Pequeño pero poderoso: exosomas, nuevos mensajeros intercelulares en la neurodegeneración, parte 4

¿Qué facilita la incorporación de -sinucleína en los exosomas? Se ha descubierto que la alfa-sinucleína está asociada con lisosomas [210] y endosomas extraídos de cerebros de ratón [207], lo que sugiere que la -sinucleína puede reclutarse en endosomas tempranos o tardíos.

En los últimos años, los científicos han llevado a cabo investigaciones en profundidad sobre la relación entre la sinucleína neuronal en el cerebro y la memoria. Los resultados experimentales muestran que la sinucleína neuronal juega un papel muy importante en el cerebro, lo que afecta directamente la capacidad de aprendizaje y memoria de las personas. Al comparar los tejidos cerebrales de ratones de laboratorio y los de ratones normales, los científicos descubrieron que el contenido de sinucleína neuronal en los tejidos cerebrales de los ratones de laboratorio es mayor que el de los ratones normales. La memoria de los ratones de laboratorio también es mejor que la de los ratones normales. Este resultado muestra que la sinucleína neuronal está estrechamente relacionada con la capacidad de aprendizaje y memoria de los animales. Con el desarrollo de la ciencia y la tecnología, cada vez más personas comienzan a prestar atención a la salud del cerebro y a explorar el misterio de la memoria. La gente está empezando a buscar formas de mejorar la memoria desde diversos aspectos como la dieta, el sueño, el ejercicio y las actividades culturales. Según el análisis de expertos, sólo el ejercicio moderado, la ingesta de alimentos saludables, un tiempo de descanso razonable y el fortalecimiento de las actividades culturales pueden desempeñar un papel positivo en el aumento del contenido de sinucleína neuronal, mejorando así la memoria del cerebro y la capacidad de aprendizaje. En definitiva, la relación entre la sinucleína neuronal y la memoria es muy estrecha. Sólo prestando más atención a la salud del cerebro y haciendo mayores esfuerzos podremos mejorar la memoria y afrontar mejor las diversas pruebas de la vida y el trabajo. Se puede ver que necesitamos mejorar la memoria, y Cistanche puede mejorar significativamente la memoria porque Cistanche es una medicina tradicional china con muchos efectos únicos, uno de los cuales es mejorar la memoria. El efecto de Cistanche proviene de los diversos ingredientes activos que contiene, incluidos ácido tánico, polisacáridos, glucósidos flavonoides, etc. Estos ingredientes pueden promover la salud del cerebro de muchas maneras.

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Los endosomas tardíos pueden fusionarse con lisosomas para la degradación de la -sinucleína o dar como resultado la formación de cuerpos multivesiculares para liberar la -sinucleína asociada con los exosomas.

La evidencia que sugiere que la vía endosómica puede promover la incorporación de -sinucleína en los exosomas proviene de estudios de ubiquitinación. Davies y sus colegas descubrieron que la -sinucleína está ubiquitinada por la ligasa E3 Nedd4 y la -sinucleína ubiquitinada está dirigida a los endosomas [211]. Este proceso está regulado negativamente por la USP8 [212].

La SUMOilación parece ser otro mecanismo para separar la -sinucleína en exosomas. La modificación de la proteína SUMO es un mecanismo ESCRT independiente de aubiquitina que parece regular la liberación de -sinucleína a través de los exosomas [213].

La esfingomielinasa neutra-2 hidroliza las esfingomielinas a ceramida y fosfocolina. La inhibición de la esfingomielinasa neutra-2 con cannabinol (DDL-112) durante cinco semanas redujo los agregados de -sinucleína y la biogénesis de exosomas y mejoró la función motora en el modelo de ratón con EP [214].

Una cuestión fundamental para comprender la patogénesis de la enfermedad de Parkinson es cómo los exosomas transmiten los efectos tóxicos de la -sinucleína. Los exosomas pueden ayudar a la patogénesis de la enfermedad de Parkinson al promover la agregación de -sinucleína debido a su composición lipídica y/o proteica, facilitando así la absorción de -sinucleína por las células.

Varios estudios señalaron que los exosomas contienen -sinucleína como oligómeros. Varios procesos celulares y el enriquecimiento de ciertas moléculas dentro de las células causan la oligomerización de la sinucleína y, a menudo, en combinación con otras proteínas. Los lípidos gangliósidos exosomales GM1 o GM3 aceleran la agregación de sinucleina [215].

