Predicción basada en la similitud estructural de los posibles ingredientes activos y el mecanismo de acción de las formulaciones de medicina tradicional china utilizadas para combatir el envejecimiento

Contacto: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Correo electrónico:audrey.hu@wecistanche.com

Qian Zhang y otros

Resumen

Objetivo:Para predecir el potencialactivoingredientes(PAIs) y mecanismo de acción detradicionalChinomedicamentoformulaciones utilizadas para retrasar el envejecimiento.

Métodos: Incorporamos el uso de cálculos de química cuántica y aprendizaje automático para predecir laactivoingredientesde algunas hierbas medicinales chinas utilizadas para retrasar el envejecimiento. Luego, se utilizó un enfoque de farmacología en red para descubrir cómo estos PAIdemoradoenvejecimiento.

Resultados:Doce PAI conanti-envejecimientoSe descubrieron efectos: androsterona, MHP, cortisona, trisulfuro de metilo de propilo, retinol, retinal, cortisol, 11-cis-retinol (2R, 3R)-3-hidroxiprolina, 4,5 alfa-dihidrocortisona (2S){{ 9}}amoniaco-6-ureidohexanoato y 17alfa, 21-dihidroxi-5beta-pregnano-3,11,20-triona. Los análisis de enriquecimiento indicaron que un objetivo de compuesto putativo y un objetivo de envejecimiento estaban significativamente asociados con: regulación del sistema inmunológico; vía de señalización del receptor de insulina; regulación del ciclo celular mitótico; respuesta a los niveles de nutrientes; respuesta al estrés oxidativo; liberación de citocromo c de las mitocondrias; aprendizaje o memoria; respuesta inflamatoria.

Conclusiones:Se propuso un método novedoso para predecir los PAI deanti-envejecimientohierbas medicinales mediante la incorporación de cálculos de química cuántica y aprendizaje automático. Luego, se utilizó un enfoque de farmacología en red para descubrir cómo estos PAI retrasan el envejecimiento. La información proporcionada por nuestro estudio sobre los PAI puede ayudar al descubrimiento deanti-envejecimientodrogas

PALABRAS CLAVE: Cálculos de química cuántica; Aprendizaje automático; Ingredientes activos; Mecanismo; Envejecimiento

Cistanche tiene unanti-envejecimientofunción

Introducción

El envejecimiento se refiere a una disminución gradual en la función de los órganos. Una característica del envejecimiento es la pérdida progresiva de la integridad fisiológica que conduce a un aumento del riesgo de mortalidad. El deterioro provocado por el envejecimiento es un factor de riesgo importante para desarrollar cáncer, diabetes mellitus y otras enfermedades humanas relacionadas con la edad1 y es una carga importante para la sociedad, las familias y las personas.2 Por lo tanto, el descubrimiento de nuevosactivoingredientespara retrasar el envejecimiento y prevenir enfermedades relacionadas con el envejecimiento es una importante necesidad insatisfecha.

Los productos naturales ofrecen grandes perspectivas para el descubrimiento deanti-envejecimientodrogas Se ha informado que muchos compuestos y extractos de productos naturales retrasan el envejecimiento y prolongan la vida,3 como los polipéptidos de Fructus lycii (Lycium barbarum L.)4 y los polisacáridos de los frutos del ginseng (Solanum muricatum).5 En comparación con la medicina occidental,tradicionalChinomedicamento(TCM) se basa en mecanismos de objetivos múltiples y se asocia con menos efectos adversos con respecto al retraso del envejecimiento.6 Los estudios han demostrado que las formulaciones de TCM provocan sus efectos sobre el envejecimiento al reforzar los efectos antioxidantes, la función inmunológica y la regulación neuroendocrina, así como como la inhibición de la lesión del ADN dentro de las células.7e9 Sin embargo, si elanti-envejecimientoSe desconoce que el efecto de las formulaciones de la medicina tradicional china es un mecanismo preciso o parte de un efecto sinérgico. Las implicaciones clínicas de la MTC enanti-envejecimientono se conocen y losactivoingredientesde las formulaciones de la medicina tradicional china deben caracterizarse.6

