Estimulación de la memoria: revisión de intervenciones que utilizan estimulación magnética transcraneal repetitiva para mejorar o restaurar las capacidades de la memoria, parte 2

2.3.2. rTMS de AG: MCI y AD

Aunque los resultados de adultos jóvenes y mayores sanos demuestran el potencial de la TMS para mejorar la capacidad de memoria, no se han informado hallazgos similares para la EA y (a) DCL.

rTMS es una tecnología de estimulación magnética cerebral no invasiva que puede afectar la actividad neuronal al enviar campos magnéticos de frecuencias específicas a áreas del cerebro, cambiando así la función cerebral. Estudios recientes han demostrado que la rTMS también ha logrado algunos resultados alentadores en la mejora de la memoria.

Un estudio demostró que la rTMS tiene un gran potencial para promover la memoria de trabajo y la memoria a largo plazo. Los investigadores utilizaron rTMS para estimular la corteza frontal derecha de los sujetos y descubrieron que esta estimulación mejoraba la memoria de trabajo y la memoria a largo plazo, especialmente en las tareas de aprendizaje de vocabulario. Otro estudio también encontró que la rTMS puede mejorar la memoria de trabajo y la memoria a largo plazo de los sujetos mientras trata la depresión.

Además, la rTMS también puede ser beneficiosa para la memoria de las personas mayores. Un estudio encontró que la estimulación con rTMS de la corteza temporal izquierda de los sujetos puede mejorar la capacidad de memoria a largo plazo de las personas mayores. Esto muestra que la rTMS puede ser una herramienta útil para ayudar a las personas mayores a superar los trastornos de la memoria.

En general, la relación entre rTMS y la memoria es positiva. Aunque la investigación aún se encuentra en sus primeras etapas, se ha demostrado que la rTMS tiene un gran potencial para promover la memoria de trabajo y la memoria a largo plazo, especialmente para la memoria de las personas mayores. Esto nos brinda una gran oportunidad para utilizar rTMS, una nueva tecnología, para mejorar las capacidades cognitivas de las personas y mejorar su calidad de vida. Se puede ver que necesitamos mejorar la memoria, y Cistanche puede mejorar significativamente la memoria porque Cistanche tiene efectos antioxidantes, antiinflamatorios y antienvejecimiento, que pueden ayudar a reducir las respuestas oxidativas e inflamatorias en el cerebro, protegiendo así la salud del sistema nervioso. Además, Cistanche también puede promover el crecimiento y la reparación de las células nerviosas, mejorando así la conectividad y la función de las redes neuronales. Estos efectos pueden ayudar a mejorar la memoria, la capacidad de aprendizaje y la velocidad del pensamiento, y también pueden prevenir la aparición de disfunciones cognitivas y enfermedades neurodegenerativas.

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Si bien se están llevando a cabo nuevos ensayos clínicos en el momento de escribir este artículo [93], solo se identificó un estudio reciente que aplica rTMS a AG en individuos con EA de leve a grave. Velioglu y sus colegas administraron diez sesiones de rTMS de 20 Hz al 100% MT hacia la izquierda. AG [57].

El rendimiento de la memoria de reconocimiento visual y la prueba del dibujo del reloj mejoraron después de la estimulación. En particular, las mejoras cognitivas se asociaron con cambios en RSFC y, algo sorprendente, con cambios significativos en otros biomarcadores neuronales relevantes derivados de la sangre.

Después de la rTMS, se informó que los individuos tenían medidas elevadas del factor neurotrófico derivado de la sangre del cerebro y medidas más bajas del estado oxidativo. Si bien son intrigantes, se recomienda cautela al interpretar estos hallazgos porque las medidas de biomarcadores derivados de la sangre periférica y el LCR no siempre muestran una fuerte correlación [94].

2.3.3. rTMS de otros sitios del lóbulo parietal

Varias regiones parietales más allá de AG han sido objetivo de rTMS. El siguiente sitio de estimulación más común fue el precúneo [62-64]. Como la precuneus se encuentra en el núcleo de la red del modo predeterminado [95], varios estudios han identificado cambios cognitivos o cerebrales significativos después de la rTMS dirigida a la precuneus.

Uno de esos estudios realizado por Chen y sus colegas aplicó diez sesiones de rTMS toprecuneus de 10 Hz en individuos con deterioro cognitivo subjetivo [63]. Después de la estimulación, estos investigadores observaron una mejora significativa de la memoria episódica y del RSFC entre el precúneo y el hipocampo posterior.

