocidad del pensamiento, y también pueden prevenir la aparición de disfunciones cognitivas y enfermedades neurodegenerativas.

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Además, varios informes sugirieron diferencias en los efectos celulares entre los clados B y C, siendo el último menos neurotóxico [72]. Por lo tanto, se sugiere un daño mitocondrial parcial o una MOMP incompleta donde las mitocondrias no dañadas muestran niveles altos de BCL-2 [54], pero se requieren más estudios para confirmar esta hipótesis.

Por el contrario, el estrés del RE se observa en la vía apoptótica intrínseca, que deriva en una UPR [23]. El RE es ampliamente conocido por sus funciones de tráfico, plegamiento y maduración de proteínas.

El estrés del RE se adquiere cuando un estímulo provoca una alteración en el proceso proteico funcional, lo que lleva a proteínas desplegadas o mal plegadas. Para contrarrestar el mal funcionamiento, el ER activa la UPR donde se activan cascadas de señalización para reconfigurar la producción de proteínas ascendentes, la translocación de proteínas al ER y la autofagia, para restaurar la proteostasis o inducir la apoptosis si no se alcanza la homeostasis del ER.

Las vías implicadas en la UPR son conducidas por las proteínas de membrana del ER PERK, IRE1a y ATF6a. PERK fosforila la subunidad 2 del factor de iniciación de la traducción eucariótica (eIF2), por lo que se puede reducir la síntesis de proteínas y el flujo de proteínas desplegadas.

eIF2 induce la traducción del ARNm de ATF4, que estimula la expresión genética de las proteínas necesarias para el equilibrio reducción-oxidación; autofagia; y apoptosis como CCAAT/proteína homóloga de proteína de unión potenciadora (CHOP), detención del crecimiento y proteína inducible por daño al ADN (GADD34).

CHOP regula GADD34, que al mismo tiempo modula el receptor de muerte 5 (DR5), que recluta caspasa 8 para la activación mediada por escisión de BID, una de las proteínas proapoptóticas en la vía mitocondrial comentada anteriormente [73].

Otra vía de señalización es la regulada por la disociación de IRE1 de GRP78 y su activación de la actividad RNasa. Luego, IRE1 se dirige al ARNm de la proteína 1 de unión a X-box (XBP1), eliminando un intrón de nucleótido 26- que permite la expresión de la forma activada de XBP1.

Esta proteína es una regulación positiva de otros genes relacionados con el plegamiento, la secreción y la eliminación de proteínas mal plegadas. Además, IRE1 puede sufrir un proceso llamado desintegración dependiente de IRE1-regulada (RIDD), donde se degradan los ARNm, incluido el DR5, un mecanismo antiapoptótico. Sin embargo, las condiciones de estrés prolongado reducen la eficacia del RIDD, provocando la muerte celular.

Por último, la cascada ATF6 comienza con su transporte al aparato de Golgi y escisión para liberar un fragmento denominado ATFp50, que se transloca al núcleo e induce la expresión génica de forma similar a XBP1 pero con la diferencia de que ATFp50 también modula la biogénesis del aparato de Golgi [73].

En este contexto, se ha informado que el estrés del RE inducido por Tat conduce a la activación de la respuesta de la proteína desplegada (UPR) identificada por el aumento de la expresión genética de IRE1, PERK y ATF6 y, al mismo tiempo, se observaron firmas de disfunción mitocondrial mediada por la pérdida. del potencial de membrana mitocondrial y la activación de caspasa 12 y caspasa 3 [23].

Además, en el cerebro humano, los efectos de la exposición a Tat de las células endoteliales microvasculares incluyen niveles elevados de proteínas de IRE1, PERK, ATF6 y Bip/GRP78, lo que resultó en un aumento de ROS [70].

Las células sufren un aumento de la entrada de Ca2+ a través de la interacción de Tat con el receptor de N-metil-Daspartato (NMDAR) [63]. Sin embargo, las estrategias para bloquear este receptor no han logrado mitigar HAND [74], lo que indica que Tat utiliza otras vías para alterar la homeostasis del Ca2+. El Ca2+ se almacena en el RE en condiciones normales y su liberación está modulada por diferentes estímulos.

Recientemente, la evidencia ha indicado que tanto el RE como las mitocondrias se interconectan a través de un complejo conocido como membranas del RE asociadas a mitocondrias, donde ocurren procesos celulares, incluido el transporte de Ca2+ y la inducción de la muerte celular durante el estrés celular a largo plazo [75].

La señalización de Ca2+ es la interacción más reconocida entre estos dos orgánulos, con la ayuda de los receptores IP3 [76]. La comunicación RE-mitocondrias parece ser un circuito de retroalimentación.