Identificación de laactivoingredientesde fármacos generalmente implica el uso de modelos animales como Drosophila melanogaster y Caenorhabditis elegans,3 pruebas de viabilidad celular,10 aprendizaje automático y acoplamiento molecular.11,12 Sin embargo, estos métodos experimentales requieren mucho tiempo y son costosos. Además, el aprendizaje automático se ve afectado por problemas de sobreajuste y muestras negativas. El acoplamiento molecular no siempre puede proporcionar la estructura tridimensional (3D) precisa de los cristales de proteínas.13

La farmacología en red se puede utilizar para la identificación de objetivos y la predicción de la actividad de forma sistemática.14 Esta estrategia ahorra tiempo y ayuda a superar los problemas de no tener estructuras 3D precisas de cristales de proteína y tener muestras negativas.13

Pocos estudios se han centrado en la relación entre los componentes de las formulaciones de TCM y sus estructuras químicas.6 La química cuántica es una de las aplicaciones más exitosas de la mecánica cuántica y se puede utilizar para comprender los materiales desde escalas atómicas hasta moleculares.15 Por lo tanto, la química cuántica los cálculos, el aprendizaje automático y la farmacología de red se pueden integrar para estudiar formulaciones de medicina tradicional china.

En este trabajo, los componentes y metabolitos de variosanti-envejecimientoLas formulaciones de MTC se recogieron de laTradicionalChinoMedicamentoBase de datos de farmacología de sistemas (TCMSPD) y Enciclopedia de genes y genomas de Kioto (KEGG). Tambien algunosanti-envejecimientoLos medicamentos se recogieron del Banco de Medicamentos. Algunas propiedades moleculares de los componentes y metabolitos de las formulaciones de medicina tradicional china y los fármacos antienvejecimiento se calcularon mediante química cuántica. Luego, estas propiedades moleculares se usaron como insumos para desarrollar un modelo de agrupamiento según el método de Ward. Los componentes y metabolitos agrupados en una categoría con medicamentos antienvejecimiento fueron seleccionados como posiblesactivoingredientes(PAI). Por último, se utilizó un método integral de farmacología en red para aclarar el mecanismo de acción de estos PAI sobreanti-envejecimiento. El objetivo del presente estudio fue utilizar un método novedoso para predecir los PAI de las formulaciones de medicina tradicional china y su mecanismo de acción contra el envejecimiento.

Cistanchetiene unanti-envejecimientofunción

materiales y métodos

Preparación de datos

Compuestos compuestos y metabolitos de cada formulación de medicina tradicional china

Examinamos el potencialanti-envejecimientoingredientes de seis hierbas medicinales que tonifican el yang: eucommiae cortex (Eucommia ulmoides Oliv),16 astragali complanate semen (Astragalus reclamantes R.Br.),17 placenta humana (Hominis placenta),18 cistanches herba (Cistanche deserticoLa YC Ma/Cistanche tubulosa ( Schenk) Wight),19 cerci cornu pantotrichum (Cervus nipport Temminck/Cervus elaphus Linnaeus) 20 y cynomorii herba (Cynomorium songaricum Rupr.).21

Los componentes y las estructuras 2D de los componentes de las hierbas medicinales mencionadas anteriormente procedían de TCMSPD22, una plataforma de farmacología de sistemas única diseñada para las hierbas medicinales chinas. losTradicionalChinoMedicamentoLa base de datos (TCMD) 23 es una base de datos de información básica utilizada para la administración estatal de TCM.

Finalmente, recolectamos 119 componentes en la corteza de eucommiae, 41 componentes en semen de astragali complanati, 10 componentes en la placenta humana, 75 componentes en cistanches herba, 10 componentes en cerci cornu pantotrichum y 3 componentes en cynomorii herba (Archivo complementario 1).