La mejora en estos dominios recuerda a la estimulación AG, principalmente debido a los notables cambios en el RSFC del hipocampo. Koch et al. [64] también comunicaron un resultado similar.

También en este caso se administraron diez sesiones de rTMS pero con estimulación de 20 Hz. Después de la estimulación, los autores notaron una mejora significativa en la memoria episódica junto con cambios en los perfiles RSFC y EEG. Varios estudios también se centraron en la precuneus con rTMS de baja frecuencia o cTBS y encontraron alteraciones transitorias en la memoria o la metacognición [62,96–98].

Dos estudios informaron la aplicación de rTMS en las regiones parietales superiores, y ambos informaron cambios cognitivos en adultos jóvenes sanos. Ambos estudios informaron resultados consistentes con las expectativas de estimulación rTMS de alta y baja frecuencia.

Específicamente, Wang y sus colegas observaron una mejora significativa en la recuperación de pares de caras y palabras después de dos sesiones de rTMS de 10 Hz de su objetivo en la corteza parietal superior [48]. Alternativamente, Ribeiro y sus colegas observaron un deterioro cognitivo agudo después de una sesión de 1 Hz de rTMS en la corteza parietal superior [65].

Más allá de las regiones de asociación en la corteza parietal, la circunvolución poscentral también ha sido objeto de atención debido a sus conexiones funcionales con la ínsula [66]. Después de cinco sesiones de rTMS de 10 Hz, Addicott y sus colegas informaron un aumento de RSFC entre el objetivo y la ínsula izquierda.

La direccionalidad de estos hallazgos es consistente con las supuestas asociaciones entre estimulación de alta y baja frecuencia y mejora/deterioro cognitivo y en algunos casos requirieron menos de cinco sesiones de estimulación.

3. Estimulación multiobjetivo

Si bien los estudios de rTMS se han dirigido con mayor frecuencia a una sola región cortical, algunos investigadores también han probado el efecto de la rTMS de múltiples objetivos. Como sugiere el nombre, la EMTr multiobjetivo implica apuntar a múltiples regiones distales del cerebro para estimulación dentro del mismo paradigma, ya sea en serie o, con menos frecuencia, simultáneamente.

Los beneficios potenciales de la estimulación multiobjetivo incluyen la modulación de la actividad cerebral en ubicaciones en una o más redes cerebrales funcionales, y este enfoque podría proporcionar una mejora cognitiva aditiva o interactiva [99].

Por ejemplo, un estudio que empleó estimulación multiobjetivo en serie se centró en varias ubicaciones de estimulación temporal y parietal [100]. Aquí, los investigadores utilizaron estimulación de 20 Hz sobre objetivos frontales y parietales todos los días de la semana durante seis semanas. Después de la estimulación, los adultos con EA mostraron un aumento significativo en el rendimiento del ADAS-cog, y hubo evidencia de que este efecto duró hasta 12 semanas.

La durabilidad informada de esta mejora es inusual en la literatura y podría reflejar una modulación duradera de las redes cerebrales funcionales subyacentes. El "protocolo neuroAD" es otra línea de investigación que utiliza un enfoque de rTMS de múltiples objetivos [68,69,101,102]. El protocolo implica la estimulación de seis regiones objetivo distintas: dlPFC izquierda y derecha, corteza de asociación somatosensorial izquierda y derecha, área de Broca y área de Wernicke.

Dirigiéndose a estas áreas, los autores buscaron mejorar múltiples redes funcionales relevantes para el comportamiento afectadas por la EA [70]. Durante cada sesión de estimulación, se estimularon en serie tres de los seis objetivos. Se seleccionaron tres regiones cerebrales diferentes para la estimulación en cada sesión, y cada sitio se estimuló en 15 sesiones [101].

La estimulación al 100-110 % de RMT se asoció con una mejora significativa en el rendimiento de ADAS-Cog después de la rTMS [70]. Mientras tanto, la estimulación al 90 % de RMT informó aumentos observados en las puntuaciones del MMSE [103]. Único entre las terapias rTMS para la memoria, el protocolo neuroAD fue presentado recientemente a la FDA para su consideración como una intervención para pacientes con deterioro cognitivo leve o EA.

En el momento de escribir este artículo, la determinación más reciente de la FDA fue que los beneficios cognitivos no eran lo suficientemente sustanciales como para justificar su aprobación debido a su modesta eficacia (menos de una mejora de tres puntos en ADAS-Cog) [104].