Una combinación de ceramidas y proteínas ligadas a la neurodegeneración, incluidas la -sinucleína y la tau en los exosomas, es capaz de inducir la agregación de la -sinucleína de tipo salvaje [216]. La oxidación de dos aminoácidos adyacentes, metionina [Met(38)] y tirosina [Tyr(39)], da como resultado la agregación de -sinucleína y la agregación de semillas de -sinucleína.

Los exosomas neuronales que contienen -sinucleína tras su internalización pueden causar agregación de proteínas intracelulares en los astrocitos, lo que resulta en sinucleinopatías [217]. Los niveles de Golgicomplex localizaron la proteína 3 de unión a ARF (GGA3), que contiene gamma adaptina en el oído, y se regularon negativamente en la sustancia negra post mortem de pacientes con EP en comparación con los controles.

GGA3 induce la oligomerización de -sinucleína en los endosomas, lo que resulta en la secreción de oligómeros de -sinucleína [218]. En otro estudio, los investigadores informaron de una interacción entre la -sinucleína y la proteína de autofagia, LC3B, que resultó en la formación de agregados oligoméricos insolubles en detergentes.

Los oligómeros de alfa-sinucleína se depositan en la superficie de los endosomas tardíos y finalmente se secretan fuera de las células madre pluripotentes humanas a través de los exosomas [219]. Otra pregunta intrigante es cómo se transfiere la -sinucleína tóxica entre células. Varios estudios han abordado la transferencia de la -sinucleína patológica desde neurona a neurona y neurona a microglía y viceversa.

La primera evidencia de la transmisión de la patogénesis de la enfermedad de Parkinson por -sinucleinina provino de dos grupos de investigación independientes. En un estudio, se trasplantaron neuronas de la sustancia negra al cuerpo estriado de un individuo con la enfermedad de Parkinson.

Cuando se examinaron catorce años después, las neuronas trasplantadas dieron positivo en agregados de -sinucleína similares a las neuronas de dopamina del huésped en la sustancia negra del sujeto [220]. Al mismo tiempo, Li y sus colegas informaron hallazgos similares utilizando dos sujetos humanos con enfermedad de Parkinson [221]. Estos resultados demuestran que la transmisión de célula a célula es un proceso continuo e insidioso.

Una vez que los exosomas se establecieron como una entidad importante en la comunicación intercelular, se identificaron los exosomas empaquetados con -sinucleína. La transmisión de neurona a neurona se produce mediante la internalización de exosomas que contienen -sinucleína en la patología de la enfermedad de Parkinson [208].

Las neuronas dopaminérgicas embrionarias normales trasplantadas al cuerpo estriado del cerebro de rata que sobreexpresaban la -sinucleína humana rápidamente endocitosaron la -sinucleína y se encontraron en los primeros endosomas. Los resultados de este estudio respaldaron firmemente los datos obtenidos en 2008 que mostraron la transmisión de enfermedades in vivo [220-222]. La peroxidación lipídica se asocia con la aparición tardía de la enfermedad de Parkinson.

La peroxidación lipídica da como resultado la formación de 4-hidroxinonenal. La exposición de las neuronas primarias a este producto aumenta la agregación de sinucleína endógena. Las vesículas extracelulares liberadas por las neuronas primarias contenían sinucleína oligomérica citotóxica. La endocitosis de estas vesículas extracelulares provocó la degeneración de las neuronas sanas in vitro.

La inyección de vesículas extracelulares neuronales que contienen -sinucleína oligomérica citotóxica en el cuerpo estriado de ratones sanos normales dio como resultado la transmisión de la patología de la -sinucleína no solo en el cuerpo estriado sino también en las regiones cerebrales circundantes [223].

La implantación de exosomas de células madre mesenquimales de la médula ósea rescató las características patogénicas de la enfermedad de Parkinson al alterar el microambiente inflamatorio en la sustancia negra y reparar la lesión de los nervios de las neuronas dopaminérgicas. Estos exosomas se enriquecieron con Wnt5a [224]. Los esfuerzos de rescate a largo plazo de los exosomas no quedan claros en el estudio.

