Abstracto

Objetivo

Explorar el mecanismo de intervención deDecocción de Bushen Anzhi (BSAZD)en ratas con insomnio inducido por el patrón de Medicina Tradicional China (MTC) conocido como"el riñón no puede almacenar alcohol"(a menudo discutido en la MTC como un patrón asociado con mala calidad del sueño, despertar temprano e inquietud, especialmente en poblaciones de mayor edad).

Métodos

Un total de36 ratas macho Sprague-Dawley (SD)fueron divididos aleatoriamente enseis grupos(6 ratas por grupo):

grupo normal(solución salina normal)

Grupo modelo(solución salina normal)

grupo eszopiclona(control positivo;0,27 mg/kg)

BSAZD en dosis bajas (5,85 gramos/kg)

BSAZD en dosis media (11,70 g/kg)

BSAZD en dosis altas (23,40 g/kg)

Excepto al grupo normal, a las ratas se les administró una administración combinada deD-galactosayDL-4-clorofenilalanina (PCPA)establecer un modelo de insomnio correspondiente al patrón de la MTC "el riñón no puede almacenar espíritu". Después del modelado exitoso, se administró el medicamento correspondiente (o solución salina).por vía intragástrica una vez al día durante 14 días consecutivos.

Luego de la administración final, los investigadores evaluaron:

Indicadores de comportamiento(comportamiento similar a la ansiedad, parámetros del sueño)

Histopatología del hipocampo

Metabolómica sérica no dirigida, para identificar metabolitos diferenciales y vías enriquecidas.

 

Resultados

En comparación con el grupo modelo, elBSAZD en dosis altasgrupo mostró:

Aumentos significativos enentradas de brazo abierto, tiempo de brazo abierto, yhora de dormir (P<0.05P<0.05P<0.05)

Disminuciones significativas enentradas de brazo cerrado, tiempo de brazo cerrado, ylatencia del sueño (P<0.05P<0.05P<0.05)

La histopatología mostró que las neuronas del hipocampo en el grupo de dosis altas de BSAZD estabanarreglado regularmente, conTamaño, morfología y posicionamiento nucleares casi normales..

La metabolómica no dirigida encontró metabolitos diferenciales que incluyenglutatión oxidadoyglutamato. Estos cambios se enriquecieron principalmente en:

Sinapsis GABAérgicacamino

Sinapsis glutamatérgicacamino

vía de señalización de AMPc

Metabolismo del ácido 2-oxocarboxílico.camino

Conclusiones

BSAZD puedemejorar la calidad del sueñoyaliviar comportamientos similares a la ansiedaden ratas con insomnio relacionado con "el riñón no puede almacenar alcohol". Los mecanismos potenciales incluyen:

RegulandoGABAérgicoyglutamatérgicoVías sinápticas para restablecer el equilibrio de los neurotransmisores.

Reducirlesión por estrés oxidativo

modulandoseñalización de AMPcpara apoyar la reparación neuronal

Interviniendo enMetabolismo del ácido 2-oxocarboxílico.para optimizar el suministro de energía

Palabras clave:Decocción de Bushen Anzhi; el riñón no puede almacenar alcohol; insomnio; metabolómica no dirigida; metabolitos diferenciales

 

1. Antecedentes

En la medicina tradicional china,"Bu Mei" (trastorno del sueño tipo insomnio)se refiere a una clase de condiciones caracterizadas por la incapacidad frecuente de obtener un sueño normal, correspondiente al "insomnio" en la medicina moderna. Los datos epidemiológicos indican que aproximadamente30%de las personas en todo el mundo experimentan síntomas de insomnio anualmente, y la incidencia aumenta con la edad; En China, se ha informado que la prevalencia en adultos es tan alta como38.2%.

El insomnio prolongado reduce gravemente la calidad de vida y puede aumentar el riesgo de hipertensión y enfermedad coronaria. También puede elevar los riesgos de trastornos físicos y mentales y puede contribuir a la dependencia o el uso indebido de medicamentos.

En la actualidad, el insomnio se trata principalmente con medicamentos químicos orales. Aunque estos medicamentos actúan rápidamente, los pacientes pueden experimentar efectos secundarios como mareos y aturdimiento, así como riesgos como dependencia de drogas e insomnio de rebote. En comparación con los medicamentos químicos, los enfoques de la MTC pueden tener menos efectos secundarios y resultados más estables a largo plazo, y sus sustancias activas y mecanismos merecen una exploración más profunda.

 

2. Acerca de la decocción de Bushen Anzhi (BSAZD): qué es en términos de medicina tradicional china

Decocción de Bushen Anzhi (BSAZD)es una prescripción basada en la experiencia desarrollada por el profesor Zhang Xingping, basada en la teoría de"Insomnio debido a que el riñón no puede almacenar espíritu".Su composición herbaria incluye:

Raíz de Rehmannia preparada

Cornus (procesado en vino)

ñame chino

bayas de goji

semilla de cuscuta

Poría

Alpinia oxyphylla (Yi Zhi Ren)

Schisandra

Achyranthes bidentata

Polygala frita con miel (Zhi Yuan Zhi)

En lenguaje TCM, esta fórmula está diseñada para"tonifica el riñón, repone la esencia, apoya el qi y calma el espíritu".Clínicamente se ha utilizado durante años con resultados positivos, pero elmecanismos biológicos modernosno se han estudiado con suficiente profundidad, de ahí este trabajo basado en la metabolómica.