En cuanto a las preocupaciones sobre la eficacia del protocolo, es posible que la magnitud limitada del beneficio cognitivo asociado con el protocolo pueda deberse a la inclusión de personas con deterioro cognitivo sustancial relacionado con la EA.

Para los individuos con deterioro leve, hubo evidencia de una mayor mejora cognitiva: casi un tercio de estos individuos mejoraron en cuatro o más puntos en el ADAS-Cog [70]. Si se confirma, este hallazgo sugeriría que la intervención neuroAD es más efectiva en etapas tempranas de la enfermedad, como el deterioro cognitivo leve, que en la EA.

Mientras que el protocolo neuroAD apuntaba a varias ubicaciones en serie durante una sesión, el desarrollo de nuevas bobinas TMS también ha permitido la simulación de múltiples áreas corticales simultáneamente.

Se ha explorado la capacidad de estimular ampliamente las áreas frontal, temporal y parietal bilaterales con bobinas TMS estilo "H". Específicamente, se ha aplicado rTMS de 10 Hz utilizando una bobina H durante doce sesiones consecutivas en personas con EA [67]. Se observaron mejoras en las puntuaciones ADAS-Cog, pero no en varias otras medidas (MMSE, depresión o calificaciones de mejora subjetiva del cuidador).

4. Avances relevantes para el tratamiento de la pérdida de memoria con rTMS

Los enfoques que utilizan rTMS para tratar la pérdida de memoria han evolucionado sustancialmente en las últimas dos décadas, al igual que los conocimientos de la neurociencia sobre la organización funcional del cerebro, las enfermedades neurodegenerativas y los mecanismos cerebrales que respaldan los procesos de la memoria. Estos avances son consideraciones importantes para los investigadores que diseñan nuevas intervenciones de rTMS para la pérdida de memoria.

Además, la integración de conceptos clave en nuevos paradigmas podría mejorar la eficacia y reproducibilidad de futuras investigaciones sobre rTMS. Aquí, revisamos algunos desarrollos clave que incluyen el reconocimiento de las redes funcionales a gran escala del cerebro, el modelado computacional de los campos de estimulación de la rTMS y los efectos de frecuencia específicos de la rTMS.

4.1. Redes cerebrales funcionales

La última década ha visto una tremenda expansión de la comprensión del campo sobre la organización funcional intrínseca del cerebro. Se han observado de forma fiable redes cerebrales funcionales a gran escala, fácilmente identificables, tanto en estudios de grupo como a nivel de participantes individuales [105,106].

Este desarrollo puede ofrecer beneficios para los enfoques de rTMS similares a los proporcionados por la alineación estereotáctica de los datos estructurales de la resonancia magnética con el cerebro físico: mayor rigor y reproducibilidad a través de una alineación de precisión con objetivos de estimulación previamente identificados.

En este caso, un concepto clave es la identificación de objetivos de estimulación utilizando mapas individualizados de redes funcionales superpuestas al cerebro físico. Ya se han aplicado con éxito objetivos similares en estudios de rTMS que buscan tratar la depresión [107,108].

Si se implementa, este enfoque podría complementar y perfeccionar enfoques anteriores que identifican objetivos en función de la distancia física, puntos de referencia neuroanatómicos macroscópicos u objetivos basados ​​en coordenadas derivados de atlas cerebrales.

Reconocer la arquitectura de red funcional en el diseño de intervenciones rTMS ayudará a garantizar que se estimule la misma red funcional entre diferentes participantes. Por ejemplo, si bien dlPFC se ha mostrado prometedor como objetivo de rTMS para tratar la pérdida de memoria [35,41,74], dlPFC es una región grande de la corteza de asociación que incluye varias redes funcionales distintas [105,106].

Además, el territorio de estas redes varía entre individuos [109,110]. Por lo tanto, la estimulación de la misma ubicación de dlPFC basada en neuroanatomía o coordenadas derivadas de plantillas podría afectar una selección diferente de redes funcionales entre sujetos, a menos que se seleccionen objetivos para cada participante de acuerdo con la organización funcional única de su cerebro.

Una consideración relacionada es que se esperaría que la estimulación de diferentes redes funcionales afectara diferentes procesos cognitivos. Una fuerte implicación de que la rTMS no esté guiada por la consideración de la red funcional es que los beneficios cognitivos de las intervenciones de rTMS podrían variar entre individuos en función de las redes estimuladas en lugar de la eficacia de la estimulación per sse.

