Metilnaltrexona subcutánea para el tratamiento del estreñimiento inducido por opioides en pacientes con cáncer versus pacientes sin cáncer: un análisis de las variables de eficacia y seguridad de dos estudios Ⅱ

Métodos

Diseño del estudio

Dos estudios multicéntricos, doble ciego, aleatorizados y controlados con placebo (302 [NCT00402038] y 4000[NCT00672477]) se realizaron en pacientes adultos con enfermedad avanzada y OIC. Cada estudio se ha publicado previamente.29,31 En el estudio 302, a un período de selección de 5-días le siguió una aleatorización 1:1 de los pacientes para recibir inyecciones subcutáneas de 0,15 mg/kg de metilnaltrexona o placebo en días alternos durante 2 semanas. .

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Los pacientes que tuvieron<3 bowel movements not associated with rescue medication or intervention (e.g., enema) by day 8 were eligible for dose escalation to 0.30 mg/kg starting on day 9 at the discretion of the investigator. In study 4000, patients were randomized (1:1) to receive SC injections of methylnaltrexone based on body weight: 0.4 mL of methylnaltrexone (8 mg) or an equal volume of placebo for patients weighing 38 kg to <62 kg and 0.6 mL of methylnaltrexone (12 mg) or an equal volume of placebo for those weighing ≥62 kg every other day for a maximum of 7 doses for 14 days. 

Todos los pacientes que completaron los estudios fueron elegibles para inscribirse en estudios de extensión abiertos (estudio 302, NCT01367613; estudio 4000, NCT00672139). Los pacientes que no continuaron en los estudios de extensión fueron contactados 30 días después de la última dosis (estudio 302) o tuvieron una visita de seguimiento entre 15 y 21 días después de la última dosis (estudio 4000). Durante los estudios, no se permitió el tratamiento con laxantes de rescate y enemas dentro de las 4 horas anteriores o posteriores a la administración del fármaco del estudio, pero sí se permitió. Los pacientes podrían recibir dosis de rescate de opioides según sea necesario.

Pacientes

Pacientes mayores o iguales a 18 años con diagnóstico de enfermedad avanzada, incluidas enfermedades terminales como cáncer incurable y síndrome de inmunodeficiencia adquirida en etapa terminal, con una esperanza de vida mayor o igual a 1 mes fueron elegibles para inscribirse en los estudios. . Se requería que los pacientes recibieran opioides de forma rutinaria para el malestar o el control del dolor durante más de 2 semanas o más antes de la primera dosis del fármaco del estudio y que estuvieran tomando un régimen estable (definido como ninguna reducción en la dosis de más o igual a 50 %; se permitieron aumentos de dosis) durante Mayor o igual a 3 días antes de la primera dosis. Los pacientes debían tener OIC, definido como (1)<3 bowel movements during the previous week and no clinically significant laxation in the 24 hours before the first dose of the study drug or (2) no clinically significant laxation within 48 hours before the first dose of the study drug. 

Para los pacientes que tomaban laxantes, incluidos ablandadores de heces (p. ej., docusato de sodio), estimulantes (p. ej., sen y bisacodilo) y agentes osmóticos (p. ej., leche de magnesia, polietilenglicol, lactulosa y sorbitol), el régimen debía ser estable durante Mayor o igual a 3 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio, y a los pacientes se les permitió continuar con estos laxantes durante todo el estudio.

Los pacientes fueron excluidos si tenían antecedentes de tratamiento con metilnaltrexona, cualquier proceso patológico que sugiera obstrucción intestinal mecánica, evidencia de impactación fecal, enfermedad diverticular activa, ostomía fecal y cualquier posible causa no opioide de disfunción intestinal que, en opinión del investigador, podría han sido los principales responsables del estreñimiento. Además, los pacientes con abdómenes quirúrgicamente agudos no fueron elegibles para el estudio 302, y los pacientes que recibieron alcaloides de la vinca (p. ej., vincristina, vinblastina o vinorelbina) durante los 4 meses previos a la selección no fueron elegibles para el estudio 4000.

Evaluaciones

Los pacientes fueron estratificados por aquellos con cáncer activo y aquellos sin cáncer. Para demostrar que la metilnaltrexona funcionó rápidamente y determinar la relación temporal entre la administración del fármaco y la respuesta, se eligieron los siguientes criterios de valoración de eficacia:

(1) la proporción de pacientes con RFL dentro de las 4 horas posteriores a 2 dosis mayores o iguales a las 4 primeras;

(2) la proporción de pacientes con RFL dentro de las 4 horas posteriores a la primera dosis;

(3) el tiempo hasta el primer RCF evaluado en 4 horas y 24 horas;

(4) el número de laxaciones dentro de las 24 horas posteriores a la administración de la dosis en la semana 2;

(5) la proporción de pacientes con 3 deposiciones sin rescate mayores o iguales por semana en las semanas 1 y 2;

(6) la proporción de pacientes que utilizan laxantes de rescate; y (

7) puntuaciones de dolor.