Los metabolitos y las estructuras 2D de estas seis hierbas medicinales se recuperaron de KEGG (www.kegg.jp).24 Obtuvimos los metabolitos de estas hierbas medicinales de www.kegg.jp/kegg/reaction/. En total, se reunieron 29 metabolitos en la corteza de eucommiae, 11 metabolitos en el semen de astragali complanate, 13 metabolitos en la placenta humana, 51 metabolitos en cistanches herba y 22 metabolitos en cerci cornu pantotrichum (Archivo complementario 2).

Estructuras químicas y dianas de los fármacos antienvejecimiento

Cincuenta medicamentos informaron teneranti-envejecimientose observaron los efectos.25e32 Las estructuras 2D de estos medicamentos se exportaron de la base de datos del Banco de Medicamentos v3.033 (www.drugbank.ca) (Archivo Suplementario 3).

Los objetivos compuestos de cadaanti-envejecimientomedicamento (la estructura química de estos medicamentos era similar a los PAI) se recopilaron de la base de datos del Banco de Medicamentos. Entre todos los objetivos, solo se conservaron los existentes en el cuerpo humano. Así, se recogieron 69 dianas (Archivo Suplementario 4).

Genes relacionados con el envejecimiento

Human Aging Genomic Resources es una base de datos gratuita que proporciona información sobre la biología y la genética del envejecimiento.34 En este trabajo, se recopilaron 293 genes relacionados con el envejecimiento de la HAGR (archivo complementario 5).

Interacciones proteína-proteína (PPI)

Los datos de PPI se importaron de la base de datos hiPathDB (http://hiPathDB.kobic.re.kr).35 Esta base de datos proporciona información sobre reacciones biológicas y vías de señalización para construir redes de interacción molecular deanti-envejecimientoformulaciones de medicina tradicional china.

Cistanche tiene unanti-envejecimientofunción

predicción de PPAI

descriptores moleculares

La descripción computacional de las moléculas es necesaria para la predicción in silico, que a menudo se utiliza para describir las características estructurales de las moléculas de manera cuantitativa.36 En el presente estudio, se calcularon 209 descriptores moleculares37e39: 1 propiedad de polarización molecular; 42 propiedades topológicas; 11 propiedades geométricas; 147 fragmentos propiedades de la eficacia de los grupos; 8 propiedades de los oligoelementos (Archivo Suplementario 6).

El cálculo de la polarizabilidad molecular, las propiedades topológicas y las propiedades geométricas se realizó con ChemAxon (https://www.chemaxon.com/). Las demás propiedades se calcularon utilizando Power MV v0.61 (www.niss.org/PowerMV).

Análisis de conglomerados

Utilizamos el método de Ward para los análisis de agrupamiento jerárquico. Este enfoque emplea análisis de varianza. El criterio para elegir el par de conglomerados a fusionar en cada paso se basa en el valor óptimo de una función objetivo. El método de Ward puede reducir al máximo la suma del error cuadrático.40

Predicción de objetivos PAI

Se utilizaron descriptores moleculares y análisis de conglomerados para seleccionar formulaciones de MTC que eran similares a fármacos. Los componentes y metabolitos agrupados en una categoría conanti-envejecimientoSe seleccionaron fármacos como PAI. Además, los objetivos terapéuticos de los fármacos antienvejecimiento se consideraron objetivos de los PAI de las medicinas a base de hierbas.

Un método de farmacología en red para descubrir el mecanismo de acción de los PAI sobre el antienvejecimiento

Los sistemas gramaticales de la medicina tradicional china ilustran el mecanismo de acción molecular de las hierbas medicinales y pueden mostrarse mediante GZ (V, F, P, S).41 En el presente estudio, el mecanismo de acción de los componentes activos enanti-envejecimientolas medicinas a base de hierbas se explicaron mediante los sistemas gramaticales de la MTC.

V contenía varios tipos de nodos (PAI, objetivos, enfermedades y genes relacionados, compuestos). F comprendía varios tipos de relaciones de nodos (p. ej., interacción, activación). P fue la regla de inferencia entre los objetivos de los PAI en las hierbas de la medicina tradicional china y las proteínas relacionadas con el envejecimiento. Todas las redes se generaron utilizando Cytoscape v3.2.142, que se ha utilizado para ilustrar el mecanismo de acción de las formulaciones de la medicina tradicional china.