Alternativamente, beneficios cognitivos similares podrían ser atribuibles a cambios en diferentes procesos cognitivos entre individuos. Tomando el rendimiento de la memoria como ejemplo, los déficits en las funciones ejecutivas [111,112] o el estado de ánimo deprimido [113] se han asociado con deterioros de la memoria, por lo que, por inferencia, se podría esperar que las mejoras asociadas con la rTMS en las funciones ejecutivas o el estado de ánimo mejoren el rendimiento aparente de la memoria, pero sin afectar las funciones subyacentes. procesos de memoria.

Si bien los resultados positivos para los pacientes siempre son bienvenidos, la interpretación de este tipo de hallazgos podría resultar confusa si resultados superficialmente similares son atribuibles a mecanismos diferentes. La integración de datos de neuroimagen funcional en nuevos protocolos TMS para respaldar la focalización específica de la red podría ayudar a evitar esta confusión específica.

Si bien se espera que la integración de datos de neuroimagen funcional en el diseño de intervención de rTMS mejore el rigor, los enfoques para procesar datos de neuroimagen pueden variar mucho y afectar la interpretación. Está bien documentado que incluso cuando se utiliza el mismo conjunto de datos, diferentes grupos pueden generar resultados significativamente diferentes [114].

Esto no es sorprendente porque el número de posibles caminos de análisis disponibles para los investigadores es enorme; Un informe reciente estimó que un conjunto de datos típico de fMRI podría ofrecer casi 7,000 canales de análisis únicos [115]. Por lo tanto, es esencial una documentación exhaustiva de todos los pasos del análisis de neuroimagen funcional y se podrían considerar flujos de trabajo de análisis ampliamente utilizados.

Por ejemplo, el Proyecto Human Connectome [116] proporciona un "canal de preprocesamiento mínimo" estandarizado para datos de resonancia magnética estructural y funcional que parece ofrecer resultados confiables [117]. Este y otros canales similares pueden proporcionar a los investigadores un flujo de trabajo predeterminado para el procesamiento de datos de resonancia magnética, garantizando que todos los grupos realicen los mismos pasos en el mismo orden.

Además, la adopción de un enfoque común para analizar los datos de neuroimagen podría reducir una fuente importante de heterogeneidad para las intervenciones de rTMS que incluyen resultados de neuroimagen.

4.2. Modelado de la fuerza de estimulación/localización de campo de TMS

La selección de los sitios de estimulación EMT puede refinarse mediante consideraciones anatómicas y funcionales como se describe anteriormente, y los avances recientes en el modelado computacional de campos eléctricos inducidos por técnicas de estimulación cerebral no invasivas (incluida la EMT pero también la estimulación eléctrica transcraneal) pueden respaldar una mejora aún mayor.

Herramientas como el kit de herramientas SimNIBS [118] permiten a los investigadores modelar los campos magnéticos y eléctricos inducidos para un cerebro individual basándose en datos de imágenes estructurales. Luego, los modelos estiman la extensión espacial del tejido cerebral afectado por cada pulso de TMS.

Estas estimaciones son importantes al considerar la localidad anatómica de la estimulación producida por un conjunto de parámetros de EMT. Las estimaciones de modelos de la extensión de la estimulación también pueden ayudar a los investigadores a comprender qué redes cerebrales funcionales tienen más probabilidades de verse afectadas por EMT en una ubicación específica. En combinación con neuroimagen funcional procesada datos, los modelos de simulación pueden resaltar las redes funcionales que tienen más probabilidades de verse afectadas por TMS en una ubicación específica.

Nuevos estudios podrían beneficiarse de este enfoque, y los estudios previos podrían beneficiarse retroactivamente si se recopilaran los datos necesarios (MRI estructural, fMRI en estado de reposo, coordenadas de estimulación e intensidad de estimulación).

4.3. Frecuencia y patrones de estimulación

Históricamente, las frecuencias de rTMS a veces se han dicotomizado en estimulación "excitatoria" o "inhibitoria" [21] en función de la frecuencia de estimulación (1 Hz frente a 1 Hz, respectivamente). La clasificación como excitadora o inhibidora ha sido impulsada por los cambios observados en el potencial evocado motor después de la rTMS en la corteza motora primaria.

Desafortunadamente, este simple esquema de clasificación puede ser demasiado reduccionista, al no abordar complejidades potencialmente importantes y al mismo tiempo limitar la exploración de nuevos protocolos de rTMS. Sugerimos respetuosamente que la actual dicotomía "excitadora versus inhibidora" podría beneficiarse de una caracterización diferente: alta frecuencia versus baja -estimulación de frecuencia.

