Pequeñas GTPasas de las familias Rab y Arf: reguladores clave del tráfico intracelular en la neurodegeneraciónⅠ

Abstracto:

Las pequeñas trifosfatasas de guanosina (GTPasas) de las familias Rab y Arf son reguladores clave de la formación de vesículas y el tráfico de membranas. El transporte de membrana juega un papel importante en el sistema nervioso central. En este sentido, las neuronas requieren un flujo constante de membranas para la correcta distribución de receptores, para la composición precisa de proteínas y orgánulos en dendritas y axones, para la exocitosis/endocitosis continua de vesículas sinápticas y la eliminación de proteínas disfuncionales. Por lo tanto, no sorprende que las GTPasas Rab y Arf se hayan asociado con enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer y el Parkinson.

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Ambas patologías comparten características como la presencia de agregados proteicos y/o la fragmentación del aparato de Golgi, características que se han relacionado con las funciones de las GTPasas Rab y Arf. A pesar de su relación con los trastornos neurodegenerativos, muy pocos estudios se han centrado en el papel de estas GTPasas en la patogenia de la neurodegeneración. En esta revisión, resumimos su importancia en la aparición y progresión de las enfermedades de Alzheimer y Parkinson, así como su aparición como posibles dianas terapéuticas para la neurodegeneración.

Palabras clave: Rab GTPasa; Arf GTPasa; pequeña GTPasa; alzhéimer; Parkinson; neurodegeneración; tráfico de membranas; vesícula; transporte

1. Introducción

Las células eucariotas reciben constantemente información del medio extracelular mediante la unión de factores de crecimiento, hormonas, péptidos e iones a receptores específicos. Esta unión desencadena la transmisión de un mensaje a través de cascadas de señalización en el citoplasma para inducir una respuesta biológica precisa [1]. Uno de los elementos centrales responsables de la difusión de este mensaje son las pequeñas guanosina trifosfatasas (GTPasas) de la superfamilia Ras. Estas pequeñas GTPasas participan en cascadas de señalización que controlan una amplia gama de respuestas celulares, como la proliferación, la diferenciación y la apoptosis [2,3]. Las GTPasas pequeñas son interruptores moleculares que se pueden encontrar en dos estados: un estado inactivo en el que la GTPasa pequeña está unida a GDP y un estado activo en el que está unida a GTP. El proceso por el cual la GTPasa cambia del estado inactivo al activo se conoce como ciclo de activación de la GTPasa. Tres moléculas principales controlan el ciclo de activación/desactivación.

Los factores de intercambio de guanina (GEFs) son los encargados de activar la GTPasa favoreciendo la liberación de GDP y la unión de GTP. Las proteínas activadoras de GTPasa (GAP), por el contrario, son responsables de la inactivación de la GTPasa al inducir la actividad intrínseca de GTPasa que resulta en la hidrólisis del GTP. Finalmente, los inhibidores de la disociación de nucleótidos de guanina (GDI) evitan la disociación del GDP de la GTPasa, por lo que mantienen la GTPasa en un estado inactivo [4,5]. Además, las GTPasas pequeñas también pueden regularse mediante modificaciones postraduccionales que permiten su unión a proteínas o membranas específicas. Por lo tanto, pueden ser farnesilados, geranilgeranilados o palmitoilados en su región C-terminal y miristoilados en su región N-terminal [5,6]. La superfamilia Ras de pequeñas GTPasas se divide en cinco familias: Ras, Rho, Rab, Arf y Ran [2,3]. La familia Ras está especializada en el control del crecimiento y metabolismo celular. Además, las GTPasas de la familia Ras cooperan con la familia Rho para regular el ciclo celular, la expresión génica y la transformación celular. Además de estas funciones, la familia Rho de GTPasas es responsable de la organización del citoesqueleto de actina, mientras que las familias Rab y Arf controlan el tráfico intracelular de vesículas y membranas y la formación y transporte intracelular de vesículas, respectivamente. Por último, las GTPasas de la familia Ran se encargan del transporte nucleocitoplasmático [2,3,5,7].

La mayoría de los compartimentos intracelulares, como el núcleo, las mitocondrias o el aparato de Golgi (AG), están separados por membranas. Por lo tanto, las células eucariotas requieren mecanismos específicos para el tráfico entre estos orgánulos. Además, en los organismos multicelulares se necesita un tráfico coordinado de membranas entre diferentes tipos de células [8]. Las Rab GTPasas, la familia más grande de la superfamilia Ras, son reguladores clave de la clasificación de vesículas y el tráfico de membranas. Pueden controlar este tráfico interactuando con moléculas efectoras como las proteínas de la cubierta (COPI, COPII y clatrina), proteínas motoras (cinesinas y dineínas), complejos de anclaje (antígeno 1 del endosoma temprano (EEA1), Golgins, exoquistes y homotípicos). complejo de fusión y clasificación de proteínas (HOPS)) y SNARE [8]. Por el contrario, las Arf GTPasas participan en la formación de vesículas, especialmente en el GA [9], pero también están presentes en la membrana plasmática, los endosomas y las gotitas de lípidos [9]. Para regular la formación de vesículas, como Rab, las Arf GTPasas interactúan con moléculas efectoras como las proteínas de la cubierta y sus adaptadores (COPI, proteínas de unión a Arf que contienen orejas localizadas en Golgi (GGA) y proteínas que interactúan con Munc18-( MENTA)). Por lo tanto, las familias Rab y Arf de GTPasas regulan el sistema de endomembranas (Figura 1).