La microglía es un arma de doble filo en el SNC, ya que puede ser neuroprotectora o neurotóxica. La incubación de la línea celular microglial BV2 con -sinucleína liberó un mayor número de exosomas enriquecidos con moléculas de MHC de clase II y TNF de membrana. La internalización de estos exosomas por las neuronas fue neurotóxica, lo que sugiere un papel de la microglía en la neurodegeneración inducida por la sinucleína [225].

La pregunta es cómo la microglía internaliza la -sinucleína. Las células microgliales expresan selectivamente el receptor tipo Toll 2 (TLR2), que actúa como ligando de la β-sinucleína. La unión de -sinucleína a TLR2 activa la microglía. Dado que la -sinucleína está presente en la superficie de los exosomas, la microglía los internaliza. La absorción excesiva de exosomas por parte de la microglía provoca una respuesta inflamatoria [226], inhibición de la autofagia y reducción de la actividad carroñera.

Se observó una fagocitosis reducida de exosomas que contienen -sinucleína en microglia de ratón y monocitos humanos de donantes ancianos. Esta observación sugiere una predisposición dependiente de la edad a la incidencia de proteínas mal plegadas en la enfermedad de Parkinson [227], lo que está en consonancia con el inicio de la enfermedad de Parkinson que ocurre predominantemente después de los 60 años de edad.

Sorprendentemente, sólo algunos estudios limitados han abordado el papel de los astrocitos en la patogénesis del Parkinson, aunque se sabe que estas células desempeñan funciones importantes en el SNC. Como se mencionó anteriormente en esta sección, los astrocitos internalizan exosomas neuronales que contienen -sinucleína.

En este caso, la -sinucleína indujo la agregación de proteínas intracelulares de los astrocitos [217], interfiriendo así con la función de los astrocitos. La participación de las astrocitosina en la enfermedad de Parkinson provino de otro estudio que involucró mutaciones en la proteína LRRK2 (repetición quinasa 2) rica en leucina. La proteína LRRK2 desempeña un papel en el tráfico de vesículas, posiblemente mediante la fosforilación de sustratos de Rab GTPasa [228].

Las mutaciones en el gen LRRK2 están asociadas con la enfermedad de Parkinson de aparición tardía. En particular, la mutación G2019S resultó en un aumento de la actividad quinasa de LRRK2 mediante la autofosforilación del residuo Ser en 1292 [229]. La proteína Ser(P)-1292 LRRK2 se detectó en exosomas de la orina de pacientes con enfermedad de Parkinson [229,230].

Los astrocitos generados a partir de células madre pluripotentes inducidas por pacientes (iPSC) LRRK2 G2019S liberaron exosomas. Estos exosomas tenían una forma anormal y estaban enriquecidos con LRRK2 y fosfo-S129 -sinucleína. Neuronas dopaminérgicas internalizaron exosomas astrocíticos LRRK2 G2019S. Curiosamente, los exosomas internalizados se acumularon en mayor medida en las neuritas en comparación con el soma, lo que sugiere que los exosomas astrocíticos localizados en las neuritas interfirieron con la función neuronal o fueron procesados ​​para su reciclaje a través de las neuritas [231].

Los efectos neurotóxicos de la -sinucleína son causados ​​por un aumento en el Ca2+I mediante la activación de canales de Ca2+ operados por voltaje y un aumento significativo en el secuestro mitocondrial de Ca2+ [232].Varios estudios examinaron microARN empaquetados en exosomas de líquido cefalorraquídeo y plasma de pacientes con enfermedad de Parkinson, células cultivadas y modelos de enfermedad de Parkinson en ratas [233-236].

Varios microARN se asociaron diferencialmente con exosomas de las muestras enfermas en comparación con los controles. Los análisis de vías de microARN diferencialmente presentes en exosomas sugirieron su participación en las siguientes vías: proteólisis mediada por ubiquitina, potenciación a largo plazo, guía de axones, sinapsis colinérgica, unión abierta, sinapsis dopaminérgica y sinapsis glutamatérgica.

Un microARN, miR23b-3p, se redujo sorprendentemente en los exosomas de la enfermedad de Parkinson. El microARN-23b-3p se une a la 30-región no traducida de -sinucleína. La reducción de miR-23b-3p en los exosomas conduce a una regulación positiva del ARNm de -sinucleína [235], aumentando así la expresión de la proteína -sinucleína en la enfermedad de Parkinson.