El aumento de los niveles de Ca2+ citosólico debido a la liberación mediada por el estrés del RE provoca una alteración en el potencial de la membrana mitocondrial, lo que provoca un aumento en la producción de ROS. El estrés del RE puede ser inducido por un proceso de maduración de proteínas alterado desencadenado por altos niveles de mtROS.

Además, la absorción mitocondrial de Ca2+ induce la apertura del poro de transición de permeabilidad (mPTP) y la liberación de citocromo c, lo que impulsa la activación de las caspasas [75], lo que significa que la señalización de Ca2+ entre el RE y las mitocondrias regula la respiración celular. Por lo tanto, un aumento en la concentración de Ca2+ citoplasmático podría provocar la muerte celular.

Las observaciones en neuronas embrionarias del hipocampo de rata expuestas a Tat mostraron un incremento en el Ca2+ citosólico y la captación mitocondrial, que causan la despolarización de la membrana y la muerte celular [64].

El aumento de Ca2++ intracelular inducido por Tat se caracteriza por una etapa transitoria inicial mediada por IP3- y un segundo período prolongado mediado por NMDAR en las neuronas del cerebro humano fetal [77] y el potencial receptor transitorio de canal canónico en las neuronas Nacc de rata [ 74] que conduce a la muerte celular.

Estos hallazgos confirman que Tat afecta la comunicación entre las mitocondrias y el RE a través de la desregulación de la homeostasis del Ca2+ y el desequilibrio de las proteínas pro y antiapoptóticas, lo que conduce a una disfunción mitocondrial, que a su vez provoca la apoptosis.

Como se mencionó anteriormente, se han realizado ensayos clínicos para abordar la desregulación de Ca2+ mediada por Tat utilizando antagonistas de NMDAR sin resultados significativos que mitiguen la progresión de HAND [74]. La razón detrás de estos resultados podría ser el hecho de que la desregulación del calcio es solo uno de los efectos mediados por Tat, que es causado por múltiples eventos ascendentes.

Por lo tanto, una estrategia podría ser abordar un evento en el que la mayoría de las vías alteradas convergen y son clave para la neurodegeneración, como la disfunción mitocondrial, y abordar sus moléculas reguladoras, como las sirtuinas.

5. Sirtuinas

Sirtuin1–7 son parte de una familia de proteínas histonas desacetilasas de clase III. Todas las SIRT son enzimas dependientes de NAD+-y participan en una variedad de eventos celulares como la expresión genética, la reparación del ADN y el envejecimiento [78].

Presentan una diversidad de funciones y distribución celular debido a diferencias estructurales en los terminales N y C. El núcleo catalítico conservado de los SIRT tiene dos subdominios: el pliegue de Rossmann y un dominio de unión a zinc.

Los sustratos y NAD+ se unen a la hendidura activa entre los dos subdominios. La interacción entre el núcleo catalítico, el sustrato y NAD+ induce un cambio conformacional que conduce al cierre activo de la hendidura [79].

La actividad catalítica bien caracterizada es la desacetilación de lisina, pero varios experimentos concluyeron que SIRT5 también puede eliminar los grupos succinilo y malonilo y que SIRT4 es una ADP-ribosiltransferasa [80]. SIRT1 y SIRT2 se encuentran en el núcleo y el citoplasma, mientras que SIRT3 se encuentra principalmente en las mitocondrias. . De hecho, esto ayuda a restringir sus sustratos ya que los SIRT no mostraron preferencia en la secuencia de proteínas.

Sin embargo, el residuo de acetilisina debe estar dentro de una hélice o bucle para que sea accesible a la reacción de desacetilación [80]. A pesar de la aparente falta de especificidad de sustrato de las SIRT, se reveló que solo SIRT1, SIRT2 y SIRT3 pueden desacetilar Tat [31], lo que demuestra una interacción directa que podría conducir a cambios en la función de estas SIRT hacia otros sustratos.

Por lo tanto, en esta revisión, prestamos atención solo a las tres moléculas mencionadas anteriormente, y las vías reguladas por SIRT se muestran en la Figura 2.

5.1. Sirtuinas en Enfermedades Neurodegenerativas

Las sirtuinas 1 a 7 se expresan en el cerebro en diferentes grados. SIRT1 y SIRT2 son los más frecuentes en este tejido, pero SIRT1 se expresa altamente en neuronas, mientras que SIRT2 es abundante en oligodendrocitos.

Las sirtuinas 3 a 5 son el segundo grupo que se encuentra en el cerebro, y las menos comunes son las SIRT6-7. SIRT1 se encuentra predominantemente en el núcleo, y SIRT2 se distribuye en el citoplasma, mientras que SIRT3 es preferentemente abundante en las mitocondrias, pero con algunas isoformas en el citoplasma y el núcleo [81]. La expresión de SIRT difiere según las áreas del cerebro, la edad y las condiciones patológicas y se ha relacionado con trastornos neurodegenerativos como la EP y la EA.