El tráfico de membranas juega un papel importante en las neuronas. Las neuronas tienen una morfología específica que requiere un tráfico de membrana constante entre los axones y las dendritas para mantener la función sináptica [8]. Esto permite la transmisión sináptica, la distribución correcta de los receptores de membrana y la composición precisa de orgánulos y proteínas en dendritas y axones [8]. La función sináptica exige un flujo continuo de membranas, ya que las vesículas sinápticas están constantemente sujetas a exocitosis y endocitosis. Además, las proteínas deben transportarse entre el axón, las dendritas y el cuerpo celular para transmitir el mensaje de señalización o degradarse. Además, el transporte retrógrado de endosomas y autofagosomas tardíos permite la eliminación de proteínas disfuncionales, lo cual es importante para la correcta función y supervivencia neuronal. Por lo tanto, el tráfico de membranas está involucrado en todos los aspectos de la función neuronal, y su disfunción se ha relacionado con la neurodegeneración [8].

La neurodegeneración consiste en la pérdida progresiva de subconjuntos específicos de neuronas [10]. Las principales enfermedades neurodegenerativas son la enfermedad de Alzheimer (EA) y la enfermedad de Parkinson (EP). La EA es la forma más común de demencia [11]. Se caracteriza por la pérdida progresiva de neuronas que se traduce en la pérdida de la memoria y de las funciones cognitivas. Las principales características de la enfermedad son las placas extracelulares de amiloide (A) y la acumulación intracelular de ovillos neurofibrilares (NFT), formados por la agregación de pTau. A pesar de ser esas las características clásicas, la patología molecular de la EA no se comprende por completo. Por un lado, el procesamiento amiloidogénico de la proteína precursora de amiloide (APP) que da lugar a la generación de péptidos A se produce en los compartimentos intracelulares que requieren tráfico endocítico. En condiciones fisiológicas, la APP es procesada por la -secretasa (BACE1) en los endosomas tempranos positivos para Rab5-, dando lugar a fragmentos C-terminales de escisión - ( -CTF). Dichos fragmentos luego se procesan en endosomas tardíos o en la red trans-Golgi (TGN) para producir péptidos A [12]. Esto destaca la importancia de estas GTPasas y el tráfico de membranas en la patología de la EA. Además, varios genes relacionados con el tráfico endocítico se han asociado con el riesgo de desarrollar EA [12].

Por ejemplo, se ha descrito una baja expresión de la proteína de ensamblaje de clatrina de unión a fosfatidilinositol (PICALM) en la EA, que desempeña un papel importante en la internalización, el tráfico y la eliminación de los péptidos A [12,13]. En cuanto a la EP, es la segunda enfermedad neurodegenerativa más común. Se caracteriza por la acumulación de cuerpos de Lewy, formados por la agregación de -sinucleína ( -syn), y por la degeneración selectiva de las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra pars compacta [14]. Esto da como resultado discapacidades en los movimientos, incluidos temblores en reposo y rigidez muscular. Las mutaciones en -syn, en la supuesta quinasa 1 inducida por PTEN (PINK1) y en la quinasa 2 repetida rica en leucina (LRRK2) se han asociado con el riesgo de desarrollar EP [14]. Aparte de estas mutaciones, las mutaciones en la GTPasa Rab39B se han relacionado con el desarrollo de esta enfermedad [15]. Rab39B controla el tráfico de la subunidad GluA2 del receptor AMPA y se expresa exclusivamente en las neuronas [15]. Además, varias GTPasas se han asociado con defectos en el tráfico de membrana que aparecen debido a acumulaciones de -syn [15]. Así, al igual que en la EA, estas GTPasas y el tráfico de membrana están relacionados con la patología de la EP. En resumen, el tráfico de membrana dependiente de GTPasa pequeña juega un papel importante en el sistema nervioso, y las desregulaciones de dichos procesos se han correlacionado con enfermedades neurodegenerativas como la EA y la EP (Tabla 1). Como resultado, de manera similar a las familias Ras y Rho [5], la familia de GTPasas Rab y Arf han surgido como dianas terapéuticas para estas patologías.

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Referencias

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Continuará...

Alazne Arrazola Sastre 1,2, Miriam Luque Montoro 1 , Hadriano M. Lacerda 3 , Francisco Llavero 1,4,* y José L. Zugaza 1,2,5,*

1 Achucarro Centro Vasco de Neurociencias, Parque Científico de la UPV/EHU, 48940 Leioa, España; alazne.arrazola@ehu.eus (SAA); miriamluquem@gmail.com (MLM)

2 Departamento de Genética, Antropología Física y Fisiología Animal, Universidad del País Vasco UPV/EHU, 48940 Leioa, España

3 Three R Labs, Science Park of the UPV/EHU, 48940 Leioa, Spain; hadrilac@gmail.com 

4 Instituto de Investigación Hospital 12 de Octubre (i más 12), 28041 Madrid, España

5 IKERBASQUE, Fundación Vasca para la Ciencia, 48013 Bilbao, España * Correspondencia: fcollavero.imas12@h12o.es (FL); joseluis.zugaza@ehu.es (JLZ)