Resultados

Análisis de conglomerados

Los resultados de los análisis de conglomerados se muestran en la Fig. 1. Se tomaron en consideración ocho grupos. El grupo 1 contenía colina y trisulfuro de metilo de propilo. El grupo 2 comprendía metformina y (2S)-2-amoníaco-6-ureidohexanoato. El grupo 3 contenía b-caroteno, retinol, retinal y 11-cis-retinol. El grupo 4 comprendía ácido lipoico y (2R, 3R)-3- hidroxiprolina. El grupo 5 contenía levodopa y MHP. El grupo 6 comprendía DHEA (dehidroepiandrosterona) y androsterona. El grupo 7 contenía prednisona cortisona, 17alfa, 21-dihidroxi-5beta-pregnano-3,11,20-triona y 4,5alfa-dihidrocortisona. El grupo 8 comprendía hidrocortisona, prednisolona y cortisol (Tabla 1).

Por lo tanto, en base a las similitudes de las estructuras químicas entreanti-envejecimientomedicamentos y los componentes y metabolitos de las hierbas medicinales, descubrimos 12 PAI (retinol, retinal, cortisol, MHP, androsterona, cortisona, trisulfuro de metilo de propilo (2S)-2-amoníaco-6-ureidohexanoato (2R,3R) -3-hidroxiprolina, 4,5alfa-dihidrocortisona, 11-cis retinol y 17alfa,21-dihidroxi-5beta-pregnano-3,11,20- trioleína cuatro hierbas (eucommiae cortex, cistanches herba, placenta humana, cynomorii herba).

Figura 1. Análisis de conglomerados entre compuestos detradicionalChinomedicamentosy fármacos basados ​​en la similitud estructural. Nota: Los términos "mol007647", "mol009052", "mol009019", "mol009018", "1170" y "4097" se refieren al trisulfuro de metilo de propilo (2S)-2-amoníaco{{ 8}}ureidohexanoato (2R, 3R)-3-hidroxiprolina, MHP, androsterona y cortisona, respectivamente.

Objetivos putativos para PAI

Sobre la base de la predicción de objetivos, los 69 objetivos correspondientes de estos medicamentos similares como objetivos putativos de PAI se muestran en el Archivo complementario 4.

Mecanismo de acción de los PAIs en el antienvejecimiento

Construcción de PAIeputative objetivos genes relacionados con el envejecimiento-otra red PPI humana

Un PAIeputative apunta a genes relacionados con el envejecimiento. Se construyó otra red PPI humana (Fig. 2). La red constaba de 518 nodos (12 PAI, 16 objetivos putativos/objetivos de envejecimiento conocidos, envejecimiento, 123 objetivos de envejecimiento conocidos/genes relacionados con el envejecimiento, 366 otras proteínas humanas) y 2377 bordes.Enriquecimientolos análisis indicaron que un objetivo de compuesto putativo y un objetivo de envejecimiento estaban significativamente asociados con: regulación del sistema inmunológico; vía de señalización del receptor de insulina; regulación del ciclo celular mitótico; respuesta a los niveles de nutrientes; respuesta al estrés oxidativo; liberación de citocromo c de las mitocondrias; aprendizaje o memoria; respuesta inflamatoria (Tabla 2).

Análisis de un compuesto putativo de (2R, 3R)-3-hidroxiprolina dirigido a la subred objetivo

Los análisis exhaustivos de toda la red fueron difíciles debido a su complejidad. Por lo tanto, analizamos la relación entre los objetivos de PAI y las proteínas asociadas a la enfermedad mediante la extracción de una subred. En consecuencia, se utilizó un compuesto putativo de (2R, 3R)-3-hidroxiprolina dirigido a la subred objetivo para aclarar cómo actúa la (2R, 3R)-3-hidroxiprolina en el envejecimiento. En esta subred había 8 nodos y 15 aristas (Fig. 3).