La causa subyacente de la enfermedad de Parkinson no es sólo un aumento de la -sinucleína sino una combinación de varias vías desreguladas que conducen a la etiología de la enfermedad. La desregulación continua de estas vías quizás sea importante para la progresión de la enfermedad. ¿Podemos restablecer la desregulación de las vías afectadas?

Al menos un estudio examinó esta posibilidad. Los exosomas de células madre derivadas del tejido adiposo (ADSC) están enriquecidos con miR-188-3p. Este microARN se dirige a la proteína 3 repetida rica en leucina (NLRP3) y a la proteína quinasa 5 de división celular (CDK5), y ambas dianas están involucradas en la autofagia. La internalización de exosomas ADSC redujo la autofagia en células MN9D [237].

En resumen, ha habido un interés sustancial en la investigación de exosomas en el contexto de la enfermedad de Parkinson. De la discusión anterior, resulta evidente que los exosomas son mediadores importantes de la transmisión de -sinucleína entre las células cerebrales. Además, la capacidad de los exosomas para transferir proteínas y miARN contribuye a la patogénesis.

Esclerosis lateral amiotrófica: la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una enfermedad neurodegenerativa mortal de aparición tardía con una supervivencia media de sólo 2 a 5 años; afecta a las neuronas motoras superiores que se proyectan desde la corteza hasta el tronco del encéfalo y la médula espinal, así como a las inferiores. neuronas motoras que se proyectan desde la médula espinal hasta los músculos.

Los pacientes desarrollan parálisis muscular progresiva y la muerte suele producirse por insuficiencia respiratoria. La mayoría de los casos son esporádicos, pero algunos son casos familiares. La ELA se caracteriza por el plegamiento incorrecto de la Cu/Zn dismutasa (SOD-1) [238] y la proteína 43 de unión al ADN TAR (TDP-43) [239].

SOD 1 es una enzima mitocondrial citosólica implicada en la eliminación de moléculas de superóxido, mientras que TDP-43 es una proteína de unión a ARN/ADN nuclear altamente conservada implicada en el procesamiento del ARN. Las modificaciones postraduccionales como la escisión, la hiperfosforilación y la ubiquitinación de TDP-43 pueden conducir a la acumulación y agregación citoplásmica de TDP-43. Tanto SOD-1como TDP-43 están empaquetados en exosomas [240,241].

Al sobreexpresar SOD-1 de tipo salvaje y mutado en células similares a neuronas motoras NSC-34, Grad y sus colegas observaron que la proteína SOD-1 mal plegada se transfería de una célula a otra a través de exosomas, además de absorción directa de agregados de proteínas SOD-1 mediante micropinocitosis [241]. Los estudios han sugerido que los astrocitos pueden desempeñar un papel en la patogénesis de la ELA.

Los exosomas liberados por cultivos de astrocitos primarios que expresan SOD-1 mutante transfirieron eficientemente la proteína SOD-1 mutante a las neuronas espinales, causando la muerte selectiva de las neuronas motoras [242].

Un estudio que utilizó un modelo de ratón transgénico SOD-1 demostró que la SOD-1 mutante estaba enriquecida en exosomas derivados tanto de neuronas como de astrocitos, lo que sugiere que estos dos tipos de células pueden contribuir a la propagación de la patología en la ELA [153]. TDP-43, otra proteína implicada en la patogénesis de la ELA, se detectó en exosomas purificados del líquido cefalorraquídeo de pacientes con ELA [243], lo que respalda la idea de que los exosomas contribuyen a la propagación de la enfermedad. De hecho, el líquido cefalorraquídeo enriquecido con exosomas que contienen TDP-43- fue capaz de promover la acumulación de TDP-43 tóxico en células de glioma humano U251 [244]. Además, los oligómeros TDP-43 presentes en los exosomas se transmitieron intercelularmente [245]. Curiosamente, los niveles de TDP-43exosomal (proteína de longitud completa y fragmentos C-terminales) están regulados positivamente en el cerebro de los pacientes con ELA.

Cuando las células Neuro2a se expusieron a exosomas de cerebros de ELA, el TDP-43 se redistribuyó en el citoplasma de las células Neuro2a [246]. En comparación con otras enfermedades neurodegenerativas, la investigación sobre la patogénesis de esta devastadora enfermedad mortal es mucho más limitada.