Nuestra sugerencia de terminología revisada surge de la neurofisiología del EMT. Fundamentalmente, no se trata de que la estimulación "excitatoria" provoque una respuesta abierta en el objetivo de la rTMS mientras que la estimulación "inhibitoria" suprima esta respuesta. Más bien, independientemente de la frecuencia de estimulación, algunas neuronas en la ubicación objetivo se despolarizan, haciendo "inhibitorio" una caracterización errónea del efecto estimulador desde el punto de vista de una respuesta celular.

Los hallazgos de la rTMS activa, o rTMS realizada durante la realización de la tarea, también contrastan con el etiquetado histórico de los protocolos rTMS. Se ha informado que la rTMS activa invierte la respuesta esperada de la rTMS [21,40,119,120].

Es decir, durante la rTMS activa, los protocolos rTMS "inhibitorios" típicos se han asociado con mejoras en el rendimiento cognitivo en algunos casos, mientras que el mismo protocolo en reposo se asociaría con un rendimiento reducido. De manera similar, se ha informado que los protocolos "excitatorios" intercambian respuestas en condiciones activas. apoyando que dicha clasificación puede ser inadecuada.

Finalmente, la evidencia de estudios que aplican consideraciones fisiológicas en la determinación del protocolo rTMS también sugiere que estas clasificaciones pueden ser inadecuadas. Un ejemplo de la importancia de las consideraciones fisiológicas es la rTMS "inhibitoria" para el dlPFC derecho. En este caso, se ha observado que después de la EMTr, se informa que el rendimiento de la memoria episódica aumenta significativamente a pesar de la clasificación "inhibitoria" de la estimulación [33,84]. Es importante señalar que el dlPFC derecho presenta una mayor conectividad asociada con una cognición reducida [85,86].

De esta manera, aunque el protocolo "inhibitorio" mejoró la cognición, también pudo haber actuado para reducir el aumento asociado en la conectividad. Desde el punto de vista de RSFC, la EMTr "inhibitoria" puede denominarse apropiadamente en este caso, pero los resultados cognitivos opuestos añaden confusión innecesaria al campo de la EMTr. De esta manera, la clasificación de las frecuencias de la rTMS en "excitatorias" o "inhibitorias" aborda algunos casos específicos y puede mapear de manera inexacta resultados neurofisiológicos (u otros).

A medida que estudios recientes han enriquecido nuestra comprensión de cómo los tejidos cerebrales y las redes cerebrales responden a las frecuencias y patrones de la rTMS, los investigadores ahora tienen un menú más amplio de frecuencias entre las cuales elegir junto con una mejor comprensión de los posibles efectos sobre la actividad cerebral subyacente. Por ejemplo, los protocolos rTMS de alta frecuencia se han asociado con una mayor conectividad dentro de la red de una red funcional específica [42,50].

Esta puede ser una consideración importante para la eficacia porque, como en otros trabajos, una conectividad más fuerte dentro de la red se ha asociado con mejores resultados cognitivos en enfermedades neurológicas como el accidente cerebrovascular [121]. Mientras tanto, la rTMS de baja frecuencia se ha asociado en ocasiones con disminuciones en la conectividad dentro de la red acompañadas de aumentos en la conectividad entre redes [42,84].

Si bien esta asociación puede no ser tan sólida como la asociación de la rTMS de alta frecuencia con una conectividad más fuerte dentro de la red, el potencial de efectos dependientes de la frecuencia en las medidas conectómicas presenta posibilidades interesantes para la investigación básica y clínica. " o categorías "bajas", poco se sabe.

Muy pocos estudios publicados han medido si diferentes frecuencias de rTMS con la misma valencia de activación esperada (p. ej., alta frecuencia, 10 Hz frente a 20 Hz) producen efectos diferentes. En cambio, los trabajos publicados han contrastado con mayor frecuencia frecuencias altas y bajas o la misma frecuencia de estimulación en un lugar de estimulación frente a otro [42,44,50].

Esta brecha en la literatura puede ser importante porque las pocas publicaciones sobre el tema sugieren que variar la frecuencia de estimulación puede afectar los resultados cognitivos. En una demostración importante, la rTMS a 20 Hz y la iTBS se asociaron con diferentes resultados cognitivos después de una sesión de rTMS dirigida al AG izquierdo [53 ].

Las investigaciones futuras sobre los métodos rTMS pueden ayudar a valorar las frecuencias y patrones de estimulación que combinen la seguridad continua con una mayor eficacia. En el futuro inmediato, las nuevas intervenciones pueden beneficiarse simplemente reconociendo el fortalecimiento esperado de la conectividad dentro de la red asociada con la rTMS de alta frecuencia típica.