Se estableció que el número semanal de laxaciones faltaba para la semana en la que faltaba la evaluación de las deposiciones durante más de 3 días. Se evaluaron los niveles actuales y peores de dolor después de la primera dosis del medicamento del estudio y el día 7 y se calificaron en una escala de 0 (ninguno) a 10 (peor dolor posible). La seguridad se evaluó en todos los pacientes que recibieron una dosis del fármaco del estudio e incluyó la incidencia, la gravedad y el tipo de eventos adversos (EA).

Todos los EA se codificaron según el Diccionario médico para asuntos regulatorios de medicamentos versión 6.0 (estudio 302) o 14.0 (estudio 4000). Los EA que surgieron del tratamiento (EAET), los EA graves y los EA que provocaron la interrupción prematura del estudio se resumieron en general y de acuerdo con su relación con la medicación del estudio.

Análisis estadístico

Se agruparon los datos de ambos estudios y los pacientes se estratificaron entre aquellos con cáncer activo y aquellos sin cáncer.Los análisis de eficacia se realizaron en el conjunto de análisis por intención de tratar (ITT), que se definió como pacientes que recibieron una dosis mayor o igual a 1 del fármaco del estudio. Los datos se analizaron mediante pruebas de chi-cuadrado para la respuesta RFL y el uso de laxantes de rescate; pruebas de rango logarítmico para el tiempo hasta la primera respuesta RFL censuradas a las 48 horas o el momento de la siguiente dosis de la medicación del estudio; y pruebas de suma de rangos de Wilcoxon para el número semanal de laxaciones. Se utilizaron curvas de supervivencia de Kaplan-Meier para comparar el tiempo hasta el inicio de la laxación entre tratamientos para pacientes con cáncer y sin cáncer. El nivel nominal de significancia fue 0.05, sin ajuste por multiplicidad.

Medicina herbaria natural para aliviar el estreñimiento-Cistanche

Cistanche es un género de plantas parásitas que pertenece a la familia Orobanchaceae. Estas plantas son conocidas por sus propiedades medicinales y se han utilizado en la Medicina Tradicional China (MTC) durante siglos. Las especies de Cistanche se encuentran predominantemente en regiones áridas y desérticas de China, Mongolia y otras partes de Asia Central. Las plantas de cistanche se caracterizan por sus tallos carnosos y amarillentos y son muy valoradas por sus potenciales beneficios para la salud. En la medicina tradicional china, se cree que Cistanche tiene propiedades tónicas y se usa comúnmente para nutrir los riñones, mejorar la vitalidad y apoyar la función sexual. También se utiliza para abordar problemas relacionados con el envejecimiento, la fatiga y el bienestar general. Si bien Cistanche tiene una larga historia de uso en la medicina tradicional, la investigación científica sobre su eficacia y seguridad está en curso y es limitada. Sin embargo, se sabe que contiene varios compuestos bioactivos como glucósidos feniletanoides, iridoides, lignanos y polisacáridos, que pueden contribuir a sus efectos medicinales.

Wecistanche'scistanche en polvo, tabletas de cistanche, cápsulas de cistanchey otros productos se desarrollan utilizandodesiertocistancheComo materias primas, todos los cuales tienen un buen efecto para aliviar el estreñimiento. El mecanismo específico es el siguiente: Se cree que Cistanche tiene beneficios potenciales para aliviar el estreñimiento según su uso tradicional y ciertos compuestos que contiene. Si bien la investigación científica específicamente sobre el efecto de Cistanche sobre el estreñimiento es limitada, se cree que tiene múltiples mecanismos que pueden contribuir a su potencial para aliviar el estreñimiento. Efecto laxante:cistancheSe ha utilizado durante mucho tiempo en la Medicina Tradicional China como remedio para el estreñimiento. Se cree que tiene un efecto laxante suave, que puede ayudar a promover las deposiciones e inducir el estreñimiento. Este efecto puede atribuirse a varios compuestos que se encuentran en Cistanche, como los glucósidos y polisacáridos de feniletanoide. Humedecer los intestinos: según el uso tradicional, se considera que Cistanche tiene propiedades humectantes, dirigidas específicamente a los intestinos. Promover la hidratación y lubricación de los intestinos puede ayudar a ablandar las herramientas y facilitar el paso, aliviando así el estreñimiento. Efecto antiinflamatorio: el estreñimiento a veces puede estar asociado con inflamación en el tracto digestivo. Cistanche contiene ciertos compuestos, incluidos glucósidos feniletanoides y lignanos, que se cree que tienen propiedades antiinflamatorias. Al reducir la inflamación en los intestinos, puede ayudar a mejorar la regularidad de las deposiciones y aliviar el estreñimiento.