Gran parte de la investigación se ha realizado in vitro. Con el perfeccionamiento de las técnicas de aislamiento de exosomas del tejido cerebral, se espera tener una idea más clara del papel que desempeñan los exosomas en la propagación de la ELA. De la discusión anterior sobre las enfermedades neurodegenerativas, queda claro que los exosomas proporcionan un vehículo para la transmisión. de proteínas mal plegadas (o proteínas tóxicas) que desempeñan así un papel en la propagación de enfermedades.

Ciertamente, la transmisión de proteínas tóxicas a través de exosomas no es el único modo de transmisión. Sin embargo, un aspecto importante a considerar es que los exosomas pueden proporcionar un entorno adecuado para que las proteínas se agreguen y permanezcan en forma agregada.

En este momento, no sabemos si los exosomas son el núcleo de la patología de las enfermedades neurodegenerativas o si se liberan como consecuencia del proceso de la enfermedad. Una mejor comprensión de cómo se empaquetan las proteínas tóxicas en los exosomas y cómo se transfieren a células vírgenes proporcionará información importante sobre la patogénesis de enfermedades devastadoras que involucran proteínas mal plegadas.

Esta información brindará oportunidades para mejorar las estrategias terapéuticas y, con suerte, tratamientos personalizados. Los exosomas y la barrera hematoencefálica: La barrera hematoencefálica es una barrera física entre el cerebro y la circulación periférica, que controla una estricta entrada y salida de moléculas para mantener la homeostasis.

La evidencia acumulada sugiere que los exosomas tienen la notable capacidad de cruzar la barrera hematoencefálica desde ambas direcciones. Los exosomas transportan cargas de proteínas citosólicas y de membrana y material genético como ARNm, ARN no codificantes, incluidos miARN que, de otro modo, generalmente no cruzan la membrana plasmática.

Se ha demostrado que los exosomas liberados por las células cancerosas destruyen la barrera hematoencefálica mediante la acción del microARN-181c, lo que provoca una mala localización de la actina y, tal vez, la ruptura de la integridad de la barrera hematoencefálica. Esta fuga de la barrera hematoencefálica también se observa en casos de neurodegeneración, a menudo como resultado de una neuroinflamación.

Además, se han detectado ARNm específicos de glioblastoma en exosomas de la circulación periférica [247]. La evidencia experimental sugiere que los exosomas pueden cruzar la barrera hematoencefálica desde la periferia y localizarse en el cerebro. Los análisis de exosomas marcados con fluorescencia o luciferasa demostraron que pueden acumularse en el cerebro desde la periferia [248,249].

Los exosomas cargados con ARNip pudieron entregar su carga a las neuronas, la microglía y los oligodendrocitos del cerebro cuando se administraron por vía intravenosa [208]. Los exosomas derivados de células hematopoyéticas pueden transferirse a células de Purkinje en el cerebro y, lo que es más importante, pudieron modular la expresión genética en estas células. Esta observación sugiere que la transferencia de exosomas a través de la barrera hematoencefálica puede tener implicaciones funcionales.

La capacidad de los exosomas para cruzar la barrera hematoencefálica presenta un gran potencial para los exosomas como sistema de administración de fármacos. Igualmente importante es que la absorción de la carga exosomal por las células receptoras puede tener profundos impactos funcionales en el SNC.

Por lo tanto, comprender cómo los exosomas atraviesan la barrera hematoencefálica bidireccionalmente puede tener un gran potencial terapéutico y utilidad diagnóstica. Observaciones finales: dado que el campo de los exosomas está experimentando un crecimiento exponencial, tal vez sea un eufemismo decir que se necesita una mayor uniformidad en el aislamiento y la caracterización de los exosomas. métodos. El refinamiento del aislamiento de exosomas en un entorno in vivo permitirá el descubrimiento de nuevas funciones biológicas de los exosomas.

Se han realizado muchos estudios de exosomas utilizando células cultivadas in vitro. Los estudios futuros que involucren investigación clínica y con animales serán clave para desbloquear el potencial de la biología de los exosomas. En particular, una mejor comprensión del papel que desempeñan los exosomas en la patogénesis de la neurodegeneración allanará el camino para nuevas vías terapéuticas.