5. Sugerencias para estudios que utilizan rTMS para tratar la pérdida de memoria

Si bien la rTMS se muestra prometedora como una intervención potencial para mejorar las capacidades de memoria declarativa/relacional o para tratar la pérdida de memoria (relacionada con la edad o patológica), la heterogeneidad sustancial entre los estudios en el diseño ha dificultado las comparaciones directas.

Aquí cerraremos nuestra revisión analizando las características del diseño del estudio y los parámetros de rTMS que esperamos mejoren el rigor, la reproducibilidad y la eficacia de nuevas investigaciones.

Estos incluyen, entre otros, seleccionar una red funcional a la que apuntar, encontrar ubicaciones de estimulación adecuadas dentro de esa red, ideas sobre la ubicación de la bobina de TMS, selección de la frecuencia de rTMS a utilizar, número de sesiones de rTMS y la importancia de los seguimientos longitudinales.

5.1. Selección del sitio de estimulación

Cualquier estudio de rTMS debe seleccionar uno o más sitios de estimulación. Como era de esperar, la estimulación en diferentes sitios se ha asociado con diferentes resultados cognitivos y conductuales. Reconociendo esto, los estudios centrados en la mejora de la memoria o el tratamiento de la pérdida de la memoria deben seleccionar un sitio (o más de un) previamente asociado con las capacidades de la memoria.

Con base en trabajos previos y conocimientos de la organización funcional normativa del cerebro, ofrecemos dos conocimientos amplios y varias recomendaciones más específicas. Quizás nuestra recomendación más fuerte es que los investigadores deberían considerar seleccionar objetivos basados ​​en ubicaciones de redes funcionales, además de características estructurales o coordenadas.

La naturaleza paralela e interdigitada de las redes funcionales del cerebro [122] hace que sea poco práctico apuntar de manera confiable a una red específica a través de características estructurales.

Por el contrario, la focalización funcional es una mejora relativamente simple que puede implementarse fácilmente [107,108]. Con respecto a qué redes apuntar, dos pueden ser especialmente importantes para la función normal de la memoria [24,123]: la red del modo predeterminado, que a menudo se describe como que incluye los lóbulos temporales mediales y el hipocampo, estructuras esenciales para la memoria normal; y la red frontoparietal [90], que ha sido frecuentemente implicada en estudios de resonancia magnética funcional que observan "efectos de memoria posteriores" (aumentos en la activación relacionada con elementos recordados versus olvidados).

Es importante destacar que los objetivos de rTMS determinados funcionalmente podrían derivarse de datos de neuroimagen en estado de reposo o basados ​​en tareas (o ambos); cada uno ofrece ventajas. La resonancia magnética funcional en estado de reposo es relativamente fácil de recopilar en la mayoría de las poblaciones y brinda la oportunidad de identificar fácilmente redes intrínsecas [124-126]. Alternativamente, la resonancia magnética funcional basada en tareas, tal vez recopilada durante la realización de tareas de memoria, podría ofrecer objetivos aún más refinados debido a la asociación directa. con el rendimiento de la memoria [127].

En cualquier caso, se prevé firmemente que los objetivos de estimulación individualizados derivados del análisis de datos de neuroimagen funcional proporcionen resultados más consistentes que otros enfoques.

Volviendo a ubicaciones corticales específicas, una posibilidad es el parietalóbulo lateral posterior izquierdo, o más específicamente, AG izquierdo. La izquierda AG es una región de la corteza de asociación que tiene conexiones estructurales bien caracterizadas con el lóbulo temporal medial y RSFC con el hipocampo [22]. Esta conectividad y la necesidad del hipocampo para las funciones normales de la memoria [26,128] hacen del AG izquierdo un objetivo atractivo.

Como se revisa aquí, importantes trabajos previos han demostrado que la rTMS del AG izquierdo puede mejorar la memoria declarativa/relacional en participantes jóvenes y mayores sanos [12,13,51,58].

Además, la estimulación del AG izquierdo no tiene ninguna asociación conocida con el alivio de los síntomas depresivos o las funciones ejecutivas, posibles factores de confusión relacionados con la estimulación de otros sitios (p. ej., dlPFC). La rTMS del dlPFC izquierdo también se ha asociado previamente con un mejor rendimiento de la memoria.