La patogénesis de la EP se caracteriza por la agregación de -sinucleína, que puede reducirse en modelos de EP de cerebro de ratón debido a la sobreexpresión de SIRT1 [82]. Sin embargo, la inhibición de SIRT2 mitiga la -sinucleintoxicidad en células de neuroglioma humano [83].

Por otro lado, la expresión de SIRT1, SIRT3 y SIRT6 está reducida en el cerebro de pacientes con EA [84]. Además, las concentraciones de proteínas SIRT1 [85] y SIRT3 [86] se reducen en la corteza cerebral de personas con EA. Tanto la desregulación de SIRT1 como SIRT3 se han relacionado con el rendimiento cognitivo [85,87].

5.2. SIRT1

SIRT1 participa en varios procesos celulares, incluido el metabolismo celular, la reparación del ADN, la biogénesis mitocondrial, la apoptosis [88,89], el sistema de sincronización circadiana [90], el silenciamiento de genes a través de la interacción con la ADN metiltransferasa 1 [91], la formación de heterocromatina [92], la progresión del ciclo [93] y respuesta al estrés oxidativo [94].

Debido a las interacciones con numerosas moléculas, SIRT1 ha llamado la atención por su papel en muchas enfermedades, incluido el cáncer [95], la diabetes tipo 2 [96] y los trastornos neurodegenerativos [97,98].

5.2.1. SIRT1 en estrés ER y UPR

Recientemente, los hallazgos han revelado que SIRT1 desempeña un papel intrínseco en la regulación de la vía apoptótica de las mitocondrias del estrés del RE [27,99,100]. En los condrocitos primarios, la inhibición farmacológica y genética de SIRT1 conduce a un aumento de PERK fosforilada y de proteínas posteriores como eIF-2 y CHOP [27]. De manera similar, en las células cardíacas, el agotamiento de SIRT1 aumenta los niveles de proteína de eIF-2, ATF4, GADD34 y CHOP fosforilados [99].

Sin embargo, la sobreexpresión o activación de esta sirtuina provoca la anulación de la muerte celular en ambos estudios. Además, se observó un aumento en las formas acetiladas tanto de PERK [27] como de eIF-2 [99]. Sin embargo, Ghosh et al. [100] informaron que incluso sin estímulo de estrés del RE, el agotamiento de SIRT1 está involucrado en la activación de la rama PERK UPR mediante la regulación de los niveles de eIF-2 fosforilado; Además, encontraron evidencia de interacción física entre SIRT1, CHOP y GADD34 [100] que luego fue confirmada por evidencia que muestra la formación del complejo Sirt1/GADD34/PP1/eIF-2 inducido por anarsenito y el tocitoplasma de translocación nuclear de SIRT1. lo que conduce a la desfosforilación/desacetilación mediada por GADD34- de eIF-2 y la desfosforilación de SIRT1 [101]. En conjunto, esta información indica que SIRT1 puede actuar como regulador de la apoptosis; por lo tanto, el complejo GADD34/PP1 es un represor de eIF-2, lo que lleva a la restauración de la función del RE cuando se ha resuelto el estrés celular [73].

Además, se ha sugerido que el papel de SIRT1 en la proliferación celular está mediado por su ubicación [102], que también depende del tipo de célula [103]. Sin embargo, es necesario eludir los mecanismos que utilizan los tipos de células contra diferentes tipos de factores estresantes y las respuestas compensatorias que se activan.

5.2.2. SIRT1 y disfunción mitocondrial

La disfunción de las mitocondrias surge de la alteración de sus funciones metabólicas y energéticas, así como de la desregulación de sus eventos de control de calidad, incluida la fisión-fusión de orgánulos, la biogénesis mitocondrial y la mitofagia.

La dinámica entre la fusión y la fisión es esencial para la adaptación celular y la distribución de orgánulos en varias condiciones, como la mitofagia y la biogénesis de las mitocondrias [104]. SIRT1 regula la biogénesis mitocondrial mediante varias reacciones de desacetilación.

La serina/treonina-proteína quinasa STK11 (LKB1) es activada por SIRT1, lo que lleva a la fosforilación de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK). Posteriormente, FOXO3 es fosforilado y desacetilado por SIRT1 para promover la transcripción de PGC1, que induce la transcripción de factores de transcripción nucleares (Nrf1-2) ​​y el factor de transcripción A (TFAM), que está relacionado con la replicación y transcripción del ADNmt [28].

Paradójicamente, SIRT1 se ha relacionado con la mitofagia, pero los mecanismos detallados aún se están determinando. Algunos estudios han revelado que activadores como el resveratrol (RV) y SRT1720 inducen mitofagia mediante la inducción transcripcional de PINK1 a través de FOXO3 SIRT1-acetilación mediada [105,106].