Discusión

La Tabla 1 muestra que la estructura química de los compuestos en cada grupo fue similar. Por ejemplo, en el grupo 7, prednisona, cortisona, 17a,21-dihidroxi-5b-pregnano-3,11,20-triona y 4,5a-dihidrocortisona tienen hidroxilo grupos, grupos carbonilo y un número idéntico de anillos. Los PAI que predijimos, como la androsterona, tienen efectos ansiolíticos y de mejora cognitiva, que disminuyen con la edad.43 La cortisona es uno de los componentes de la placenta humana, que se ha informado que prolonga la vida.44,45 La vitamina A es un grupo de compuestos orgánicos nutricionales insaturados que incluye retinol, retinal, ácido retinoico, que pueden prevenir el deterioro de la memoria relacionado con la edad.46,47 Por lo tanto, concluimos que la androsterona, la cortisona, el retinol y el retinal pueden ser PAI enanti-envejecimientohierbas, una conclusión que está de acuerdo con los resultados del agrupamiento.

El envejecimiento está relacionado con cambios en el número y función de las células inmunitarias innatas. El envejecimiento reduce la capacidad de los receptores de las células inmunitarias innatas para responder a los patógenos bacterianos y virales.48 El desequilibrio redox inducido por el estrés oxidativo influye en el envejecimiento y en las enfermedades neurodegenerativas relacionadas con la edad.49,50 El aumento del estrés oxidativo puede conducir al envejecimiento.51 La respuesta biológica al estrés oxidativo, las deficiencias de aprendizaje21 y la regulación positiva del sistema inmunológico19 utilizando ontología génica (tabla 2) fue consistente con la literatura, y que se relaciona con el envejecimiento.

El transportador multivitamínico dependiente de sodio (Q9Y289) puede transportar pantotenato, biotina y lipoato en presencia de sodio (fig. 3). La biotina (AB171548) es una vitamina del complejo B soluble en agua (B7, B8 o H) y un cofactor esencial para varias reacciones de carboxilación. La deficiencia de biotina tiene efectos adversos sobre la función inmune celular y humoral.52 A4 (P05067) es una pequeña lipoproteína transmembrana que puede ayudar a restringir altos niveles de replicación viral.53 Además, la capacidad de controlar la replicación viral está estrechamente relacionada con el envejecimiento.54 Por lo tanto, , concluimos que la (2R, 3R)-3-hidroxiprolina puede actuar como un transportador multivitamínico dependiente de sodio para controlar la replicación viral al activar las proteínas precursoras de amiloide para retrasar el envejecimiento.

Figura 3 La red de vías de (2R, 3R)-3-hidroxiprolina al objetivo terapéutico P05067. Nota: la flecha punteada naranja, azul, amarilla, gris, rosa y roja y la línea continua T representan los componentes de la corteza eucommiae, objetivo, compuesto, proceso biológico, objetivo de envejecimiento, envejecimiento, activación e inhibición, respectivamente.

Conclusión

Se propuso un método novedoso para predecir los PAI deanti-envejecimientomedicinas a base de hierbas mediante la incorporación de cálculos de química cuántica y aprendizaje automático. Luego, se utilizó un enfoque de farmacología en red para descubrir cómo estos PAI retrasan el envejecimiento. Tal método in silico podría ayudar al descubrimiento y desarrollo deanti-envejecimientodrogas La información proporcionada por nuestro estudio sobre los PAI puede ayudar al descubrimiento de fármacos antienvejecimiento.

Fondos

Este trabajo cuenta con el apoyo de la Fundación de Ciencias Naturales de China (81373985).

Conflictos de interés

Declaramos que no hay intereses contrapuestos.

De: ' Predicción del potencial basada en la similitud estructuralactivoingredientesy mecanismo de acción detradicionalChinomedicamentoformulaciones utilizadas paraantienvejecimientoporQian Zhang y otros

---Diario deTradicionalChinoCiencias Médicas (2018) 5, 177e184