Sin embargo, las preocupaciones anteriores sobre posibles confusiones relacionadas con el estado de ánimo y las funciones ejecutivas pueden aplicarse a la estimulación de esta región. Independientemente de la ubicación seleccionada, recomendamos encarecidamente apuntar individualmente a una red funcional específica en lugar de una ubicación guiada por una simple distancia, características neuroanatómicas o coordenadas de atlas transformadas.

5.2. Orientación al sitio de estimulación

Menos complejo pero no menos importante que la selección de un sitio de estimulación es la selección del sitio de estimulación durante una sesión de rTMS. Los métodos anteriores que utilizan EEG o puntos de referencia del cuero cabelludo [37,65,100] pueden mejorarse sustancialmente mediante instrumentos TMS que admiten la alineación estereotáxica en tiempo real de los datos estructurales de la resonancia magnética y el cerebro físico del participante [53,56,58,129].

Extender las mismas coordenadas estereotácticas a la bobina TMS permite apuntar con precisión y reproducible a una región cerebral específica durante una o más sesiones de TMS.

Recientemente, la localización estereotáxica de una región cerebral objetivo se ha mejorado aún más mediante sistemas robóticos que pueden mantener una posición precisa de la bobina de la cabeza para tener en cuenta el movimiento de la cabeza durante las sesiones de rTMS [129]. Ya sean automatizados o manuales, los sistemas de alineación estereotáxica mejoran sustancialmente el rigor experimental para el estudio de rTMS...

5.3. Selección de frecuencia

Las frecuencias y protocolos de rTMS se dicotomizan en frecuencias "excitatorias" (alta frecuencia y iTBS) o "inhibitorias" (baja frecuencia y cTBS) [21]. Si bien esta dicotomía captura algunas diferencias importantes, factores más allá de la frecuencia de la rTMS también contribuyen a la influencia excitadora o inhibidora de la rTMS. Uno de esos factores es la fisiología subyacente del objetivo de la rTMS y la red funcional a la que pertenece.

La rTMS del dlPFC derecho es un excelente ejemplo del papel que puede desempeñar la fisiología objetivo. Múltiples informes sugieren que 1 HzrTMS de dlPFC derecho provocó una mejora significativa en las capacidades cognitivas [33,82–84].

Esto podría ser consistente con una influencia "excitadora" de una frecuencia "inhibitoria". Cualquiera que sea el mecanismo subyacente, este resultado ejemplifica la compleja relación entre los parámetros de la rTMS y los resultados cognitivos. Las consideraciones neurofisiológicas también pueden proporcionar información sobre qué frecuencias de la rTMS pueden generar respuestas potentes.

Por ejemplo, Chung y sus colegas investigaron si el iTBS en una frecuencia adaptada a la actividad cerebral de un individuo superaría al iTBS rTMS "excitatorio" de 50 Hz [130]. Si bien se informó que tanto el iTBS individual como el de 50 Hz mejoraron significativamente la cognición, el iTBS individualizado también se asoció con cambios significativos en las medidas de EEG.

Estos informes ilustran el impacto potencial de las consideraciones neurofisiológicas en los resultados de la rTMS. La frecuencia de estimulación es un parámetro de rTMS que podría beneficiarse de más estudios, incluido el refinamiento de los métodos para determinar las frecuencias de estimulación individualizadas basadas en la neurodinámica observada de un cerebro determinado.

5.4. Número de sesiones

Quizás el mayor grado de consenso en la literatura sobre rTMS resida en el número de sesiones de rTMS necesarias para mejorar la memoria de manera confiable. Específicamente, parecen ser necesarios varios días consecutivos de rTMS para observar de manera confiable mejoras en el rendimiento de la memoria que perduran durante uno o más días después de la estimulación.

En cuanto al número absoluto de sesiones necesarias, se han realizado algunas investigaciones con el objetivo explícito de estimar la dosis. Siguiendo con trabajos anteriores que probaron los efectos de la rTMS aplicada a leftAG, un estudio estimó que se requería un mínimo de cinco sesiones para obtener beneficios en el rendimiento de la memoria [51], mientras que un estudio similar realizado por el mismo grupo estimó que tan solo tres sesiones de simulación eran necesarias. adecuado para observar cambios significativos en RSFC entre el sitio de estimulación en AG izquierdo y el hipocampo [60].

Hasta donde sabemos, estos dos estudios son los únicos trabajos publicados que examinan los efectos de diferentes números de sesiones de rTMS para la rTMS AG izquierda. Sería útil realizar más investigaciones sobre la dosificación de rTMS para tratar el deterioro de la memoria. Sin embargo, según estos estudios de búsqueda de dosis y otros estudios que informan cambios significativos después de la estimulación AG izquierda, un mínimo de cinco sesiones de estimulación parece ser un criterio razonable [51,60].