Además, SIRT1 es necesario para la fragmentación mitocondrial al actuar sobre el citoesqueleto en el contexto de la desregulación del Ca2+[107]. Estos hallazgos respaldan el hecho de que SIRT1 es un modulador clave de la disfunción mitocondrial.

5.2.3. SIRT1 y Tat

En la infección por VIH, se requiere SIRT1 para la desacetilación de Tat Lys50, ya que la formación del complejo Tat-elemento de respuesta actuante trans (TAR) solo tiene lugar en su forma no acetilada, pero se requiere la acetilación de Tat para continuar con la transcripción.

Una vez que se completa el proceso, las mismas moléculas de Tat se pueden reciclar mediante SIRT1-desacetilación para iniciar otro complejo TAR [31,108]. Curiosamente, la interacción SIRT1-Tat es independiente del estado de acetilación de Tat [31], lo que sugiere que la inhibición de SIRT1 inducida por Tat tiene lugar cuando el reciclaje de Tat ya no es necesario [108].

Sin embargo, existen algunas preguntas sobre los mecanismos de inhibición porque no está claro si están teniendo lugar mecanismos alostéricos y si existe una dependencia de la concentración en la inhibición.

Sin embargo, es de destacar que la inhibición de SIRT1 inducida por Tat conduce a una hiperactivación de las células T [30]. Como actor central en varios procesos celulares, la inhibición de SIRT1 mediada por Tat podría estar implicada en la desregulación celular que a su vez provoca la pérdida neuronal. Por lo tanto, se debe considerar la activación de esta sirtuina para abordar HAND.

5.3. SIRT2

Aunque las concentraciones de SIRT2 son mayores en el citosol, durante la transición G2/M del ciclo celular se translocan al núcleo, donde regulan la metilación de H4K20 mediante la desacetilación de la histona H4K16, que es clave en la compactación cromosómica [109].

Paradójicamente, existe evidencia de alteración de la proliferación celular y detención del ciclo celular en células de cáncer de pulmón que sobreexpresan SIRT2 [110]. En el citoplasma, SIRT2 interactúa con la tubulina β, que forma parte del citoesqueleto. Los niveles de acetilación se correlacionan con la estabilidad de los microtúbulos, y en células granulares cerebelosas sobreexpresadas con SIRT2-de ratones con degeneración walleriana lenta, se observó una alteración de la hiperacetilación y resistencia a la degeneración axonal [111].

Sin embargo, se descubrió que los ratones SIRT2-/- causan daño axonal acompañado de niveles bajos de glutatión, reducción de ATP, reducción de la concentración de ADNmt y dieron como resultado una alta expresión de SIRT1 en comparación con el tipo salvaje [112], lo que significa una alteración de la homeostasis de las mitocondrias.

En línea con estos resultados, Liu et al. [113]. observaron que en células de ratón striatum SIRT2-/-, varias proteínas mitocondriales tienen niveles de acetilación más altos que WT, incluidas aquellas involucradas en la producción de energía. La posibilidad de que SIRT2 actúe en las mitocondrias también se confirmó en el mismo grupo, ya que SIRT2 podría localizarse en las mitocondrias de cerebros de ratones Wt y fibroblastos embrionarios murinos [113].

Además, la corteza de ratones SIRT2-/- reveló que el agotamiento de esta sirtuina provoca un cambio en el tamaño mitocondrial, mayores niveles de PGC1 acetilada y la regulación negativa de la expresión de los genes relacionados con la fusión mitocondrial Mfn1, Mnf2 y Opa1 [113]. Por el contrario, en condiciones de estrés, las células HepG2SIRT2-Wt disminuyeron el DRP1; mientras tanto, las células SIRT2-catalíticamente inactivadas no lo hicieron [114].

En el contexto del estrés oxidativo, la sobreexpresión de SIRT2 aumenta la viabilidad celular e induce la expresión de SOD2 mediada por FOXO3a en células de neuroblastoma [115]. Por otro lado, SIRT2-/- MF mostró un incremento en ROS y proteínas reguladoras clave de la mitofagia, PINK1 y parkina, así como LC3B, un fabricante de deterioro de la eliminación de las mitocondrias dañadas [113].

Las discrepancias en los efectos neuroprotectores de SIRT2, que podrían ser la consecuencia de las diversas respuestas compensatorias que la célula adopta ante diferentes estímulos. No obstante, el papel de SIRT2 en la homeostasis mitocondrial es notable.

El hecho de que Tat interactúe físicamente con esta sirtuina y que un marcador de neurotoxicidad inducida por Tat sea la disfunción mitocondrial puede llevarnos a plantear la hipótesis de una posible modulación de la misma manera que SIRT1. Por tanto, son necesarias futuras investigaciones para descifrar la relación entre SIRT2 y Tat.

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