Esto es especialmente significativo a medida que aumenta el envejecimiento de la población y, con ello, la incidencia de enfermedades neurodegenerativas. El contenido biológico de los exosomas se puede aprovechar para el descubrimiento de biomarcadores que ayuden en el diagnóstico y en los estudios de seguimiento pronóstico. Esto es de particular importancia ya que los exosomas están presentes en la mayoría de los fluidos biológicos y la carga biológica es estable y protegida dentro de los límites de las membranas de los exosomas.

Perspectiva futura de los exosomas en la neurodegeneración: el deterioro lento y progresivo de la calidad de vida de los pacientes que padecen enfermedades neurodegenerativas tiene un efecto devastador no sólo en los pacientes sino también en sus familiares y profesionales médicos. Investigadores de todo el mundo están comprometidos en esfuerzos para identificar biomarcadores que detecten inequívocamente signos tempranos de estas enfermedades devastadoras. La disfunción olfativa que resulta en pérdida (anosmia) o reducción (hiposmia) del olfato se considera un signo temprano de enfermedades neurodegenerativas [250-252].

Desafortunadamente, la alteración del olfato no es exclusiva de las enfermedades neurodegenerativas por sí solas, ya que la exposición a drogas de abuso como el alcohol, infecciones virales como la COVID-19, traumatismos o sinusitis simple o poliposis nasal también interfieren con las capacidades olfativas [253-255].

Identificación de mutaciones genéticas específicas; niveles de proteínas postraduccionalmente modificadas y/o mal plegadas en el LCR; y las imágenes PET han hecho contribuciones significativas a nuestra comprensión de la progresión de la enfermedad. Más recientemente, los exosomas se han mostrado muy prometedores para ayudarnos a comprender la patogénesis de la propagación de enfermedades y para identificar proteínas, ARN no codificantes, lípidos o metabolitos únicos asociados a exosomas como biomarcadores. s) para una enfermedad neurodegenerativa específica.

El descubrimiento de biomarcadores para enfermedades neurodegenerativas es particularmente crítico porque estas enfermedades a veces progresan silenciosamente durante décadas antes de que se manifiesten manifestaciones clínicas obvias. Ya se ha producido una muerte neuronal sustancial en las últimas etapas de la enfermedad cuando se realiza el diagnóstico. Por lo tanto, los tratamientos actuales sólo son paliativos una vez que la enfermedad se diagnostica en las últimas etapas de la enfermedad.

Por lo tanto, la identificación de los cambios que tienen lugar antes de la aparición de signos visibles de enfermedad es crucial para nuestra capacidad de identificar biomarcadores de enfermedad. Actualmente, la identificación de biomarcadores en el campo de las enfermedades neurodegenerativas se ve impedida por la falta de análisis sistemático de los exosomas desde el inicio de la enfermedad.

Dado que los fluidos biológicos están enriquecidos con exosomas, el análisis periódico de exosomas de miembros de familias con mutaciones conocidas para enfermedades neurodegenerativas y modelos de enfermedades puede ser una oportunidad para identificar biomarcadores. Sin embargo, estos estudios requieren el compromiso de las agencias de financiación, los familiares y los investigadores, ya que son estudios a largo plazo y tienen un precio sustancial.

Contribuciones de los autores: Ambos autores contribuyeron por igual a escribir este artículo de revisión. Todos los autores han leído y aceptado la versión publicada del manuscrito.

Financiamiento: Esta investigación recibió financiación interna del Departamento de Anatomía y Fisiología de la Facultad de Medicina Veterinaria de la Universidad Estatal de Kansas.

Declaración de la Junta de Revisión Institucional: No aplicable.

Declaración de Consentimiento Informado: No aplicable.

Declaración de disponibilidad de datos: No aplicable.

Agradecimientos: Pedimos disculpas a nuestros colegas cuyo trabajo no pudimos incluir en esta revisión debido a limitaciones de espacio. Los autores agradecen a Lekchnov, Konoshenko y KrämerAlbers por permitirnos reutilizar figuras de sus respectivos manuscritos, así como por proporcionarnos imágenes originales de alta calidad de las figuras. Los autores están en deuda con John Wiley & Sons, Inc., Hindawi Publishers y Rockefeller University Press por permitirnos reutilizar imágenes de manuscritos publicados originalmente en una de sus revistas. También agradecemos a Rockefeller University Press por renunciar a la tarifa para reutilizar tres imágenes de un manuscrito.

Conflictos de intereses: Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

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