En particular, los ensayos clínicos en curso en pacientes con deterioro cognitivo leve o EA pueden incorporar incluso más sesiones, como "{0}}sesiones entre semana durante un período de 2 a 4 semanas" en un ensayo realizado por Taylor y colegas [93].

5.5. Seguimiento longitudinal

Las terapias rTMS para la memoria serían más beneficiosas si los efectos perduraran durante un período prolongado después de la estimulación. Desafortunadamente, muchas publicaciones de rTMS no informan medidas longitudinales. Sin un seguimiento longitudinal, es imposible determinar la durabilidad y las curvas dosis-respuesta de las terapias con rTMS, y esto crea desafíos para los esfuerzos futuros para trasladar la investigación de rTMS a aplicaciones clínicas. La recopilación de medidas de seguimiento longitudinal, quizás uno, tres y seis meses después de completar un protocolo de rTMS, sería una adición bienvenida al diseño de estudios futuros.

5.6. Heterogeneidad metodológica versus ciencia de descubrimiento

Hemos observado las metodologías heterogéneas de las intervenciones de rTMS para la memoria y hemos sugerido que esto crea desafíos para la interpretación y la generalización. En ese contexto, las sugerencias que ofrecemos en esta sección de nuestra revisión tienen como objetivo resaltar oportunidades para que los investigadores mejoren sus diseños de estudios basándose en avances y mejores prácticas recientes.

Sin embargo, no deseamos promover una homogeneidad metodológica rígidamente proscriptiva; El campo de la rTMS para mejorar la memoria (u otras funciones cognitivas) es demasiado joven para sugerir que un solo enfoque sea óptimo. La ciencia del descubrimiento y la investigación exploratoria siguen siendo esenciales para avanzar en las intervenciones de rTMS para la memoria.

Por lo tanto, si bien las desviaciones de los protocolos típicos de rTMS deberían estar bien justificadas, siempre que se lleven a cabo con gran rigor científico, tales esfuerzos pueden resultar efectivos, informativos o ambas cosas. Los enfoques estándar para rTMS solo se mejorarán con esfuerzos novedosos, y esperamos plenamente que una revisión de las mejores prácticas escrita dentro de una década difiera significativamente de nuestro trabajo actual, en gran parte debido a nuevos hallazgos científicos básicos.

6. Conclusiones

Los sistemas cerebrales que respaldan la memoria declarativa/relacional son registradores imperfectos que se ven afectados negativamente por la edad y las enfermedades. Los posibles tratamientos para la pérdida de memoria (o intervenciones para mejorar el rendimiento de la memoria) serían beneficiosos, y los trabajos publicados que describen las intervenciones de rTMS ofrecen evidencia preliminar de que la estimulación cerebral no invasiva ofrece terapias que modifican los síntomas.

Nuestra revisión de la literatura actual destaca muchos ejemplos publicados de intervenciones de rTMS que modularon con éxito la memoria, a menudo mediante estimulación de alta frecuencia durante varios días de regiones de la corteza de asociación frontal o parietal. Desafortunadamente, la literatura actual sobre rTMS adolece de una heterogeneidad significativa que crea desafíos para la interpretación y comparación.

Para abordar esto, hemos ofrecido sugerencias para el diseño de la investigación fuTMS rTMS que mejora el rigor y la reproducibilidad. Nuestra intención no es proscriptiva; más bien, esperamos fomentar las mejores prácticas que aceleren la transición de la modulación de la memoria basada en rTMS de los laboratorios a las clínicas de memoria donde se necesitan con urgencia nuevas terapias.

Al reducir la heterogeneidad metodológica, introducir medidas de neuroimagen e incorporar un seguimiento longitudinal, los próximos estudios de rTMS relacionados con la memoria tienen la oportunidad de demostrar la validez, la generalización y el potencial traslacional del método para tratar la pérdida de memoria clínica.

Contribuciones de los autores: Conceptualización, CJP, DLM y DEW; Metodología, CJP y D.EW; Validación, CJP, DLM y DEW; curación de datos, CJP; redacción del borrador original, CJP; redacción, revisión y edición, CJP, DLM y DEW; supervisión, DEW Todos los autores han leído y aceptado la versión publicada del manuscrito.

Financiamiento: Los autores CJP, DLM y DEW recibieron el apoyo del premio NIH/NIA R01AG064247.

Conflictos de intereses: Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Referencias

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