Metabolómica no dirigidaes una técnica imparcial que puede perfilar sistemáticamente metabolitos de moléculas pequeñas, detectar metabolitos diferenciales mediante estadísticas multivariadas y mapearlos en vías, lo que ayuda a los investigadores a comprender tanto las alteraciones metabólicas relacionadas con enfermedades como los objetivos regulados por fármacos a nivel de "sistema completo".

 

Tabla 1. Comparación de índices relacionados con la trayectoria locomotora en la prueba Elevated Plus Maze entre grupos (xˉ±s\\bar{x}\\pm sxˉ±s, n=6n=6n=6)

Grupo	OE (veces)	CE (veces)	AT (es)	TC(es)
grupo normal	12.48 ± 0.63	5.15 ± 0.87	229.79 ± 3.38	64.74 ± 1.26
Grupo modelo	4.32 ± 0.49a	8.51 ± 0.74a	106.71 ± 2.98a	247.19 ± 2.98a
grupo eszopiclona	6.63 ± 0.58ab	7.63 ± 0.73b	150.05 ± 4.43b	210.62 ± 4.43b
Grupo de dosis baja de BSAZD	5.37 ± 0.55ab	6.52 ± 0.68a	143.26 ± 8.25a	198.21 ± 8.25b
Grupo de dosis media de BSAZD	8.55 ± 0.73ab	7.26 ± 0.78ab	186.46 ± 10.38a	151.14 ± 10.38a
Grupo de dosis alta de BSAZD	9.58 ± 0.76ab	7.95 ± 0.75ab	193.05 ± 4.98ab	153.96 ± 4.98ab

Abreviaturas:OE, entradas de brazo abierto; CE, entradas de brazo cerrado; OT, tiempo de brazo abierto; TC, tiempo de brazo cerrado.

Notas:
^avs. grupo normal, P<0.05P<0.05P<0.05
^bvs. grupo modelo, P<0.05P<0.05P<0.05
^cfrente al grupo de eszopiclona, ​​P<0.05P<0.05P<0.05

 

Tabla 2. Comparación de índices en la prueba del reflejo de enderezamiento con pentobarbital sódico entre grupos (xˉ±s\\bar{x}\\pm sxˉ±s, n=6n=6n=6, s)

Grupo	Latencias del sueño	Duración del sueño (s)
grupo normal	236.00 ± 4.36	3,538.55 ± 74.45
Grupo modelo	402.03 ± 4.93a	2,545.15 ± 70.38a
grupo eszopiclona	302.73 ± 12.25b	2,879.68 ± 99.63b
Grupo de dosis baja de BSAZD	336.40 ± 5.99antes de Cristo	2,718.85 ± 76.94antes de Cristo
Grupo de dosis media de BSAZD	299.17 ± 3.43b	2,891.83 ± 82.74b
Grupo de dosis alta de BSAZD	285.51 ± 14.93antes de Cristo	3,026.98 ± 106.13antes de Cristo

Notas:
^avs. grupo normal, P<0.05P<0.05P<0.05
^bvs. grupo modelo, P<0.05P<0.05P<0.05
^cfrente al grupo de eszopiclona, ​​P<0.05P<0.05P<0.05

 

3. Materiales

3.1 Instrumentos principales

Incluye sistema de monitoreo del sueño EEG/EMG, espectrómetro de masas de alta resolución, sistema UHPLC y microscopio óptico.

Figura 1.Mapas de trayectoria locomotora de ratas en la prueba Elevated Plus Maze (EPM) en cada grupo.

 

3.2 Fármacos y reactivos

Las piezas de hierbas procedían de varias provincias chinas; Todas las hierbas en decocción se compraron en un hospital de medicina tradicional china en Xinjiang. Se utilizaron tabletas de eszopiclona, ​​PCPA, pentobarbital sódico y disolventes/reactivos para LC-MS.

3.3 Animales

Se alojaron en condiciones controladas 36 ratas SD macho de grado SPF (170 a 220 g; 10 a 12 semanas de edad). El estudio fue aprobado por un comité de ética animal (número de aprobación: IACUC-20210301-45).

Figura 2.Micrografías histopatológicas representativas del hipocampo (tinción H&E) de ratas en cada grupo.

Figura 3.Gráfico de puntuación PCA de metabolitos séricos en ratas: grupo de dosis alta de BSAZD versus grupo modelo.

Figura 4.Gráfico de puntuación OPLS-DA de metabolitos séricos en ratas: grupo de dosis alta de BSAZD versus grupo modelo.

Figura 5.Gráfico de prueba de permutación OPLS-DA de metabolitos séricos en ratas: grupo de BSAZD en dosis altas versus grupo modelo.

Figura 6.Gráfico de volcán de metabolitos séricos diferenciales en ratas: grupo de dosis altas de BSAZD versus grupo modelo.

4. Métodos

4.1 Preparación de BSAZD

Las hierbas se mezclaron, se remojaron, se decoctaron dos veces, se combinaron y se concentraron en una decocción equivalente a2,6 g de hierba cruda/mL, esterilizado y refrigerado a 4 grados.

4.2 Agrupación y modelado

Después de 7 días de adaptación, las ratas fueron distribuidas aleatoriamente en seis grupos. El modelo de insomnio fue inducido por:

Inyección subcutánea deD-galactosa120 mg/(kg·día) durante 42 días

Luego inyección intraperitoneal dePCPA300 mg/(kg·día) por 3 días

La monitorización EEG/EMG confirmó el éxito del modelado (vigilia prolongada, sueño NREM y REM reducido).

Después del modelado, las ratas fueron tratadas mediante alimentación forzada una vez al día durante 14 días con solución salina o las respectivas intervenciones.

4.3 Pruebas de comportamiento

Laberinto elevado más (EPM)

Entradas y tiempo de brazo abierto/cerrado medidos.

Prueba del reflejo de enderezamiento del pentobarbital

Medición de la latencia del sueño y la duración del sueño después de la inyección de pentobarbital.

4.4 Recogida de muestras

Se recogieron y almacenaron adecuadamente suero sanguíneo y tejido cerebral para su análisis.

4.5 Histopatología del hipocampo

Se utilizaron tinción HE y microscopía para observar los cambios en el hipocampo.

4.6 Metabolómica sérica no dirigida

Se analizó el suero de los grupos normal, modelo y de dosis alta de BSAZD. Los datos se procesaron mediante PCA, OPLS-DA, pruebas de permutación y detección diferencial de metabolitos (VIP > 1, FC > 2 o < 0,5, P<0.05P<0.05P<0.05), followed by KEGG enrichment.

4.7 Estadísticas

SPSS 27,0; ANOVA unidireccional, pruebas post hoc apropiadas; =0.05\\alfa=0.05 =0.05.

 

5. Resultados

5.1 Laberinto elevado más

El grupo modelo mostró un comportamiento más parecido a la ansiedad (exploración reducida del brazo abierto). BSAZD mejoró estas medidas y eldosis altaEl grupo mostró la mejora más significativa, superando al grupo de eszopiclona en métricas clave de EPM.

5.2 Prueba del sueño con pentobarbital

El grupo modelo tuvo una latencia de sueño más larga y una duración de sueño más corta. BSAZD acortó significativamente la latencia y aumentó el tiempo de sueño; la dosis alta funcionó mejor.

5.3 Histología del hipocampo

Las ratas modelo mostraron una clara lesión neuronal. BSAZD redujo el daño al hipocampo de una manera dependiente de la dosis, y las dosis altas mostraron una morfología casi normal.

5.4 Hallazgos metabolómicos

Metabolitos diferenciales involucradosglutamato, glutatión, yglutatión oxidado, entre otros. Las vías enriquecidas incluyeron:

Sinapsis GABAérgica

Sinapsis glutamatérgica

señalización de AMPc

Metabolismo del ácido 2-oxocarboxílico.
 

6. Discusión

En los textos clásicos, el insomnio se describía como "incapacidad para acostarse" o "incapacidad para cerrar los ojos". Históricamente, los médicos de medicina tradicional china atribuyeron el insomnio a múltiples mecanismos; En todos estos puntos de vista, un tema común es la alteración de la regulación interna, a menudo descrita como"El yang no entra en el yin"y el espíritu no regresa a su "residencia".

El profesor Zhang propuso un método de diagnóstico que vincula los subtipos de insomnio con la teoría de los "cinco espíritus". El subtipo"el riñón no puede almacenar alcohol"se caracteriza pordespertarse tempranoy es común en los ancianos, lo que refleja patrones de deficiencia en la esencia del riñón/qi/yin/yang.

En este estudio:

Los datos de comportamiento muestran que BSAZD mejoró ambosparámetros de sueñoycomportamiento similar a la ansiedad.

La histología sugiere que BSAZD puedeproteger las neuronas del hipocampo.

La metabolómica sugiere múltiples mecanismos, especialmente:

Reequilibrioglutamato excitadore inhibidorsistema GABA

Reducir el estrés oxidativo (a través de marcadores de glutatión)

Apoyar las vías de reparación neuronal (señalización relacionada con AMPc)

Mejora del metabolismo energético (ácido 2-oxocarboxílico/metabolismo relacionado con TCA)

Los autores también señalan limitaciones: la metabolómica sugiere vías, perovalidación de objetivos molecularestodavía es necesario realizar estudios en modelos celulares y de tejido cerebral.

 

7. Dónde encaja Cistanche: un puente práctico y favorable a Occidente

Aunque este artículo se centra enBSAZD (una fórmula de MTC de múltiples hierbas), proporciona unalente científica modernasobre lo que muchos consumidores buscan hoy:

Mejor calidad del sueño

Una respuesta al estrés más tranquila

Equilibrio saludable de neurotransmisores

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